Lunes 20/03/2017

Farmacología.

Prof.: Antonio Uzcategui.

Ana Atencio.

Antiepilé pticos (anticonvulsivos).

El profesor sugiere que pongan especial atención en la semiología para poder aprender que tipo
de fármacos se usan en cada crisis.

También se llaman anticonvulsivos pero a medida que avancen se darán cuenta que ese nombre
no es el adecuado.

Generalmente se presentan aproximadamente 2,5 millones de personas con epilepsia y hay una
incidente de 1 a 1.3% en los países que llevan estadística (en nuestro país no hay datos). El
tratamiento es sintomático y generalmente es a largo plazo y depende de cada síndrome
característico que veamos. El electroencefalograma (EEG) es el estudio ideal, este consiste en
poner unos electrodos a nivel del cuero cabelludo del paciente en el cual se observa la actividad
cerebral. Deben tomar en cuenta que NO TODO ELECTRO ANORMAL ES SINONIMO DE
CONVULSION, NO TODO ELECTRO NORMAL PRESENTA DESCRAGA DE EPILEPSIA O NO TODA
ALTERACION DEL ELECTRO SE ASOCIA CON EPILEPSIA.

El EEG se usa en todo tipo de paciente en otras patologias, se usan por ejemplo en niños que
presentan problemas de conducta, hiperactividad, agresividad y en ellos el electro sale alterado,
no se está manifestando como una convulsión sino como un problema de conducta.

Se debe diferenciar entre crisis convulsiva y crisis no convulsivas, es de vital importancia saber las
diferencias puesto que he visto que muchos médicos si el niño no convulsiona le dan tratamiento
anticonvulsivos. Crisis convulsiva es toda actividad motora y también pueden ser mioclonias
tónicas (se ponen rígidos), las crisis no convulsivas corresponde a aquellos pacientes que se ponen
pálidos, sudorosos, a pesar de que no pierden la conciencia estos pacientes se encuentran idos, se
ponen somnolientos disminuye la reactivada a estímulos.

También tenemos que saber la diferencia entre lo que es crisis focal y generalizada. Las crisis
focales son todas aquellas convulsiones donde no hay perdida de la conciencia, lo que diferencia
una crisis focal de una generalizada es la perdida de la conciencia. Podemos tener una crisis focal
como la de la escritura, que son personas que están escribiendo y empiezan a tener movimientos
de la mano de forma descoordinada, otra crisis focal (hablando de las neurovegetativa) son las que
se presentan en personas que de pronto se ponen pálidas, sudorosos, tontos y se les pasa, pero no
hay perdida de la conciencia. Las crisis generalizadas pueden ser las tónico clónicas donde el
paciente se pone rígido y luego la fase clónica pero si hay perdida de la conciencia. La
sintomatología va depender del lugar donde se origine la crisis. Si tenemos por ejemplo el foco
epiléptico (como lo llaman muchos) o las descargas son a nivel parietal, por lógica, la zona parietal
del cerebro tiene control sobre la actividad motora y sensitiva, entonces el paciente puede tener
parestesias, adormecimiento de la mano y puede tener actividad motora dependiendo del tipo de
la crisis. La crisis generalizada como su nombre lo indica es cuando la descarga ocurre a nivel de
toda la masa encefálica. Por ejemplo las crisis de ausencia, que se manifiesta en personas que
están hablando o haciendo una actividad y se pronto se quedan idos (en la luna), duran
generalmente menos de 30seg. Se cree que estas son generalizadas porque el paciente pierde la
conciencia pero realmente no se identifica en la parte clínica porque son muy rápidas, y suelen
asociarse a déficit de atención, problemas conductuales. Otras son las crisis focales
secundariamente generalizadas se originan en cualquier foco y se irradia tomando diferentes vías
neuronales propagándose por toda la masa encefálica.

Imagen 1

En la siguiente imagen (2) se muestra la clasificación de las crisis convulsivas según la IDAE en el
2010 (ultima clasificación).

Imagen 2
Imagen 3 .

En el cuadro superior de la imagen (3) se muestra las crisis generalizadas y a partir de esta los
tipos:

Las tónico-clónicas (unas tienen el periodo predictal: pacientes que sienten que les va a dar la
crisis), “esto tienen que verlo en fisiopatología pero le hago hincapié porque es la manera en que
ustedes deberían estudiar para que asocien los fármacos con el tipo de crisis”. Las crisis tónico
clónicas son las que tiene una fase de rigidez, caen pierden la conciencia y después viene la clase
clónica.

La crisis de Ausencia, son las que les mencione anteriormente donde el paciente se queda ido,
pierde la conciencia por 30 segundos pero no hay ningún compromiso motor. Estás pueden ser
típicas o atípicas. La típica fue la que les mencione anteriormente, la atípica es cuando hay algún
movimiento asociado como que tuerzan los ojos (disculpen el lenguaje coloquial, ustedes van a ser
médicos, pero es para que entiendan).

Las crisis Clónicas, en este caso solo se presentan las clonias.

La crisis Mioclonicas, son sacudidas por ejemplo cuando se están quedando dormidos y se tiene
una sensación de sacudidas o sienten que se caen, esas son mioclonias pero fisiológicas. Otras
pueden ser sacudidas con eclonismo. Tambien pueden presentarse pacientes con mioclonias
atónicas (antes llamadas mioclonias negativas), por ejemplo un niño que cuando va a pasar un
vaso a su mama lo deja caer antes de poder entregárselo.
Imagen 4

En la imagen anterior se esquematiza las crisis focales, las cuales pueden ser con aura, motora, con
síntomas autonómicos, como les dije mioclonias, perdida de la conciencia.

Hay unas crisis que no están clasificadas que son los espasmos epilépticos, como el caso del
síndrome de gues ¿?????’’, generalmente ocurre en niños que tienen entre 6 mes y 2 años, son
niños que están tranquilos y luego están muy asustadizos por un ruido o algo que los asusta,
sufren espasmos en flexión o espasmos en extensión.

Es importante que conozcan esta clasificación y conozcan lo que es la clínica porque es así como se
les hace más fácil para asociar los medicamentos con las crisis.

Los fármacos antiepilépticos ideales deben caracterizarse por:

1. Ser un agente seguro

2. Biodisponibilidad satisfactoria
3. Absorción enteral lenta o existencia de formulación de liberación prolongada
4. Vida media larga para facilitar la adhesión terapéutica: usualmente la medicación de estos
paciente es por largo periodo y el medico no puede predecir la aplicación en el tiempo del
medicamento porque eso depende de cada síndrome y cómo evolucione el paciente ante
la epilepsia.
5. Cinética lineal: los fármacos de primera generación tienen una vida media muy prolongada
y muestran una cinética exponencial.
6. Escasa unión a proteína plasmática: porque queda fármaco libre que aumenta su acción
terapéutica.
7. Ausencia de inducción e inhibición de enzimas.
8. Ausencia de metabolitos activos y/ o tóxicos.
9. Excreción renal como fármaco inalterado.
Deben aprenderse estas características básicas porque son estas las diferencias entre los fármacos
de primera generación y los de segunda y tercera generación

Imagen 5

Aunque son muchos no se asusten, el primer fármaco llamado Bromuro apareció

aproximadamente en 1852, luego aparece el Fenobarbital (1890 y 1910). Los primeros fármaco
fuero hallazgos casuales de ahí en adelante salen los de primera generación desde Mefobarbital
hasta Etosuximida, vamos hablar de los de mayor uso en nuestro país. Luego aparecen los de
segunda generación desde Clordiazepoxido hasta Clobazam y así los de tercera generación desde
Progabida hasta Perampanel.

De aquí en adelante veremos los de primera y segunda generación. Los de primera generación
tienen una vida media larga o prolongada, originan metabolitos activos, tienen muchos efectos
tóxicos así en comparación con los de tercera generación.

Mecanismo de acción de los anticonvulsivos

1° mecanismo: limita la descarga de las neuronas por inactivación de los conductos de sodio
regulados por voltaje. Muchos fármacos inactivan la compuerta del canal de sodio voltaje
dependiente disminuyendo la entrada de sodio, permaneciendo la célula en estado
hiperpolarizada y de este modo se disminuye la descarga. Este mecanismo está relacionado con
las crisis parciales. Los fármacos que actúan a este nivel son: carbamazepina, fenilhidantoina,
topiramato, lamotrigina, valproato y zonisamida.

Imagen 6

2° Mecanismo: Consiste en inhibir la sinapsis mediada por el Gaba, entonces la benzodiacepina o

los barbitúricos se unen a las subunidades alfa aumentando la permeabilidad del cloro,
manteniendo un estado hiperpolarizado de la célula evitando la descarga. Hay otros
anticonvulsivos que vamos a ver en la próxima clase como la tiagabina que inhibe la reabsorción
del Gaba a nivel del espacio presinaptico manteniendo el Gaba a nivel del espacio sináptico y esto
mantiene su acción inhibidora, el valproato y la vigabatrina actúan inhibiendo las enzimas que
degradan el Gaba. Estos se asocian a crisis generalizadas.

Imagen 7
3° Mecanismo: se trata de la inhibición de los conductos de calcio activados por voltaje,
encargados de las corrientes de calcio tipo T. Existen 6 tipos de canales de calcio, el tipo T se
encuentra a nivel del tálamo, y al disminuir la entrada de calcio. En la imagen 8 se muestra un
EEG donde se observan descargas sincrónicas, los medicamento evitan que se originan esas cargas
asociadas a las crisis de ausencia.

Imagen 8

El siguiente cuadro (imagen 9) es para mostrarle los diferentes mecanismos moduladores de sodio
que acentúan la inactivación rápida como el fenobarbital la carbamazepina, lamotrigina, etc. y los
que acentúan la inactivación lenta como el levetiracetam. Antagonista de los conductos de calcio,
también los que actúan a través de ligandos a nivel de la subunidad alfa y delta del canal de calcio
como la gabapentina y la pregabalina que vamos a ver más adelante , inhibidores de la captación
Gaba y los inhibidores alostérico de los receptores del Gaba. Antagonista de los receptores
NMDA, antagonistas de los recptores de AMPA cainato, los que intensifican la actividad de los
conductos HCN, los ligandos de la proteína SV2A y la inhibición de la anhidrasa carbónica cerebral.
Es bueno que lean el cuadro saquen conclusiones no es necesario que se lo memoricen.
Imagen 9

HIDANTOINA: (Fenitoina o difenilhidantoina):

Este fármaco es uno de los más utilizados para la crisis convulsiva, muy usado en los ambulatorios.
Deben conocer su mecanismo de acción. La hidantoina a diferencia del fenobarbital No deprime el
SNC, esta es una ventaja sobre todo en pacientes con traumatismos craneoencefálicos o
intoxicaciones causantes de convulsión, así su ventaja es que suprime las convulsiones sin afectar
el estado de conciencia importante para valorar Glasgow.

Farmacodinamia: su mecanismo de acción ocurre por retraso en la recuperación de los conductos

de sodio.

Farmacocinética: se Absorbe bien por vía gastrointestinal, se puede presentar como

difenilhidantoina en forma sola o sódica, tiene una vida media de 6 a 24h tiene una vida media
muy prolongada por eso es que a medida que se disminuye la dosis puede permanecer mucho
tiempo en sangre, se une en un 90% a las proteínas plasmáticas, esto hace que haya menos
medicamento libre en sangre y se prolongue el efecto anticonvulsivo, tiene un metabolismo
hepático y forma parahidroxifenilo y se elimina por vía renal. Se presenta como
Fosfenilhodantoina para administrar por vía intravenosa.

Toxicidad: puede producir arritmias cardiacas con o sin hipotensión, esto es importante porque
uno ve en las emergencia que a una convulsión alguien dice paseme el EPAMIN, esto se debe
administrar bajo monitoreo cardiaco porque de que vale que le quite la convulsión si luego va a
tener problemas cardiacos. También puede causar depresión del sistema nervioso central, signos
cerebolosos (ataxia: caminan como borrachito, un lenguaje escandido: hablan y no se entiende),
síntomas vestibulares como pérdida del equilibrio, se puede asociar en muy pocos casos a
trastornos de conducta (hiperactividad, agresividad) y a dosis toxicas en lugar de evitar las
convulsiones las aumenta o las intensifica. Pueden presentarse síntomas gastrointestinales,
hiperplasia gingival (característico de la difenilhidantoina se asocia en un 20% de los pacientes y se
dice que se debe a una alteración del metabolismo del colágeno), se ha asociado a osteomalacia
porque interfiere con la reabsorción de calcio, anemias megaloblasticas produciendo anemias,
cromocitopenia, por eso es que al paciente debe hacerse exámenes continuos cuando tienen
tratamiento crónico. Es posible que aparezca hirsutismo y alergias. Se ha asociado al síndrome de
Steven Johnson inicia con lesiones eritematosa a nivel del tronco, miembros, se generaliza se
vuelve ampollosa, se pierde la primera capa de la piel e incluso se trata como quemados severos
porque empiezan a perder liquido con presencia de trastornos hidroelectrolíticos

Aplicaciones terapéuticas: se usa en las epilepsias, el Estatus epiléptico y también es usado para
tratar las neuralgias del trigémino y otras neuralgias. Es inefectiva en las crisis de ausencia y
aumenta las mioclónias.

Presentación y presentación
Imagen 10

Las dosis deben iniciarse progresivamente y cuando se quiera aplicar otro tratamiento menos
toxico se debe ir disminuyendo la dosis progresivamente. Tiene interacciones con el embarazo y la
lactancia. La hidantoina o difenilhidantoina no se debe diluir en solución glucosada porque
precipita.

BARBITURICOS: Anticonvulsivos

Imagen 11.
El pentobarbital es un fármaco de acción corta que es usado mucho como anestésico, vamos a
hablar de los de acción larga el fenobarbital (PB) o fenobarbital sódico.

Su principal mecanismo de acción es por inhibición sináptica de los receptores Gaba. También
puede aumentar las corrientes post-sinápticas de receptores mediadas por cloro, prolongando la
apertura de los canales de cloro. A nivel pre-sinaptico, el PB puede provocar una reducción de los
potenciales de acción dependientes de calcio.

La ventaja del fenobarbital es que tiene mayor propiedades anticonvulsivas que hipnótica (sin
embargo la diapo dice lo contrario).

Farmacocinética: de absorción gastrointestinal, se une a proteínas plasmáticas en un 40 a 60% , su

metabolismo es hepático, es un inductor enzimático por eso se puede utilizar en otras patologías
como en niños con ictericia.

La toxicidad puede producir sedación, nistagmus y/o ataxia los síndromes cerebelosos. Las
reacciones adversas se presentan como irritabilidad e hiperactividad en niños, agitación y
confusión en ancianos, anemias megaloblasticas que reaccionan al folato, trombocitopenia,
osteopenia u osteomalacia (esto se debe a que interfiere con el metabolismo de la vitamina D).
Los pacientes que estén recibiendo este fármaco deben hacerse exámenes periódicos para evaluar
su impacto en el organismo. Este fármaco a diferencia del EPAMIN puede producir tolerancia.

En las interacciones farmacológicas se nota que pueden ocurrir interacciones entre el EPAMIN
(fenitoina) y el fenobarbital, el EPAMIN induce aumento del metabolismo del fenobarbital
produciendo una disminución de sus niveles. El ácido Valproico induce que las concentraciones de
fenobarbital se incrementen hasta en un 40% por ello se emplea en conjunto.

Las aplicación terapéutica es de amplio espectro para la epilepsia pero generalmente tiene poca
acción sobre las crisis de ausencia. También es usado para tratar la hiperbilirrubinemia en
neonatos, esto dada sus propiedades de inductor enzimático.

La dosis o vía de administración: sería conveniente que se aprendieran esto porque este fármaco
es muy usado.
Las presentaciones vienen: en comprimido o tabletas de 15 a 100mg; ampollas de 2ml:50mg/ml
o en jarabe 5ml contienen 20mg fenobarbital.

En este país jarabe no se encuentra, pero clínicamente este no presenta mayor beneficio.

IMINOESTILBENOS: Carbamazepina.

Su principal mecanismo de acción es por decremento en la velocidad de recuperación de los

conductos de sodio. Otra forma de actuar es a través de reducción de los potenciales de acción de
alta frecuencia. Por acción en la trasmisión sináptica y receptores para neurotransmisores,
incluyendo purinas, monoaminas, acetilcolina y N metil-D- aspartato (NMDA). Antagonismo de los
receptores para adenosina A1. Aumento en la concentración de acetilcolina estriatal y reducción
en los niveles de colina en el cerebro de ratones. Pueden interactuar con los sitios periféricos para
benzodiacepínicos.

Farmacocinética: su absorción es por vía gastrointestinal (este viene solo para administración por
vía oral). Se une a proteínas plasmáticas en un 75% puede travesar todas las barreras del cuerpo y
aparece en la leche materna en un 60%. Su metabolismo es hepático presentando metabolitos
activos (10,11-epoxido- carbamazepina: afecta la trasmisión neuronal). Es excretado en un 72%
por vía renal (orina) y 28% en heces.

Dosis:
Una de sus ventajas es que viene en tabletas de liberación prolongada, evitando que el paciente se
incomode o se aburra.

Esta indicado en casos de: epilepsia sobre todo en crisis focales, dolor neuropático, neuralgia del
trigémino, desordenes bipolares, trastornos del humor, de conducta (muy buen modulador de la
conducta), hipo persistente.

Puede venir en las siguientes presentaciones:

La forma en que más se encuentra es en la presentación de TEGRETOL el cual viene en suspensión

en 2%

También se ha asociado al síndrome de Steven Johnson

OXCARBAZEPINA: análogo de la carbamazepina (10,11-dihidro-10-oxocarbamazepina).

Su principal mecanismo de acción es por decremento en la velocidad de recuperación de los

conductos de sodio.

Su indicación es igual a la carbamazepina, tampoco viene para administrar por vía endovenosa. Su
absorción es por vía gastrointestinal, presenta metabolismo hepático (inactivado por conjugación
con glucurónido). Su excreción es renal.

La ventaja que tiene la oxcarbazepina sobre la carbamazepina es que tiene menos efectos
secundarios, no produce tanta somnolencia y menos problemas de conducta.
Su presentación:

SUCCINIMIDAS O ETOSUXIMIDA:

Este fármaco nuca se ha encontrado en el país pero es bueno saber de él, dado que es el fármaco
de primera elección en las crisis de ausencia. Cuando responden al valpron las crisis de ausencia
uno lo manda a buscar en Colombia.

Su mecanismo de acción consiste en reducir las corrientes de calcio de umbral bajo (corriente tipo
T) en las neuronas del tálamo.

Farmacocinética: tiene buena absorción gastrointestinal, sus niveles en plasma es igual en el LCR,
tiene metabolismo hepático metabolito hidrovietil 40%, su excreción e renal 25%.

Toxicidad: se asocia con problemas gastrointestinales como nauseas, vómito y anorexia. Y se

presentan síntomas del SNC como somnolencia, letargo, euforia, mareos, cefalea e hipo, estos son
menos frecuentes que los causados por la cerbamazepina, el fenobarbital o oxcarbamazepina.
También se ha observado que ocurre hipernatremia por lo cual es bueno hacer controles
periódicos de sodio al paciente. Entre las reacciones adversas tenemos: Urticaria y otras
reacciones cutáneas, entre ellas síndrome de Stevens Johnson. Tambien se asocia al Lupus
Eritematoso Sistémico. Reacciones hematológica como eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia,
pancitopenia y anemia aplasica.

Este indicado en epilepsia y en crisis de ausencia, en las crisis clónicas la exacerba .

Dosis:
ACIDO VALPROICO: (Acido n-dipropilacetico)

Su principal mecanismo de acción se da por recuperación prolongada de los conductos de sodio

activados por voltaje a partir de la inactivación. Reduce un poco las corrientes de calcio tipo T
gaba. También impide la degradación de Gaba o aumentando su producción, puede activar la
conducción de potasio dependiente de calcio. Hay pruebas de que podría influir en los sistemas de
neurotransmisores excitatorios (subtipo N-metil-D-aspartato de receptores de glutamato).

Farmacocinética: tiene muy buena absorción gastrointestinal, en el país se encuentra en

presentación vía oral, pero también viene en ampolla. Se une en un 90% a las proteínas plasmática
y posee una vida media muy prolongada de 15h. su concentración plasmática se iguala con el
LCR.es metabilizado en el hígado y se producen los metabolitos: Ac. 2-propil-2-pentanoico y Ac. 2-
propil-4-pentanoico. Su excreción es renal.

Su toxicidad se asocia con síntomas gastrointestinales (anorexia, náuseas y vomito) el VALPRON

produce estos síntomas, pero el DEPAKINE no. Es decir debemos tomar en cuenta eso porque la
reacción se debe a un componente de la presentación y no al ácido valproico como tal. A nivel del
sistema nervioso central puede producir sedación, ataxia y temblor. Otros síntomas son
erupciones, alopecia, y estimulación del apetito (en niños cuando se inicia la medicación con
valpron empiezan a aumentar de peso y pueden producir dislipidemia). También defectos de la
función hepática e hipotiroidismo. Las reacciones adversas incluyen anemia, leucopenia,
trombocitopenia por lo que es bueno hacer un seguimiento hematológico; obesidad, a nivel del
sistema nervioso central produce temblor, trastornos extrapiramidales, estupor, somnolencia,
convulsiones, fallo de memoria, cefalea, nistagmus y mareo. Síntomas gastrointestinales como
dolor abdominal, diarrea, hipersensibilidad y alopecia. Otro como lesión hepática, pendiente de las
transaminasas.

Sus aplicaciones terapéuticas es de amplio espectro como anticonvulsivo porque sirve para
cualquier tipo de crisis, ES EL MAS EFICAZ. También se usa en trastornos de humor y conducta
además de actuar como antimigrañoso.
Dosis: deben aumentarse progresivamente y no se debe pasar más de 1500mg/d. En los niños con
el síndrome de ges se puede llegar hasta dosis de 80mg/kg/d, incluso hay reportes de 150mg/kg/d
pero se corre el riesgo de daño hepático

ALGUNAS INTERACCIONES IMPORTANTES DE FAE:

El fenobarbital, feniltoina, carbamacepina, oxcarbamacepina y topiramato interaccionan con

anticonceptivos orales y reducen su efectividad, esto es importante en mujeres en edad fértil
que reciben tratamiento anticonvulsivo porque estos fármacos producen riesgo teratógeno dado
que ellos alteran el metabolismo de los folatos asociados a espina bífida, mielomeningocele hay
disrafia espinal.

No interaccionan valproato, clonacepam clobazam, vigabatrina, gabapentina, tiagabina,

levetiracetam, pregabalina, y zonisamida

El consumo agudo de alcohol aumenta la concentración sérica de fenitoína, y el alcoholismo

crónico la reduce. Se debe recomendar a los pacientes que están recibiendo este tipo de
medicamento que pueden potenciar los efectos del alcohol que al principio hay hidrofobia,
desinhibición, pero después hay deshidratación, la persona se retrae y estos medicamentos
potencian esta reacción.

El efecto sedante de fenobarbital y fenitoína puede verse potenciado por los antihistamínicos.
Los antiestaminicos se usan sobre todo en niños para mejorar el sueño
Fenitoína, fenobarbital y carbamacepina reducen la concentración de ácido fólico, vitamina D
como la difenilhidantoina y el fenobarbital, vitamina K, anticoagulantes orales (por ejemplo una
persona que tenga una enfermedad cerebro vascular que se le pone un anticoagulante como la
warfarina y esta interacciones estimulan el mayor riesgo de sangrado), ciclosporina y corticoides.

El fenobarbital, la primidona y la carbamazepina disminuyen la eficacia de los antidiabéticos

orales.

El ácido fólico reduce la concentración de fenitoína y fenobarbital.

No se asusten con el cuadro, léanlo y saquen conclusiones “no es necesario que se lo aprendan de
memoria”.

Si pueden observar a grande rasgos los fármacos de tercera generación no hay interacciones o
aún no se han especificado que las haya. Por eso los fármacos de tercera generación tienen
mayores características farmacocinéticas.

Ustedes deben por lo menor mejorar mejor los fármacos antiepilépticos de primera generación
que son los que más uso tienen en nuestro país, y aun cuando han salido fármacos nuevos, los de
primera generación son los de primera elección. Y lo que diferencia a los fármacos de 1° , 2° y 3°
generación son las características antes mencionadas del fármaco ideal. Los de primera
generación como tienen una vida media tan larga, se necesitan entre 15 a 22 días en caso de
querer hacer cambios de medicamento.