Tema 4.

Trastornos de ansiedad, agentes ansiolíticos

¿Qué es la ansiedad?

Las respuestas normales de ansiedad/miedo constituyen un fenómeno adaptativo ante una amenaza que nos ayuda
a evitar situaciones similares y a mejorar estrategias futuras para hacer frente a las mismas Estas respuestas van
acompañadas de diferentes reflejos vegetativos, incrementos de los estados de alerta, secreción de glucocorticoides,
emociones negativas, etc En los estados patológicos de ansiedad estas reacciones ocurren de forma anticipatoria,
independientemente de los eventos externos Los estados patológicos de ansiedad interfieren con las actividades de
la vida diaria

El fenotipo
La ansiedad puede deconstruirse, o descomponerse, en dos síntomas principales de miedo y preocupación. Estos
síntomas están presentes en todos los trastornos de ansiedad, aunque lo que los desencadena puede ser distinto de
un trastorno a otro.

• Circuito cortico-estriado-talámico-cortical. Lleva a la preocupación, que conlleva tristeza ansiosa, expectación

aprensiva y obsesiones.
• Circuito centrado en la amígdala. Lleva al miedo, el pánico y la fobia.

Existe un solapamiento de síntomas de la DM y los trastornos de ansiedad.

Clasificación de los hipnóticos sedantes y benzodiazepinas

• Barbitúricos (Hipnóticos de primera Generación): Fenobarbital, Pentobarbital, Bromuros

• Benzodiacepinas (Hipnóticos de segunda generación): Diazepam , Clorazepato de Potasio, Lorazepam,
Bromazepam, Ketazolam, Alprazolam, Halazepam.
• Agentes Noradrenergicos y serotonérgicos (Hipnóticos de tercera generación): Atípicos noradrenérgicos
(propanolol) Atípicos serotonérgicos (buspirona)

Los barbitúricos y las benzodiacepinas tienen como diana los receptores GABA mientras que los NA y HT serán estos
mismos.

El receptor GABA

GABA es uno de los transmisores claves en la ansiedad. Es el principal neurotransmisor inhibidor. Además, está
presente en amígdala y CETC.

Receptores:

• GABAA y GABAC canales iónicos regulados por ligando.

• GABAB (metabotrópico) miembro de receptores ligados a proteínas G. Pueden intervenir en dolor, memoria,
ánimo y otras funciones del SNC.

El receptor GABA A está compuesto por: debe tener dos unidades β una unidad γ del subtipo γ2 o γ3 más dos
unidades de α (1,2 o 3). Esto implica que va a tener muchos receptores gabaérgicos, tantos como subunidades se
pueden combinar.

Aquellos fármacos con afinidad con α1 pueden ser más importantes para la regulación del sueño (agentes sedantes
hipnóticos).

En el dibujo (diapo 7), los barbitúricos, GABA y esteroides se unen a diferentes regiones del receptor. Las
benzodiacepinas se unen a otra región diferente de GABA, pero van a hacer efecto los dos. Hay un sitio en nuestro
cerebro que se une a una molécula específica (actualmente se desconoce).
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Los barbitúricos actúan como agonistas funcionales del GABA A, pero las benzodiacepinas funcionan son agonistas
funcionales del GABA A (actúan reforzando la idea de GABA cuando se unen los dos a la vez, aumenta la acción de los
NTs de GABA, modulación alostérica positiva).
Mecanismos de acción sobre el receptor GABA
Los barbitúricos tienen un sitio de anclaje diferente a GABA, por lo que se podrían utilizar a la vez que las
benzodiacepinas.

Los barbitúricos con agonistas de gaba mientras que las benzodiacepinas tienen una modulación alostérica de Gaba.

Esto implica que cuando GABA llega al receptor, se empiezan a dejar entrar iones. Sin embargo, cuando la
benzodiacepina también se une con GABA, la cantidad de iones que pasan es mayor.

Los Barbitúricos

Son agonistas funcionales del GABA A, abren los canales de Cl- porque son canales de GABA.
Indicaciones:

• Anestesia general
• Epilepsia
• Inducciones de coma barbitúrico

Seguridad:

• Potentes depresores del SNC

• Potente inductor de sueño
• Índice terapéutico pequeño
• Gran dependencia
• Síndrome de abstinencia

Las Benzodiazepinas

El término benzodiazepina se refiere a la porción en la estructura química de estos medicamentos compuesto por el
anillo de benceno unido a otro anillo de siete miembros heterocíclicos llamado diazepina.

En 1963, Roche lanzó la benzodiazepina que se convirtió en el fármaco más exitoso en la historia de la farmacología
para el final de la década de 1960: el Valium (nombre genérico, diazepam). Las benzodiazepinas pueden causar
tolerancia, dependencia y adicción.

Mecanismo de acción:
Partimos de que la amígdala o el CETP están
hiperactivado, con lo cual al estimular GABA A
bloqueamos la liberación excesiva de glutamato en
la amígdala, por lo que reducimos los síntomas, el
miedo y la preocupación. Además, la
amígdala recibe inputs de neuronas
serotoninérgicas, lo que puede inhibir algunos de
los outputs.
Principales benzodiazepinas
La denominación de estos compuestos suele caracterizarse por la terminación -lam o -lan (triazolam, oxazolam,
estazolam, alprazolam, midazolam) y por la terminación pam y pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam,
bentazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam).
Sabiendo la vida media del fármaco, ¿cuál utilizaríamos para la ansiedad? Unos fármacos cuya duración sea más
horas, como el clonazepam. Cuando llegas a urgencias por un ataque, recomiendan diazepam. ¿Y para el insomnio?
Uno que no dure tanto.
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Aspectos farmacocinéticos
Se absorben bien por vía oral (en algunas ocasiones pueden administrase por vía intravenosa o rectal)

Varían mucho en cuanto a su duración de efectos. Se dividen en compuestos de acción corta, media y larga. La
duración de acción condiciona su uso: acción corta (hipnóticos) acción media y larga (ansiolíticos y
anticonvulsivantes).

Antagonistas y agonistas inversos

Los antagonistas competitivos ((se unen a la región de la BZD, pero tienen que competir con el fármaco que se haya
tomado el paciente por sobredosis) de las benzodiacepinas fueron descubiertos en 1981. El más conocido es el
flumazenil. Se utiliza para revertir posibles efectos producidos por sobredosificación de benzodiacepinas (si la
respiración se encuentra severamente afectada).

También se utilizan agonista inverso (no permite la entrada de iones, porque no hay nada de apertura) se aplica a
drogas que se unen al receptor de benzodiacepinas produciendo los efectos contrarios (aumento de ansiedad y
convulsiones), principalmente β-carbolinas.

Efectos farmacocinéticos y usos

• Reducción de la ansiedad y comportamientos agresivos
• Inducción del sueño
• Reducción del tono muscular: Por acción central sobre receptores GABAA, a nivel espinal
• Efecto anticonvulsivante: Todas las benzodiacepinas tienen actividad anticonvulsivante en modelos animales.
Clonazepam, diazepam, lorazepam se utilizan para tratar la epilepsia. El diazepam puede ser administrado
por vía rectal a niños para control de epilepsias agudas
• Con la posible excepción de alprazolam, no poseen efectos antidepresivos
• Efectos paradójicos de incremento de irritabilidad y agresividad: Triazolam (retirado del mercado en 1993,
fase 4)
• Se utilizan para tratar estados agudos de ansiedad y durante procedimientos tales como endoscopias.
Premedicación antes de la cirugía
• El midazolam, por vía intravenosa, se utiliza para inducir la anestesia
• Produce amnesia anterógrada
Se puede utilizar de manera sana en procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, el Flunitrazepam (más
conocido por uno de sus nombres comerciales, Rohypnol) posee la triste fama de ser conocido como la droga
de la violación, ya que las víctimas tienen dificultades en recordar lo que tuvo lugar durante el ataque.
La amnesia parece ser mediada por la subunidad α5 (un posible agonista inverso de estas subunidades
podría ser útil para incrementar la memoria).

Efectos secundarios
Efectos tóxicos resultado de sobredosificación.

• Menos peligrosos que otros ansiolíticos/hipnóticos

• Seria depresión respiratoria y cardiovascular
• Combinadas con alcohol: depresión respiratoria que puede comprometer la vida (puede revertirse con
flumazenil)

Efectos adversos que ocurren durante el uso terapéutico normal

• Confusión, amnesia y falta de coordinación

• Tolerancia y dependencia: Común a todas las benzodiacepinas (marcada tolerancia cuando se utilizan de
forma crónica para tratar la epilepsia). El cese abrupto después de semanas o meses de tratamiento produce
un efecto rebote de incremento de ansiedad, confusión, pérdida de peso, alteraciones del sueño. Los
tratamientos deben ser eliminados gradualmente para volver a readaptar la fisiología del cuerpo que hemos
modificado.

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Las benzodiacepinas constituyen drogas de abuso, que a menudo se combinan con otras drogas tales como opioides
y alcohol.

Otros ansiolíticos

Antagonistas funcionales de la NA
Los betabloqueantes provocan la disminución de la dilatación
pupilar, temblores, taquicardias, sudoración…esto se debe a que
estamos disminuyendo los efectos de la ansiedad, que se produce
con la activación del SNS.

Los activadores alfa adrenérgicos se utilizan en fobias específicas y

fobia social, trastorno por estrés postraumático, profilaxis migraña y
desintoxicación de adicción a drogas

Agonista Serotoninérgico
Serotonina y ansiedad

Trastornos de ansiedad se solapan con los trastornos depresivo mayor. Fármacos desarrollados como antidepresivos
funcionan para los trastornos de la ansiedad. El tratamiento del trastorno depresivo mayor han demostrado ser
tratamientos para los trastornos de ansiedad. La serotonina es clave en la amígdala y en los circuitos (CETC) y puede
regular el miedo y la preocupación. Los antidepresivos pueden incrementar la producción de serotonina (SERT)
eficaces para reducir los síntomas de ansiedad y miedo en cada uno de los cinco síntomas de la ansiedad.

Buspirona

Agonista parcial de los receptores 5-HT1A. Los efectos ansiolíticos tardan días o semanas en aparecer. Útil para
trastornos de ansiedad generalizada. No produce tolerancia o signos de abstinencia. Principales efectos secundarios:
náuseas, vértigos, dolor de cabeza.

El interruptor del sueño/vigilia

Los sistemas de neurotransmisores ascendentes desde el tallo cerebral pueden regular el sistema de activación
cortical gradualmente. El circuito hipotálamo regula el sueño y la vigilia de manera discontinua.

Hay dos núcleos importantes: tuberomamilar, que es el promotor del despertar y el nucleopreóptico ventrolateral del
hipotálamo, que es el promotor del sueño. El núcleo supraquiasmático tiene conexiones con los dos. El hipotálamo
lateral se divide entre los dos, asi como la corteza. El núcleo supraquiasmático es sensible a la melatonina (que se
segrega en la glándula pineal)

Cuando estas desoierta el núcleo TM está activo, tiene neuronas histaminérgicas que liberan al córtex y a la vez hay
una inhibición con el núcleo VLPO. Cuando estamos dormidas, el VLPO está activo, por tanto, las neuronas
GABAérgicas inhiben al TMN. Además, hay una liberación de melatonina y disminución de la orexina, cuando hay
melatonina el SCN no se activa

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Agentes que fomentan la vigilia
La adenosina según pasa el día se acumula, hasta que llega un momento en el que tenemos que purificarlo y para
ello dormimos. En el cerebro hay receptores de adenosina, que es el principio por e que trabaja el café, ya que la
cafeína es antagonista del receptor de adenosina. Los receptores se encuentran en el ventrolateral.

El Modafinilo (activa las neuronas del Núcleo hipotalámico tubero mamilar): Se libera histamina y orexinas. Es un
inhibidor débil de los TDA.

Estimulantes:

• Metilfenidato: es Inhibidor de los TDA. También bloquean el transportador de NE

• Anfetaminas: liberador de monoaminas e inhibidor del TDA y bloqueo de los TNE

Gammahidroxibutirato o GHB:

• Tratamiento para narcolepsia. Promueve el estado de vigilia.

• Producto endógeno
• Actúa como agonista parcial de los receptores GABA (es un sistema complejo, de memoria :))

Agentes que fomentan el sueño

El insomnio puede ser transitorio (debido a turnos de trabajo, jet lag, etc), acotado en el tiempo (enfermedad,
problema emocional puntual), o crónico (ansiedad, depresión, abuso de drogas, dolor, etc).

Hipnóticos benzodiacepínicos

Moduladores alostéricos positivos (MAP) GABA A (Fármacos Z): Zaleplon, zolpidem y zopiclona.

• Unión a alfa 1 (MAP) Sedación, efectos anticonvulsivantes y posible amnesia

• Unión alfa 2 y 3: se asocian a efectos ansiolíticos, relajantes musculares y efectos potenciadores del alcohol
• Alfa 5: Mayormente en hipocampo, se puede asociar a funciones cognitivas

Antagonistas de orexinas (Suvorexant)

Antagonistas de histamina (H1)

Hiponóticos melatoninérgicos

Hiponóticos serotoninérgicos. Ejemplo: Trazodona

Fármacos hipnóticos (para el insomnio)

Para potenciar el sueño se utilizan los fármacos “z” (actúan en diferentes sitios a las benzodiacepinas): zolpidem,
zopiclone, zaleplon y chlormethiazole. El antagonista del receptor H1 induce la sedación y el sueño.

También se han empezado a desarrollar fármacos agonistas de la melatonina y antagonistas de la orexina.

Melatonina
La melatonina se utiliza mucho en geriatría y en niños con autismo.

Empieza a subir sobre las 20-21 por lo que cuando se utiliza como suplemento hay
que tomarlo cobre esa hora, no antes de dormir. A partir de cierta edad la cantidad
de melatonina liberada desciende.