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Harrison. Principios de Medicina Interna, 18e >

Capítulo 356: Trastornos del metabolismo de las
lipoproteínas
Daniel J. Rader; Helen H. Hobbs

INTRODUCCIÓN
Las lipoproteínas son complejos de lípidos y proteínas que son esenciales para el transporte de colesterol, triglicéridos y
vitaminas liposolubles. Antes, los trastornos de las lipoproteínas eran de la incumbencia de los lipidólogos, pero cuando se
demostró que el tratamiento liporreductor disminuía en forma considerable las complicaciones clínicas de las enfermedades
cardiovasculares ateroescleróticas (ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease) el diagnóstico y el tratamiento de estos
trastornos pasó al dominio del médico internista. El número de personas que son elegibles para recibir tratamiento liporreductor
se ha incrementado. La producción de fármacos seguros, eficaces y bien tolerados ha ampliado mucho el arsenal terapéutico que
el médico tiene a su disposición para tratar los trastornos del metabolismo de los lípidos. Por lo tanto, el diagnóstico y el
tratamiento apropiados de estos trastornos constituyen factores decisivos en el ejercicio de la medicina. En este capítulo se
revisan la fisiología normal de las lipoproteínas, la fisiopatología de los trastornos primarios (hereditarios) del metabolismo de
las lipoproteínas, las enfermedades y factores ambientales que provocan alteraciones secundarias del metabolismo de las
lipoproteínas y los métodos prácticos para su diagnóstico y tratamiento.

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

CLASIFICACIÓN Y COMPOSICIÓN DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Las lipoproteínas son macromoléculas de gran tamaño que transportan lípidos hidrófobos (sobre todo triglicéridos, colesterol y
vitaminas liposolubles) a través de los líquidos del organismo (plasma, líquido intersticial y linfa) hacia y desde los tejidos. Las
lipoproteínas desempeñan una función esencial en la absorción del colesterol de los alimentos, los ácidos grasos de cadena larga
y las vitaminas liposolubles, el transporte de triglicéridos, colesterol y vitaminas liposolubles del hígado a los tejidos periféricos
y el transporte de colesterol de los tejidos periféricos al hígado.

Las lipoproteínas contienen un núcleo de lípidos hidrófobos (triglicéridos y ésteres colesterilo) rodeados de lípidos hidrófilos
(fosfolípidos, colesterol no esterificado) y de proteínas que interactúan con los líquidos corporales. Las lipoproteínas del plasma
se dividen en cinco clases principales según sus densidades relativas (fig. 356­1 y cuadro 356­1): quilomicrones, lipoproteínas
de muy baja densidad (VLDL, very low density lipoproteins), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermediate­density
lipoproteins), lipoproteínas de baja densidad (LDL, low­density lipoproteins) y lipoproteínas de alta densidad (HDL, high­density
lipoproteins). Cada clase de lipoproteínas comprende a una familia de partículas con variaciones leves en cuanto a densidad,
tamaño, migración durante la electroforesis y composición proteínica. La densidad de una lipoproteína está determinada por la
cantidad de lípido y proteína por partícula. Las lipoproteínas de alta densidad son las más pequeñas y más densas de las
lipoproteínas, en tanto que los quilomicrones y las VLDL son las partículas de lipoproteína de mayor tamaño y menos densas. La
mayor parte de los triglicéridos plasmáticos es transportada en quilomicrones o en VLDL, y la mayor parte del colesterol es
transportada en forma de ésteres colesterilo en las LDL y las lipoproteínas de alta densidad.

Figura 356­1

Distribución por densidad y tamaño de las principales clases de partículas de lipoproteína. Las lipoproteínas se clasifican
según su densidad y tamaño, los cuales guardan una relación inversa. VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad; IDL,
lipoproteínas de densidad intermedia; LDL, lipoproteínas de baja densidad; HDL, lipoproteínas de alta densidad.

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CUADRO 356­1  Clases principales de lipoproteínas
Apolipoproteínas
Densidad, Tamaño en Movilidad Otros
Lipoproteínas Principales Otras
g/mla nmb electroforéticac constituyentes
A­I, A­IV, C­I, C­II, C­
Quilomicrones 0.930 75­1 200 Origen ApoB­48 Ésteres retinilo
III, E
Remanentes de A­I, A­IV, C­I, C­II, C­
0.930­1.006 30­80 Pre­beta lenta ApoB­48 Ésteres retinilo
quilomicrón III, E
A­I, A­II, A­V, C­I, C­
 VLDL 0.930­1.006 30­80 Pre­beta ApoB­100 Vitamina E
II, C­III, E
 IDL 1.006­1.019 25­35 Pre­beta lenta ApoB­100 C­I, C­II, C­III, E Vitamina E
 LDL 1.019­1.063 18­25 β ApoB­100 Vitamina E
LCAT, CETP,
 HDL 1.063­1.210 5­12 α ApoA­I A­II, A­IV, C­III, E
paroxonasa
 Lp(a) 1.050­1.120 25 Pre­β ApoB­100 Apo(a)

a La densidad de la partícula se determina por medio de ultracentrifugación.

b El tamaño de la partícula se determina utilizando electroforesis de gel.

c La movilidad electroforética de la partícula en electroforesis en gel de agarosa refleja el tamaño y la carga de superficie de la
partícula, en la que β es la posición de LDL, y α, la posición de las lipoproteínas de alta densidad.

Nota: Todas las clases de lipoproteína contienen fosfolípidos, colesterol esterificado y no esterificado y triglicéridos en grados
variables.

Abreviaturas: CETP, proteína de transferencia de ésteres colesterilo; HDL, lipoproteína de alta densidad; IDL, lipoproteína de
densidad intermedia; LCAT, lecitina­colesterol aciltransferasa; LDL, lipoproteína de baja densidad; Lp(a), lipoproteína A;
VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.

Las proteínas unidas a las lipoproteínas, llamadas apolipoproteínas (cuadro 356­2), son necesarias para el ensamblado, la
estructura y la función de las lipoproteínas. Las apolipoproteínas activan enzimas importantes para el metabolismo de las
lipoproteínas y para mediar su fijación a los receptores de la superficie. La ApoA­I, que es sintetizada en el hígado y el intestino,
existe casi en todas las partículas de HDL. La ApoA­II es la segunda apolipoproteína de HDL más abundante y se observa en
casi dos tercios de las partículas de HDL. La ApoB es la principal proteína estructural de los quilomicrones, VLDL, IDL y LDL;
todas las partículas de lipoproteína contienen una molécula de apoB, ya sea apoB­48 (quilomicrones) o apoB­100 (VLDL, IDL o
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LDL). El hígado humano sintetiza sólo apoB­100 y el intestino elabora apoB­48, que deriva del mismo gen por medio de la
edición del mRNA. Los quilomicrones, VLDL y IDL contienen copias múltiples de ApoE, que desempeñan una función decisiva
en el metabolismo y la depuración de las partículas ricas en triglicéridos. Tres apolipoproteínas de la serie C (apoC­I, ­II y ­III)
también participan en el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. La Apo­B es la única de las apolipoproteínas
principales que no se transfiere entre partículas de lipoproteínas. En el cuadro 356­2 se enumeran algunas de las apolipoproteínas
menores.

CUADRO 356­2  Principales apolipoproteínas
Sitio primario de Asociación con
Apolipoproteína Función
origen lipoproteína
ApoA­I Intestino, hígado HDL, quilomicrones Proteína estructural de HDL Activa LCAT
ApoA­II Hígado HDL, quilomicrones Proteína estructural de HDL
ApoA­IV Intestino HDL, quilomicrones Se desconoce
ApoA­V Hígado VLDL, quilomicrones Estimula la lipólisis de triglicéridos mediada por LPL
Apo(a) Hígado Lp(a) Se desconoce
ApoB­48 Intestino Quilomicrones Proteína estructural de quilomicrones
Proteína estructural de VLDL, LDL, IDL, Lp(a) Ligando que se
ApoB­100 Hígado VLDL, IDL, LDL, Lp(a)
une al receptor de LDL
Quilomicrones, VLDL,
ApoC­I Hígado Se desconoce
HDL
Quilomicrones, VLDL,
ApoC­II Hígado Cofactor de LPL
HDL
Quilomicrones, VLDL,
ApoC­III Hígado Inhibe la unión de lipoproteína a receptores
HDL
Restos de quilomicrones,
ApoE Hígado Ligando para la unión al receptor de LDL
IDL, HDL
Quilomicrones, VLDL, Glucoproteína I B
ApoH Hígado 2
LDL, HDL
ApoJ Hígado HDL Se desconoce
ApoL Se desconoce HDL Se desconoce
ApoM Hígado HDL Se desconoce

Abreviaturas: HDL, lipoproteína de alta densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LCAT, lecitina­colesterol
aciltransferasa; LDL, lipoproteína de baja densidad; Lp(a), lipoproteína A; LPL, lipoproteína lipasa; VLDL, lipoproteína de muy
baja densidad.

TRANSPORTE DE LÍPIDOS ALIMENTARIOS (VÍA EXÓGENA)

La vía exógena del metabolismo de las lipoproteínas permite el transporte eficaz de los lípidos alimentarios (fig. 356­2). Los
triglicéridos alimentarios son hidrolizados por lipasas pancreáticas dentro de la luz intestinal y son emulsificados con ácidos
biliares para formar micelios. En la porción proximal del intestino delgado se absorben colesterol, ácidos grasos y vitaminas
liposolubles de los alimentos. En el enterocito son esterificados el colesterol y el retinol (al agregarles un ácido graso) hasta
formar ésteres colesterilo y de retinilo, respectivamente. Los ácidos grasos de cadena más larga (>12 carbonos) son incorporados
a los triglicéridos y empacados con apoB­48, ésteres de colesterilo, ésteres de retinilo, fosfolípidos y colesterol para formar
quilomicrones. Los quilomicrones que se van generando son secretados hacia la linfa intestinal y a continuación se descargan de
manera directa en la circulación general, donde experimentan múltiples cambios en los tejidos periféricos antes de llegar al
hígado. Las partículas se encuentran con lipoproteína lipasa (LPL), que se fija a una proteína unida al glucosilfosfatidilinositol,
GPIHBP1, que a su vez se une a las superficies endoteliales de los capilares en el tejido adiposo, corazón y músculo estriado (fig.
356­2). Los triglicéridos de los quilomicrones son hidrolizados por la LPL y se liberan ácidos grasos libres; la ApoC­II, que es
transferida por los quilomicrones de HDL, actúa como un cofactor necesario para la LPL en esta reacción. Los ácidos grasos
libres son captados por los miocitos o adipocitos adyacentes y oxidados o reesterificados y almacenados en forma de
triglicéridos. Algunos de los ácidos grasos libres fijan albúmina y son transportados a otros tejidos, sobre todo al hígado. El
quilomicrón se contrae de modo progresivo conforme se hidroliza su centro hidrófobo, y los lípidos hidrófilos (colesterol y
fosfolípidos) y las apolipoproteínas de la superficie de la partícula son transferidos hacia la HDL, con lo que se crean restos de
quilomicrones. Estos restos son eliminados en forma rápida de la circulación a través del hígado en un proceso en que se necesita
apoE como enlazador de los receptores en el hígado. Por lo tanto, después de un ayuno de 12 h quedan pocos quilomicrones en la
sangre, excepto en aquellos individuos con trastornos del metabolismo de los quilomicrones.

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Figura 356­2

Las vías metabólicas exógenas y endógenas de las lipoproteínas. La vía exógena transporta lípidos alimentarios a la periferia
y al hígado. La vía endógena transporta lípidos hepáticos a la periferia. FFA, ácidos grasos libres; HL, lipasa hepática; IDL,
lipoproteínas de densidad intermedia; LDL, lipoproteínas de baja densidad; LDLR, receptor de lipoproteína de baja densidad;
LPL, lipoproteína lipasa; VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad.

TRANSPORTE DE LOS LÍPIDOS HEPÁTICOS (VÍA ENDÓGENA)

La vía endógena del metabolismo de las lipoproteínas se refiere a la secreción de lipoproteínas que contienen apoB procedente
del hígado y al metabolismo de estas partículas ricas en triglicéridos en los tejidos periféricos (fig. 356­2). Las partículas VLDL
se asemejan a los quilomicrones en su composición proteínica, pero contienen apoB­100 y no apoB­48 y la proporción entre
colesterol/triglicéridos es mayor (cerca de 1 mg de colesterol por cada 5 mg de triglicérido). Los triglicéridos de las VLDL
provienen sobre todo de la esterificación hepática de ácidos grasos de cadena larga. Para el empaquetado hepático de los
triglicéridos con los demás componentes importantes de la partícula nueva de VLDL (apoB­100, ésteres de colesterilo,
fosfolípidos y vitamina E), se necesita la acción de la enzima conocida como proteína de transferencia de triglicéridos
microsómicos (MTP, microsomal triglyceride transfer protein). Después de su secreción y transferencia al plasma, las VLDL
adquieren múltiples copias de apoE y apolipoproteínas de la serie C por transferencia a partir de las HDL. Al igual que con los
quilomicrones, las LPL hidrolizan los triglicéridos de las VLDL, sobre todo en los tejidos muscular, cardiaco y adiposo. Una vez
que se disocian los restos de VLDL de las LPL, se les denomina IDL, con un contenido más o menos similar de colesterol y
triglicéridos. El hígado retira entre 40 y 60% de las IDL por medio de endocitosis mediada por el receptor de LDL a través de su
unión a la apoE. Las IDL restantes son remodeladas por la lipasa hepática (HL, hepatic lipase) para formar LDL; durante este
proceso, la mayor parte del triglicérido de la partícula es hidrolizada y todas las apolipoproteínas, excepto apoB­100, son
transmitidas a otras lipoproteínas. En la mayoría de las personas, el colesterol de las LDL constituye más del 50% del colesterol
plasmático. Cerca del 70% de las LDL de la circulación son despejadas por medio de endocitosis mediada por el receptor
hepático de LDL. La lipoproteína(a) (Lp[a]) es una lipoproteína similar a las LDL en cuanto a su composición de lípidos y
proteínas, pero contiene una proteína adicional denominada apolipoproteína(a) (apo[a]). La apo(a) es sintetizada en el hígado y
se adhiere a la apoB­100 por medio de un puente disulfuro. El sitio principal de depuración de la Lp(a) es el hígado, pero se
desconoce la vía de captación.

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METABOLISMO DE LAS HDL Y TRANSPORTE INVERSO DE COLESTEROL

Todas las células nucleadas sintetizan colesterol, pero sólo los hepatocitos y los enterocitos lo excretan con eficacia del
organismo por la bilis o en el interior del intestino. En el hígado, este alcohol es excretado en la bilis de manera directa o después
de ser transformado en ácidos biliares. El colesterol en las células periféricas es transportado de la membrana plasmática de las
células de estas regiones al hígado y el intestino, por un proceso llamado “transporte inverso de colesterol” facilitado por HDL
(fig. 356­3).

Figura 356­3

Metabolismo de las HDL y transporte inverso de colesterol. Esta vía transporta el exceso de colesterol desde la periferia de
nuevo al hígado para su excreción en la bilis. El hígado y el intestino producen HDL nacientes. El colesterol libre es adquirido
por macrófagos y otras células periféricas y esterificado por LCAT, formando HDL maduras. El colesterol de HDL puede ser
captado de manera selectiva por el hígado a través de SR­BI (clase de receptores depuradores BI). Como alternativa, el éster
colesterilo de HDL puede ser transferido por CETP desde las HDL hasta las VLDL y los quilomicrones, que luego pueden ser
captados por el hígado. CETP, proteína de transferencia de ésteres colesterilo; HDL, lipoproteínas de alta densidad; IDL,
lipoproteínas de densidad intermedia; LCAT, lecitina­colesterol aciltransferasa; LDL, lipoproteínas de baja densidad; LDLR,
receptor de lipoproteína de baja densidad; VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad.

Las partículas de HDL nacientes se sintetizan en el intestino y el hígado. La ApoA­1 recién secretada adquiere con rapidez
fosfolípidos y colesterol no esterificado, proveniente de su sitio de síntesis (intestino o hígado), a través de la salida estimulada
por la proteína A1 del transportador de secuencias de unión a trifosfato de adenosina (ATP­binding cassette protein A1, ABCA1)
a las proteínas de membrana. Este fenómeno hace que se formen partículas de HDL discoides que reclutan colesterol no
esterificado adicional desde la periferia. Dentro de la partícula de HDL, el colesterol es esterificado por la lecitina­colesterol
aciltransferasa (LCAT, lecithin­cholesterol acyltransferase), enzima plasmática vinculada con HDL y el éster de colesterilo más
hidrófilo se desplaza al centro de la partícula. Conforme las HDL adquieren más ésteres colesterilo se vuelven esféricas, y las
apolipoproteínas y los lípidos adicionales son transferidos a las partículas desde las superficies de quilomicrones y VLDL
durante la lipólisis.

El colesterol de las HDL es transportado a los hepatocitos por una vía indirecta y una directa. Los ésteres colesterilo de las HDL
se transfieren a lipoproteínas que contienen apoB en intercambio por un triglicérido, por acción de la proteína de transporte de
ésteres colesterilo (CETP, cholesteryl ester transfer protein). Los ésteres colesterilo luego son retirados de la circulación por
medio de endocitosis mediada por el receptor de LDL. El colesterol de las HDL también puede ser captado de manera directa por
los hepatocitos a través de la clase de receptores depuradores BI (SR­BI, scavenger receptor class BI), un receptor de la
superficie celular que regula el transporte selectivo de lípidos hacia las células.

Las partículas de HDL experimentan una extensa remodelación dentro del compartimiento plasmático, por la acción de diversas
proteínas de transferencia de lípidos y lipasas. La proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP, phospholipid transfer protein)
tiene el efecto neto de transportar los fosfolípidos de otras lipoproteínas a las LDL o entre distintas clases de partículas de HDL.
Después del intercambio de lípidos regulado por CETP, la HDL enriquecida por triglicéridos se torna un sustrato mucho mejor
para HL, que hidroliza los triglicéridos y los fosfolípidos hasta generar partículas de HDL más pequeñas. Una enzima afín
llamada lipasa endotelial hidroliza los fosfolípidos de las HDL y así genera partículas de HDL más pequeñas que son
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catabolizadas con más rapidez. La remodelación de la HDL influye en el metabolismo, la función y las concentraciones
plasmáticas de lipoproteínas de alta densidad.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS

Fredrickson y Levy clasificaron las hiperlipoproteinemias con base en el tipo de partículas lipoproteínicas que se acumulan en la
sangre (tipos I a V) (cuadro 356­3). Un esquema de clasificación basado en el origen molecular y la fisiopatología de los
trastornos lipoproteínicos complementa este sistema y constituye la base de la exposición de este capítulo. La identificación y la
descripción de genes encargados de las formas génicas de hiperlipidemia han aportado conocimientos importantes de índole
molecular sobre la participación imprescindible de apolipoproteínas estructurales, enzimas y receptores en el metabolismo de
lípidos (cuadro 356­4).

CUADRO 356­3  Clasificación de Fredrickson de las hiperlipoproteinemias
Fenotipo I IIa IIb III IV V
Lipoproteína LDL y Quilomicrones y Quilomicrones
Quilomicrones LDL VLDL
elevada VLDL vestigios de VLDL y VLDL
Triglicéridos ↑↑↑ N ↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑↑
Colesterol
↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑↑ N/↑ ↑↑
(total)
Colesterol LDL ↓ ↑↑↑ ↑↑ ↓ ↓ ↓
Colesterol HDL ↓↓↓ N/↓ ↓ N ↓↓ ↓↓↓
Aspecto del
Lechoso Transparente Transparente Turbio Turbio Lechoso
plasma
Palmares,
Xantomas Eruptivos Tendinosos, tuberosos Ninguno Ninguno Eruptivo
tuboeruptivos
Pancreatitis +++ 0 0 0 0 +++
Ateroesclerosis
0 +++ +++ +++ +/– +/–
coronaria
Ateroesclerosis
0 + + ++ +/– +/–
periférica
Receptor de LDL, ApoB­100,
Defectos LPL y ApoC­ ApoA­V y
PCSK9, LDLRAP, ABCG5 y ApoE ApoA­V
moleculares II GPIHBP1
ABCG8
Nomenclatura FH, FDB, ADH, ARH,
FCS FCHL FDBL FHTG FHTG
genética sitoesterolemia

Abreviaturas: ADH, hipercolesterolemia autosómica dominante; Apo, apolipoproteína; ARH, hipercolesterolemia autosómica
recesiva; FCHL, hiperlipidemia familiar combinada; FCS, síndrome de quilomicronemia familiar; FDB, ApoB defectuosa
familiar; FDBL, disbetalipoproteinemia familiar; FH, hipercolesterolemia familiar; FHTG, hipertrigliceridemia familiar;
GPIHBP1, proteína 1 fijadora de lipoproteínas de alta densidad enlazada al glucosilfosfatidilinositol; LPL, lipoproteína lipasa;
LDLRAP, proteína asociada al receptor de LDL; N, normal.

CUADRO 356­4  Hiperlipoproteinemias primarias causadas por mutaciones de genes únicos conocidos
Defecto Lipoproteínas cuyo Transmisión Incidencia
Trastorno genético Signos clínicos
proteínico valor aumenta genética calculada
Xantomas eruptivos,
Deficiencia de
LPL (LPL) Quilomicrones hepatoesplenomegalia, AR 1/1 000 000
lipoproteína lipasa
pancreatitis
Deficiencia de Xantomas eruptivos,
ApoC­II
apolipoproteína C­II Quilomicrones hepatoesplenomegalia, AR <1/1 000 000
(APOC2)
familiar pancreatitis
Xantomas eruptivos,
ApoA­V Quilomicrones,
Deficiencia de apoA­V hepatoesplenomegalia, AD <1/1 000 000
(APOA5) VLDL
pancreatitis
Deficiencia de GPIHBP1 GDIHBP1 Quilomicrones Xantomas eruptivos, pancreatitis AD <1/1 000 000
Lipasa
Deficiencia de lipasa hepática Restos de VLDL Pancreatitis, CHD AR <1/1 000 000
hepática familiar (LIPC)
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hepática familiar (LIPC)

Disbetalipoproteinemia Quilomicrones y Xantomas palmares y

ApoE (APOE) AR AD 1/10 000
familiar restos de VLDL tuberoeruptivos, CHD, PVD
Hipercolesterolemia Receptor de
LDL Xantomas en tendones, CHD AD 1/500
familiar LDL (LDLR)
Deficiencia familiar de ApoB­100
LDL Xantomas en tendones, CHD AD <1/1 000
apoB­100 (APOB)
Hipercolesterolemia PCSK9
LDL Xantomas en tendones, CHD AD <1/1 000 000
autosómica dominante (PCSK9)
Hipercolesterolemia
LDLRAP LDL Xantomas en tendones, CHD AR <1/1 000 000
autosómica recesiva
ABCG5 o
Sitosterolemia LDL Xantomas en tendones, CHD AR <1/1 000 000
ABCG8

Abreviaturas: AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo; ARH, hipercolesterolemia autosómica recesiva; CHD,
cardiopatía coronaria; LDL, lipoproteína de baja densidad; LPL, lipoproteína lipasa; PVD, vasculopatía periférica; VLDL,
lipoproteína de muy baja densidad.

TRASTORNOS PRIMARIOS DEL INCREMENTO DE LAS LIPOPROTEÍNAS QUE CONTIENEN APOB

Diversos cuadros de origen genético se acompañan de la acumulación de clases específicas de partículas lipoproteínicas en el
plasma. En términos generales, se dividen en los que originan aumento del colesterol de las LDL (LDL­C) con niveles normales
de triglicéridos y los que originan incremento de estos últimos (cuadro 356­4).

Trastornos de lípidos asociados al incremento de LDL­C con triglicéridos normales

Hipercolesterolemia familiar

La hipercolesterolemia familiar (FH, familial hypercholesterolemia) es un trastorno codominante autosómico que se caracteriza
por aumento de los valores plasmáticos de LDL­C con triglicéridos normales, xantomas en tendones y ateroesclerosis coronaria
prematura. El trastorno es causado por diversas mutaciones (>1 000) en el gen del receptor de LDL. Muestra una mayor
incidencia en algunas poblaciones originales (fundadoras) como los boers, libaneses cristianos y canadienses franceses. La
concentración alta de LDL­C en la FH se debe a que se incrementa la producción de LDL a partir de IDL (puesto que una parte
de las IDL se elimina normalmente por endocitosis mediada por receptores de LDL) y retrasa la eliminación de LDL de la
sangre. Los individuos con dos alelos mutados del receptor de LDL (homocigotos para FH) tienen una concentración mucho
mayor de LDL­C que los que sólo tienen un alelo mutante (heterocigotos para FH).

La hipercolesterolemia familiar homocigota ocurre en cerca de una por cada millón de personas en todo el mundo. Los pacientes
con hipercolesterolemia familiar homocigota pueden clasificarse en uno de dos grupos, según la magnitud de la actividad del
receptor de LDL medida en sus fibroblastos cutáneos: pacientes con <2% de la actividad normal del receptor de LDL (receptor
negativo) y pacientes con 2 a 25% de actividad normal del receptor de LDL (receptor defectuoso). La mayoría de los pacientes
con hipercolesterolemia familiar homocigota tiene desde la infancia xantomas cutáneos en manos, muñecas, codos, rodillas,
tobillos o nalgas. Los valores de colesterol total por lo común son >500 mg/100 ml y pueden rebasar los 1 000 mg/100 ml. La
complicación más devastadora de FH homocigota es la ateroesclerosis acelerada que puede originar incapacidad y muerte desde
la niñez. La ateroesclerosis suele aparecer primero en la base de la aorta, sitio donde causa estenosis de tipo valvular o
supravalvular que de modo típico termina por afectar el interior de los orificios coronarios y reducir su diámetro. Los niños con
hipercolesterolemia familiar homocigota a menudo sufren una ateroesclerosis coronaria sintomática antes de la pubertad; los
síntomas pueden ser atípicos y no es raro que sobrevenga la muerte súbita. Los pacientes con receptor negativo no tratados y con
hipercolesterolemia familiar homocigota rara vez sobreviven después del segundo decenio; los individuos con defectos en el
receptor a LDL poseedores de un receptor defectuoso tienen un mejor pronóstico, pero por lo general padecen una vasculopatía
ateroesclerótica clínicamente evidente hacia los 30 años de edad y, a menudo, mucho antes. La enfermedad de la carótida y de la
femoral aparece más tarde y no suele ser de importancia clínica.

Se investigarán con cuidado los antecedentes familiares y se medirán los valores de lípidos plasmáticos en los padres y en otros
familiares de primer grado de pacientes con FH homocigota. Esta enfermedad tiene una penetrancia >90%, de manera que ambos
padres de los homocigotos con FH por lo general padecen hipercolesterolemia. El diagnóstico puede confirmarse con una biopsia
cutánea y la determinación de la actividad del receptor de LDL en los fibroblastos de piel cultivados o por medio de la
cuantificación de los receptores de LDL en las superficies de los linfocitos, utilizando una tecnología de selección celular.
También hay estudios moleculares para definir mutaciones en el receptor de LDL por medio de la secuenciación del DNA. En
ciertas poblaciones donde predominan determinadas mutaciones (p. ej., sudafricanos descendientes de los boers y canadienses
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franceses), es posible detectar las mutaciones más frecuentes en forma directa. Por el contrario, es necesario establecer la
secuencia de la región codificadora completa para detectar mutaciones puesto que un gran número de mutaciones de los
receptores de LDL son patógenas. Entre 10 y 15% de las mutaciones de los receptores de LDL son deleciones o inserciones
grandes, que se pasan por alto en la secuenciación sistemática del DNA.

El tratamiento combinado con un inhibidor de la HMG­CoA reductasa y otro fármaco (inhibidor de la absorción de colesterol o
secuestrador de ácidos biliares) reduce a veces el LDL­C plasmático en los ho­mocigotos de FH con actividad residual del
receptor de LDL, pero los pacientes que son homocigotos de FH necesitan casi siempre otro tratamiento liporreductor. Puesto
que el hígado es, en términos cuantitativos, el tejido más importante para la eliminación de las LDL de la circulación por medio
de sus receptores de LDL, el trasplante hepático resulta eficaz para disminuir los valores plasmáticos de LDL­C en este trastorno.
Sin embargo, el trasplante de hígado conlleva riesgos sustanciales, como la necesidad de inmunodepresión a largo plazo. El
tratamiento actual indicado para la FH homocigota es la aféresis de LDL (un proceso en el que las partículas de LDL son
retiradas en forma selectiva de la circulación), lo cual favorece la regresión de xantomas y puede retrasar el avance de la
ateroesclerosis. El inicio de la aféresis de LDL deberá postergarse hasta cerca de los cinco años de edad, excepto cuando haya
indicios de vasculopatía ateroesclerótica.

La FH heterocigota es causada por la herencia de un alelo mutante de receptor de LDL y ocurre en casi una de cada 500 personas
en todo el mundo, por lo que es uno de los trastornos monogénicos más comunes. Se caracteriza por aumento del LDL­C en el
plasma (por lo general 200 a 400 mg/100 ml) y valores de triglicéridos normales. Los pacientes con FH heterocigota tienen
hipercolesterolemia desde el nacimiento, y la enfermedad se detecta por lo general cuando se identifica hipercolesterolemia en
los estudios de detección sistemáticos o por la aparición de xantomas tendinosos o enfermedades cardiovasculares
ateroescleróticas (ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease). Puesto que la enfermedad es codominante en su herencia, un
progenitor y alrededor del 50% de los hermanos del paciente por lo general tendrán hipercolesterolemia. El antecedente familiar
suele ser positivo para ASCVD prematura en una rama de la familia. Es común el arco corneal, y los xantomas tendinosos que
afectan el dorso de las manos, codos, rodillas y, sobre todo, en los tendones de Aquiles, se presentan en cerca del 75% de los
pacientes. La edad de comienzo de la ASCVD es muy variable y depende en parte del defecto molecular en el gen receptor de
LDL y otros factores de riesgo cardiaco concomitantes. Los heterocigotos para FH con LP(a) plasmática elevada al parecer
tienen mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares. Los varones no tratados con FH heterocigota tienen una posibilidad de
cerca de 50% de sufrir infarto del miocardio antes de los 60 años de edad. Si bien la edad a la que comienza la cardiopatía
ateroesclerótica es más avanzada en las mujeres con hipercolesterolemia familiar, la cardiopatía coronaria (CHD, coronary heart
disease) es mucho más frecuente en las mujeres con FH que en la población femenina general.

No se cuenta con un método diagnóstico definitivo para FH heterocigota. Aunque las personas con esta variante tienden a
mostrar menor función del receptor de LDL en los fibroblastos cutáneos, pero hay superposición notable con los valores de
actividad del receptor de LDL en los fibroblastos normales. En la actualidad existen análisis moleculares que permiten identificar
mutaciones en el gen del receptor de LDL mediante la secuenciación del DNA, pero aún no se demuestra la utilidad clínica de
determinar con precisión la mutación. El diagnóstico clínico por lo general no es problemático, pero obliga a descartar un
hipotiroidismo, un síndrome nefrótico o una hepatopatía obstructiva antes de iniciar el tratamiento.

Es importante tratar de modo enérgico a los pacientes de FH para disminuir las concentraciones plasmáticas de LDL­C. Se
recomienda instituir una dieta con poca grasa y poco colesterol, pero casi todos los sujetos con FH heterocigota necesitan
fármacos liporreductores. Las estatinas son eficaces en la forma heterocigota de la enfermedad, pero a menudo se necesita
combinarlos con algún inhibidor de la absorción de colesterol e incluso agregar un tercer producto como un secuestrador de
ácidos biliares o ácido nicotínico. Los individuos con FH heterocigota que no pueden ser controlados de manera adecuada con las
combinaciones farmacoterapéuticas son elegibles para aféresis de LDL.

ApoB­100 defectuosa familiar

Es un trastorno que se hereda por mecanismos dominantes y que en su sintomatología se asemeja a la FH heterocigota. La apoB­
100 defectuosa familiar (FDB, familial defective apoB­100) es una enfermedad que se observa muy pocas veces en la mayoría de
las poblaciones, excepto en personas descendientes de alemanes, en las cuales la frecuencia puede llegar a un caso por 1 000
individuos. La enfermedad se caracteriza por incremento de los valores plasmáticos de LDL­C con triglicéridos normales,
xantomas tendinosos y mayor frecuencia de ASCVD prematura. La FDB es producida por mutaciones en el dominio de fijación
al receptor de LDL de la apoB­100, casi siempre por una sustitución de arginina por glutamina en la posición 3 500. A causa de
la mutación en apoB­100, las LDL que se unen a su receptor con menos afinidad son retiradas de la circulación con menos
rapidez. Los pacientes con FDB no pueden distinguirse clínicamente de los que tienen una hipercolesterolemia familiar
heterocigota, si bien aquéllos con FDB por lo general tienen valores plasmáticos de LDL­C más bajos que los heterocigotos para
FH. La mutación del gen de apoB­100 puede detectarse de manera directa, pero en la actualidad el diagnóstico genético no es
aconsejable, ya que el tratamiento recomendado para la FDB y la FH heterocigota es idéntico.

Hipercolesterolemia autosómica dominante debida a mutaciones en PCSK9 (ADH­PCSK9 o ADH3)

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La ADH­PCSK9 es una enfermedad autosómica dominante rara causada por mutaciones con aumento de la función en la
proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). La PCSK9 es una proteína secretada que se une al receptor de LDL, lo
que tiene como resultado su degradación. En condiciones normales, una vez que la LDL se fija a su receptor, es fagocitada junto
con su receptor. En el pH reducido del endosoma, la LDL se disocia del receptor y regresa a la superficie celular. La LDL es
llevada al lisosoma. Cuando la PCSK9 se une al receptor, el complejo es fagocitado y el receptor se dirige hacia el lisosoma en
lugar de hacerlo hacia la superficie celular. Las mutaciones de aminoácidos en PCSK9 que generan hipercolesterolemia
incrementan la actividad de la PCSK9. Por lo tanto, se reduce el número de receptores hepáticos de LDL. Los pacientes con
ADH­PCSK9 son idénticos en términos clínicos a los individuos con FH. Resulta interesante que las mutaciones con pérdida de
la función en PCSK9 provoquen una concentración reducida de LDL­C (véase más adelante).

Hipercolesterolemia autosómica recesiva

La hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH, autosomal recessive hypercholesterolemia) es un trastorno raro (excepto en
Cerdeña, Italia) que se debe a mutaciones en una proteína (ARH, también llamada proteína adaptadora LDLR [LDLRAP, LDLR
adaptor protein]) que interviene en la endocitosis hepática mediada por el receptor de LDL. En ausencia de LDLRAP, la LDL se
une al receptor de LDL, pero el complejo de lipoproteína­receptor no es fagocitado. La ARH, al igual que la FH homocigota, se
caracteriza por hipercolesterolemia, xantomas tendinosos y coronariopatía prematura. La concentración plasmática de LDL­C
tiende a ser intermedia entre las concentraciones de los homocigotos y heterocigotos para FH y la coronariopatía no suele
manifestarse sino hasta el tercer decenio. La función del receptor de LDL en fibroblastos cultivados es normal y sólo tiene una
reducción moderada en ARH, en tanto que la función del receptor de LDL en linfocitos y hepatocitos es insignificante. A
diferencia de los homocigotos para FH, la hiperlipidemia responde de manera parcial al tratamiento con inhibidores de la HMG­
CoA reductasa, pero estos pacientes por lo general necesitan aféresis de LDL para reducir los valores plasmáticos de LDL­C
hasta las cifras aconsejadas.

Sitosterolemia

La sitosterolemia es otra enfermedad autosómica recesiva rara que provoca hipercolesterolemia grave, xantomas tendinosos y
ASCVD prematura. La sitosterolemia es producida por mutaciones en cualquiera de los dos miembros de la familia de tipo casete
de unión a ATP (ABC, ATP­binding cassette) ABCG5 y ABCG8. Estos genes se expresan en los enterocitos y hepatocitos. Los
proteínas sufren heterodimerización para formar un complejo funcional que bombea fitoesteroles como sitosterol y campesterol,
así como esteroles animales, sobre todo colesterol, hacia la luz intestinal y la bilis. En los individuos sanos, <5% de los
fitoesteroles alimentarios se absorben en la porción proximal del intestino delgado y son llevados hasta el hígado. Los
fitoesteroles absorbidos se secretan de preferencia hacia la bilis y se conservan en concentraciones muy bajas. En la
sitosterolemia, aumenta la absorción intestinal de esteroles y disminuye su excreción biliar, por lo que aumenta la concentración
tanto plasmática como hística de los fitoesteroles y el colesterol.

La incorporación de los fitoesteroles en la membrana celular tiene como resultado la formación de eritrocitos defectuosos y
megatrombocitos que son visibles en el frotis sanguíneo. Una característica de esta enfermedad, que no tienen otras variedades
genéticas de hipercolesterolemia, son los episodios de hemólisis.

La sitosterolemia se diagnostica cuando se demuestra una concentración plasmática alta de sitosterol en la cromatografía de gas.
La hipercolesterolemia responde de una manera inusitada a la reducción del colesterol alimentario, por lo que debe sospecharse
en los individuos que siguen una dieta con poco colesterol y muestran una reducción >40% en las concentraciones plasmáticas de
colesterol. La hipercolesterolemia no responde a los inhibidores de la HMG­CoA reductasa, mientras que los secuestradores de
ácidos biliares y los inhibidores de la absorción de colesterol, como ezetimibe, consiguen reducir la concentración plasmática de
esteroles en estos pacientes.

Hipercolesterolemia poligénica

Este trastorno se caracteriza por hipercolesterolemia con triglicéridos plasmáticos normales en ausencia de causas secundarias de
hipercolesterolemia. Los valores plasmáticos de LDL­C no son tan altos como en la FH o en la FDB. Los estudios familiares
ayudan a diferenciar la hipercolesterolemia poligénica de los trastornos monogénicos antes descritos: 50% de los familiares de
primer grado de pacientes con FH y FDB tiene hipercolesterolemia, en tanto que <10% de los familiares de primer grado de los
pacientes con hipercolesterolemia poligénica presenta hipercolesterolemia. El tratamiento de la hipercolesterolemia poligénica es
idéntico al de otras formas de hipercolesterolemia.

Concentraciones altas de lipoproteínas plasmáticas

A diferencia de otras clases importantes de lipoproteínas, que tienen una distribución normal en la población, las concentraciones
plasmáticas de Lp(a) tienen una distribución muy sesgada y varían dentro de límites que pueden ser 1 000 veces mayores o
menores. Estas concentraciones dependen en gran medida de factores genéticos y las personas con ascendencia africana y del sur
de Asia muestran una mayor concentración que los de ascendencia europea. Si bien se ha demostrado que la concentración alta

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de Lp(a) se asocia a un incremento de enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, no se ha comprobado que su reducción
disminuya el riesgo cardiovascular.

Trastornos de los lípidos asociados a hipertrigliceridemia

Síndrome de quilomicronemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo I; deficiencia de lipasa de lipoproteína y ApoC­II)

Como se señaló, se necesita LPL para la hidrólisis de los triglicéridos en los quilomicrones y en la VLDL y un cofactor para LDL
es apoC­II (fig. 356­2). La deficiencia genética o la inactividad de cualquiera de las dos proteínas hace que disminuya la lipólisis
y se incremente en forma extraordinaria la concentración de los quilomicrones plasmáticos. Los enfermos también muestran
mayores concentraciones plasmáticas de VLDL, pero predomina la quilomicronemia. El plasma del sujeto en ayunas es turbio y
si se deja unas cuantas horas a 4˚C, los quilomicrones flotan en la parte superior y forman un sobrenadante cremoso. En los
trastornos de este tipo, llamados síndromes de quilomicronemia familiar, casi siempre las concentraciones de triglicéridos en
ayunas son >1000 mg/100 ml. Por lo regular la concentración de colesterol en el ayuno aumenta, pero en grado mucho menor.

La deficiencia de LPL tiene un mecanismo de herencia autosómico recesivo y su frecuencia aproximada de aparición es de un
caso en un millón de personas. La deficiencia de ApoC­II también muestra un mecanismo recesivo de herencia y es aún menos
frecuente que la deficiencia de LPL. Existen múltiples mutaciones en los genes de LPL y apoC­II que causan estas
enfermedades. Los heterocigotos LPL obligados muestran incrementos leves o moderados o valores normales de los triglicéridos
plasmáticos, mientras que los heterocigotos para la mutación de apoC­II no tienen hipertrigliceridemia.

Las deficiencias de LPL y apoC­II por lo común se manifiestan en la niñez, en forma de episodios repetitivos de dolor abdominal
intenso por pancreatitis aguda. En la exploración fundoscópica, los vasos retinianos muestran opalescencia (lipemia retiniana).
Aparecen a menudo xantomas eruptivos, que son pápulas pequeñas blanco amarillentas, que surgen en cúmulos en el dorso, las
nalgas y las caras extensoras de brazos y piernas; son lesiones cutáneas típicamente indoloras, pero pueden mostrar prurito.
Existe hepatoesplenomegalia por la captación de quilomicrones circulantes por parte de células reticuloendoteliales en el hígado
y el bazo. Por razones desconocidas, algunos individuos con quilomicronemia persistente y notable nunca muestran pancreatitis,
xantomas eruptivos ni hepatoesplenomegalia. En términos generales, la coronariopatía prematura no es un signo de los síndromes
de quilomicronemia familiar.

El diagnóstico de deficiencias de LPL y apoC­II se establece por métodos enzimáticos en laboratorios especializados con
estudios que miden la actividad lipolítica de triglicéridos en plasma heparinizado. Se extrae una muestra de sangre después de la
inyección intravenosa de heparina para liberar LPL que está unida al endotelio. En las deficiencias de LPL y apoC­II disminuye
en forma extraordinaria la actividad de la lipasa de lipoproteína; en sujetos con deficiencia de apoC­II se normaliza después de
agregar plasma normal (que se torna la fuente de apoC­II). Para confirmar el diagnóstico se puede utilizar la secuenciación
molecular de los genes.

La principal intervención terapéutica en los síndromes de quilomicronemia familiar es la restricción de grasas en los alimentos
(hasta apenas 15 g/día), con complementos de vitaminas liposolubles. Es esencial consultar con un dietista titulado que conozca
en detalle la enfermedad. Puede ser útil el complemento calórico con triglicéridos de cadena mediana que se absorben en forma
directa en la circulación porta, pero se acompaña de fibrosis hepática si se usa por largo tiempo. Si con la sola restricción de
grasas alimenticias no muestra resolución la quilomicronemia, en algunos pacientes se han logrado beneficios con los aceites de
pescado. En individuos con deficiencia de apoC­II es posible aportar esta última si se introduce en goteo intravenoso plasma
fresco congelado, para corregir la quilomicronemia en la fase aguda. El tratamiento del síndrome familiar es particularmente
difícil en la embarazada, en quien la producción de VLDL aumenta y puede necesitar plasmaféresis para eliminar los
quilomicrones de la circulación.

Deficiencia de ApoA­V

La apolipoproteína recién descubierta, ApoA­V, circula en concentraciones mucho menores que las demás apolipoproteínas
importantes. Algunos individuos con mutaciones en ambos alelos ApoA­V manifiestan en la madurez quilomicronemia. El
mecanismo de acción exacto de la ApoA­V se desconoce, pero al parecer es indispensable para la unión de las VLDL y los
quilomicrones con LPL.

Deficiencia de GPIHBP1

Una vez que se sintetiza LPL en los adipocitos, miocitos y otras células, es transportada a través del endotelio vascular y se une a
una proteína en la superficie endotelial de los capilares llamada GPIHBP1. La homocigosidad para mutaciones que interfieren en
la síntesis o plisado de GPIHBP1 ocasiona hipertrigliceridemia grave. La frecuencia de quilomicronemia por mutaciones en
GPIHBP1 no se ha establecido, pero al parecer es muy rara.

Deficiencia de lipasa hepática

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La lipasa hepática (HL, hepatic lipase) pertenece a la misma familia génica que la LPL e hidroliza los triglicéridos y los
fosfolípidos en lipoproteínas y HDL residuales. La deficiencia de la lipasa hepática es una enfermedad autosómica recesiva
rarísima que se caracteriza por mayores concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos (hiperlipidemia mixta), por la
acumulación de los residuos de lipoproteína circulantes y una concentración plasmática normal o mayor de HDL­C. El
diagnóstico se confirma cuando se mide la actividad de la HL en el plasma posheparinizado. Debido a los pocos individuos con
deficiencia de HL, no se conoce en detalle el vínculo de este defecto genético con ASCVD, pero se recomienda instituir medidas
liporreductoras.

Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III)

A semejanza de la deficiencia de HL, la disbetalipoproteinemia familiar (FDBL, familial dysbetalipoproteinemia) (conocida
también como hiperlipoproteinemia tipo III o enfermedad β amplia familiar) se caracteriza por una hiperlipidemia mixta que se
debe a la acumulación de partículas de lipoproteínas residuales. El ApoE aparece en múltiples copias en los restos de
quilomicrones y de VLDL y es el factor que media su eliminación, a través de receptores de lipoproteínas hepáticos (fig. 356­2).
La FDBL se debe a variaciones genéticas en ApoE que interfieren en su capacidad de unirse a los receptores lipoproteínicos. El
gen ApoE tiene una secuencia polimórfica de lo cual surge una expresión de tres isoformas comunes: apoE3, que es la fracción
más frecuente y apoE2 y apoE4, que difieren de apoE3 por la presencia de un solo aminoácido. El alelo de apoE4, a pesar de que
se acompaña de valores un poco mayores de LDL­C y un mayor riesgo de CHD, no se vincula con FDBL. Los individuos con
apoE4 tienen una mayor frecuencia de enfermedad de Alzhei­mer de comienzo tardío. La ApoE2 tiene una mayor afinidad por el
receptor de LDL; por tal motivo, se eliminan del plasma con mayor lentitud los restos de quilomicrones y VLDL que tienen
apoE2. Los individuos homocigotos respecto del alelo E2 (genotipo E2/E2) comprenden el subgrupo más frecuente de individuos
con disbetalipoproteinemia familiar.

Se sabe que cerca del 0.5% de la población general son individuos homocigotos de apoE2/E2, pero sólo un número pequeñísimo
de ellos termina por mostrar FDBL. En muchos casos un factor adicional identificable desencadena la aparición de
hiperlipoproteinemia; algunos de los más comunes son una dieta con abundante grasa, diabetes mellitus, obesidad,
hipotiroidismo, nefropatías, infección con VIH, deficiencia de estrógeno y consumo de alcohol o de algunos fármacos. Otras
mutaciones en apoE pueden originar una forma dominante de FDBL donde la hiperlipidemia se manifiesta por completo en el
estado heterocigoto, pero estas mutaciones son raras.

En general, los individuos con FDBL presentan en la vida adulta hiperlipidemia, xantomas, coronariopatía prematura o
vasculopatía periférica. La enfermedad rara vez se manifiesta en las mujeres antes de la menopausia. En sujetos con FDBL se
identifican dos tipos característicos de xantomas, el tuberoeruptivo y el palmar. La primera variedad comienza en la forma de
cúmulos de pápulas pequeñas en codos, rodillas o nalgas y puede alcanzar el diámetro de uvas pequeñas. Los xantomas palmares
(también llamados xanthomata striata palmaris) son zonas de color amarillo naranja en los pliegues de manos y muñecas. En la
FDBL, a diferencia de otros trastornos acompañados de hipertrigliceridemia, la concentración plasmática de colesterol y
triglicéridos se incrementa en forma paralela y la concentración de HDL­C suele ser normal en lugar de reducida.

Los métodos tradicionales para el diagnóstico de la enfermedad son la electroforesis de lipoproteínas (banda β amplia) o la
ultracentrifugación (relación VLDL­C/triglicéridos plasmáticos totales >0.30). Es posible aplicar métodos de valoración de
proteínas (fenotipificación de apoE) o métodos basados en DNA (genotipo de apoE) para confirmar la homocigosidad respecto
de apoE2. Sin embargo, la ausencia del genotipo apoE2/E2 no descarta el diagnóstico de FDBL, porque otras mutaciones en
apoE pueden ocasionar el problema.

La FDBL se acompaña de un mayor riesgo de ASCVD prematura y por ello debe ser tratada de manera enérgica. Los sujetos con
FDBL muestran una frecuencia de vasculopatía periférica mayor de la que se observa típicamente en la hipercolesterolemia
familiar. Hay que tratar de manera activa otras metabolopatías que empeoran la hiperlipidemia (véase antes en este capítulo). En
general, los individuos con FDBL reaccionan muy bien a la dieta y también lo hacen de manera favorable a la reducción de peso
y a dietas con poco colesterol y poca grasa. Es importante disminuir la ingestión de bebidas alcohólicas. En el tratamiento de la
FDBL suelen ser eficaces los inhibidores de la HMG­CoA reductasa, los fibratos y la niacina, y a veces se necesita una
combinación de fármacos.

Hipertrigliceridemia familiar

La hipertrigliceridemia familiar (FHTG, familial hypertriglyceridemia) es un trastorno autosómico dominante relativamente
frecuente (en promedio, un caso en 500) de causa desconocida, caracterizado por incremento moderado de la concentración de
triglicéridos plasmáticos, que se acompaña de aumentos menos manifiestos en la cantidad de colesterol. Dado que la VLDL
constituye la clase principal de lipoproteínas cuya concentración aumenta en esta enfermedad, otro de los nombres que se le da es
hiperlipoproteinemia de tipo IV (clasificación de Fredrickson, cuadro 356­3). Los mayores valores plasmáticos de VLDL
dependen del incremento en la producción de VLDL, el menor catabolismo de esta lipoproteína o una combinación de ambos
mecanismos. Algunos sujetos con FHTG muestran una forma más grave de hiperlipidemia en que aumentan los valores de
VLDL y los quilomicrones (hiperlipidemia de tipo V), dado que las dos clases de lipoproteínas establecen competencia por la
misma vía lipolítica. Factores como el mayor consumo de carbohidratos simples, obesidad, resistencia a la insulina, consumo de
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alcohol y tratamiento con estrógenos, que incrementan la síntesis de VLDL, pueden exacerbar el síndrome. Al parecer la
hipertrigliceridemia no incrementa el riesgo de ASCVD en muchas familias.

El diagnóstico de FHTG lo sugiere la tríada de incremento de los triglicéridos plasmáticos (250 a 1 000 mg/100 ml), valores
normales o con incremento moderado de colesterol (<250 mg/100 ml) y menores concentraciones plasmáticas de HDL­C. En
términos generales, no aumentan los valores plasmáticos de LDL­C y a menudo disminuyen por deficiencias del metabolismo de
partículas ricas en triglicéridos. Para confirmar el diagnóstico es conveniente identificar a otros familiares de primer grado con
hipertrigliceridemia. Es importante también descartar FDBL e hiperlipidemia combinada familiar (FCHL, familial combined
hyperlipidemia), porque los dos trastornos se acompañan de un riesgo mucho mayor de presentar ASCDV. Las concentraciones
plasmáticas de apoB son menores y es mayor la relación de TG plasmático/colesterol en FHTG, que en FDBL o hiperlipidemia
combinada familiar.

Es importante pensar en causas secundarias de la hipertrigliceridemia y descartarlas (cuadro 356­5)antes de establecer el
diagnóstico de FHTG. Es factible evitar el uso de fármacos liporreductores si se hacen los cambios apropiados a la alimentación
y el modo de vida. Es necesario pensar en la farmacoterapia en sujetos con concentraciones de triglicéridos plasmáticos >500
mg/100 ml después de un lapso de prueba con dieta y ejercicio, para evitar que surja quilomicronemia y pancreatitis. Algunos
elementos razonables de primera línea para el tratamiento de la FHTG son los fibratos y los aceites de pescado (ácidos grasos
omega 3) y también se debe considerar el uso de niacina. Para incrementos más moderados de triglicéridos (250 a 500 mg/100
ml), las estatinas son eficaces.

CUADRO 356­5  Formas secundarias de hiperlipidemia
LDL HDL
Quilomicrones
Altas Reducidas Altas Reducidas VLDL altas IDL altas Lp(a) alta
altos
Obesidad

Diabetes
mellitus tipo 2

Glucogenosis

Hepatitis
Hepatopatía
Hipotiroidismo Tabaquismo Alcohol Insuficiencia
grave
renal
Síndrome Diabetes
Absorción Insuficiencia
nefrótico Inflamación
deficiente mellitus tipo renal
Colestasis Alcohol 2 Mieloma
Desnutrición Menopausia
Septicemia múltiple
Porfiria Ejercicio Obesidad
Enfermedad de Enfermedad Orquiectomía
intermitente Estrés Gammapatía
Exposición a Desnutrición autoinmunitaria
Gaucher monoclonal Hipotiroidismo
aguda
hidrocarburos Síndrome de
Enfermedad Cushing Diabetes
Enfermedades clorados Enfermedad
Anorexianerviosa
infecciosas de Gaucher mellitus tipo 2 Acromeglia
autoinmunitaria
Hepatoma crónicas Fármacos: Embarazo Nefrosis
estrógenos Fármacos: Hipotiroidismo
Fármacos: Hipertiroidismo esteroides Acromegalia Fármacos:
anabólicos, hormona de
tiazidas,
Fármacos: bloqueadores Lipodistrofia
ciclosporinas, crecimiento,
toxicidad de β isotretinoína
tegretol
niacina Fármacos:
estrógenos,
bloqueadores β,
glucocorticoides,
resinas fijadoras
de ácidos
biliares, ácido
retinoico

Abreviaturas: HDL, lipoproteína de alta densidad; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de baja
densidad; Lp(a), lipoproteína A; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.

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Hiperlipidemia combinada familiar

La hiperlipidemia combinada familiar (FCHL, familial combined hyperlipidemia) se caracteriza por incrementos moderados en
los valores plasmáticos de triglicéridos (VLDL) y colesterol (LDL) y disminución de las concentraciones de HDL­C. Cerca del
20% de individuos que padece CHD antes de los 60 años tiene FCHL. El mecanismo de herencia es autosómico dominante con
penetrancia incompleta y, en general, los familiares afectados tienen uno de tres fenotipos posibles: 1) mayores concentraciones
plasmáticas de LDL­C; 2) mayores valores plasmáticos de triglicéridos debido al incremento de VLDL­C, o 3) mayores cifras
plasmáticas tanto de LDL­C como de triglicéridos. Un signo clásico de FCHL es que el perfil de lipoproteínas puede cambiar
entre los tres fenotipos en el mismo individuo con el paso del tiempo y depender de factores como la alimentación, el ejercicio y
el peso. La FCHL se manifiesta en la niñez, pero por lo común se expresa por completo en la vida adulta. En general, se detecta
un conjunto de otros factores metabólicos de riesgo vinculados con esta hiperlipidemia, que incluyen obesidad, intolerancia a la
glucosa, resistencia a la insulina e hipertensión (el llamado síndrome metabólico, cap. 242). En estos pacientes no aparecen
xantomas.

Los sujetos con FCHL casi siempre muestran un incremento significativo de las concentraciones plasmáticas de apoB, que son
desproporcionadamente altas comparadas con la concentración plasmática de LDL­C, lo que indica la presencia de partículas
pequeñas densas de LDL, características del síndrome. Es probable que la hiperapobetalipoproteinemia, término que se ha
utilizado para describir el incremento de los valores plasmáticos de apoB con concentraciones plasmáticas normales de LDL­C,
constituya una forma de FCHL. En general, las personas con FCHL comparten el mismo defecto metabólico, que es la
producción excesiva de VLDL por el hígado. No se conoce en detalle el origen molecular de FCHL, pero es posible que defectos
en diferentes genes originen el fenotipo del trastorno.

La presencia de dislipidemia mixta (valores plasmáticos de triglicéridos entre 200 a 800 mg/100 ml y concentraciones de
colesterol total entre 200 a 400 mg/100 ml, casi siempre con cifras de HDL­C <40 mg/100 ml en varones y <50 mg/100 ml en
mujeres) y el antecedente familiar de hiperlipidemia, CHD prematura o ambas entidades sugiere fuertemente el diagnóstico de
FCHL.

Se tratará en forma radical a los individuos con FCHL porque corren un riesgo muy alto de cardiopatía coronaria prematura. La
menor ingestión alimentaria de grasas saturadas y de carbohidratos simples, el ejercicio aeróbico y la pérdida de peso tienen
efectos favorables sobre el perfil de los lípidos. Los diabéticos se tratarán de manera enérgica para mantener un control
satisfactorio de la glucemia. Muchos enfermos de FCHL necesitan fármacos liporreductores para disminuir los valores de
lipoproteínas a los límites recomendados y reducir el riesgo de ASCVD. Son eficaces las estatinas, pero muchos enfermos
necesitarán otro medicamento (inhibidor de la absorción de colesterol, niacina, fibrato o aceites de pescado) para el control
óptimo de los valores de lipoproteína.

CAUSAS HEREDITARIAS DE LAS CONCENTRACIONES BAJAS DE LIPOPROTEÍNAS QUE CONTIENEN ApoB

Hipobetalipoproteinemia familiar

La concentración plasmática reducida de LDL­C (“lipoproteína β”) con una base genética o hereditaria se denomina
hipobetalipoproteinemia familiar (FHB, familial hypobetalipoproteinemia). Lo habitual es utilizar este término para referirse a la
enfermedad que consiste en una concentración reducida de colesterol total y LDL­C por mutaciones en apoB, y que constituye la
forma hereditaria más frecuente de hipocolesterolemia. La mayor parte de las mutaciones que causa FHB interfiere en la
producción de apo­B, lo que tiene como resultado una menor secreción o la aceleración del catabolismo de la proteína. Los
heterocigotos para estas mutaciones por lo general tienen una concentración de LDL­C <80 mg/100 ml y al parecer están
protegidos contra la ASCVD, aunque este fenómeno no se ha demostrado en forma rigurosa. En algunos heterocigotos se
incrementan los triglicéridos hepáticos.

Las mutaciones en ambos alelos de apoB producen FHB homocigota, enfermedad similar a la abetalipoproteinemia (véase más
adelante), pero con trastornos neurológicos menos graves. Los pacientes con hipobetalipoproteinemia homocigota se distinguen
de los individuos con abetalipoproteinemia al medir la concentración de LDL­C en los padres, que es baja en la
hipobetalipoproteinemia y normal en la abetalipoproteinemia.

Deficiencia de PCSK9

Las mutaciones de pérdida de la función en PCSK9 generan una fenocopia de FHB. Como ya se señaló, en condiciones normales
PCSK9 facilita la degradación del receptor de LDL. Las mutaciones que interfieren en la síntesis de PCSK9, que son más
frecuentes en individuos de ascendencia africana, incrementan la actividad de los receptores de LDL y reducen ~40% la
concentración plasmática de LDL­C. Se observa una variación de la secuencia de frecuencia más alta (R46L), sobre todo en
individuos de ascendencia europea, que se asocia a una reducción del 15% del LDL­C. Los individuos con mutaciones
desactivadoras están protegidos contra la CHD a diferencia de los que carecen de estas variaciones, al parecer porque tienen

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concentraciones plasmáticas de colesterol más reducidas desde el nacimiento.

Abetalipoproteinemia

La síntesis y la secreción de lipoproteínas que contienen apoB en los enterocitos de la porción proximal del intestino delgado y
en los hepatocitos comprenden una serie compleja de fenómenos que coordinan el acoplamiento de diversos lípidos con apoB­48
y apoB­100, respectivamente. La abetalipoproteinemia es un trastorno autosómico recesivo raro originado por mutaciones de
pérdida de función en el gen que codifica MTP, proteína que transfiere lípidos a quilomicrones y VLDL nacientes, en el intestino
y el hígado, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos son mucho muy reducidas en este
trastorno, y en el plasma no se detectan quilomicrones, VLDL, LDL ni apoB. Los padres de los sujetos con abetalipoproteinemia
(heterocigotos obligados) tienen concentraciones normales de lípidos y apoB en plasma. Las manifestaciones iniciales de la
abetalipoproteinemia surgen en la niñez temprana con diarrea y retraso del crecimiento por la absorción deficiente de grasas. Las
primeras manifestaciones neurológicas son arreflexia en tendones profundos, seguida de sentido vibratorio menor en la porción
distal de extremidades pélvicas y reducción de la propiocepción, dismetría, ataxia y la aparición de marcha atáxica, a menudo
entre los 30 y los 49 años de edad. Los individuos con abetalipoproteinemia también presentan una retinopatía pigmentada
progresiva cuyo cuadro inicial es disminución de la visión nocturna y de color, seguida de disminución en la agudeza visual
diurna y al final una situación cercana a la ceguera. La presencia de degeneración espinocerebelosa y de retinopatía pigmentada
en la enfermedad ha hecho que se diagnostique de manera equivocada a la abetalipoproteinemia como ataxia de Friedreich.

Muchas de las manifestaciones clínicas de la abetalipoproteinemia son consecuencia de defectos en la absorción y el transporte
de vitaminas liposolubles. La vitamina E y los ésteres retinilo normalmente son transportados desde los enterocitos hasta el
hígado por medio de los quilomicrones, y la vitamina E depende de VLDL para su salida del hígado y su paso a la circulación.
Como consecuencia de la incapacidad de estos enfermos para secretar partículas que contienen apoB, se advierte extraordinaria
deficiencia de vitamina E en sujetos con abetalipoproteinemia y también deficiencia leve o moderada de vitaminas A y K. Las
personas con abetalipoproteinemia deben ser referidas a centros especializados para confirmar el diagnóstico e iniciar el
tratamiento apropiado. Éste consiste en una alimentación con pocas grasas, abundantes calorías y reforzada con vitaminas, en
particular grandes dosis complementarias de vitamina E. Es indispensable iniciar lo antes posible el tratamiento para evitar
secuelas neurológicas que al final seguirán evolucionando incluso con tratamiento apropiado. Se necesitan tratamientos
novedosos contra esta enfermedad grave.

TRASTORNOS GENÉTICOS DEL METABOLISMO DE HDL

Las mutaciones en los genes que codifican las proteínas fundamentales para la síntesis y el catabolismo de HDL provocan tanto
reducción como incremento de la concentración plasmática de HDL­C. A diferencia de las formas genéticas de
hipercolesterolemia, que de manera invariable se acompañan de ateroesclerosis precoz, las formas genéticas de
hipoalfalipoproteinemia (HDL­C reducido) no siempre se acompañan de ateroesclerosis acelerada.

CAUSAS HEREDITARIAS DE CONCENTRACIONES BAJAS DE HDL­C

Deleciones génicas en el locus de ApoAV­AI­CIII­AIV y mutaciones en los genes que codifican ApoA­I

La deficiencia genética completa de apoA­I causada por deleción del gen homónimo origina la ausencia virtual de HDL en el
plasma. En el cromosoma 11 están reunidos los genes que codifican apoA­I, apoC­III, apoA­IV y apoA­V y algunos de los
individuos con ausencia completa de apoA­I muestran deleciones que abarcan varios de los genes dentro del complejo. La
ApoA­I es indispensable para la función de LCAT. En ausencia de LCAT, la concentración de colesterol libre aumenta tanto en
las HDL como en los tejidos. El colesterol libre se deposita en la córnea y la piel, lo que genera opacidades corneales y xantomas
planos. Una manifestación frecuente de la deficiencia de apoA­I es la CHD precoz, en especial cuando también hay deleción de
otros genes en el complejo.

Se han identificado mutaciones de aminoácidos y mutaciones finalizadoras en el gen de apoA­I en algunos pacientes con
concentraciones plasmáticas bajas de HDL­C (casi siempre entre 15 y 30 mg/100 ml), pero éstas constituyen causas muy raras de
concentraciones bajas de HDL­C. Los individuos que son heterocigotos para una sustitución de Arg173Cys en APOAI (también
denominada apoA­IMilano) tienen una concentración plasmática muy reducida de HDL por la activación deficiente de LCAT y el
catabolismo rápido de la apolipoproteína mutante, y aun así no aumenta el riesgo de CHD precoz. La mayoría de los demás
individuos con una concentración plasmática reducida de HDL­C debido a mutaciones de aminoácidos en apoA­I al parecer no
padecen CHD precoz. Algunas mutaciones de aminoácidos en apoA­I y apoA­II facilitan la formación de fibrillas de amiloide, lo
que provoca amiloidosis sistémica.

Enfermedad de Tangier (deficiencia de ABCA1)

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La enfermedad de Tangier es una forma codominante autosómica rara de HDL­C plasmático en extremo bajo ocasionada por
mutaciones en el gen que codifica la síntesis de ABCA1, un transportador celular que facilita el flujo de colesterol no esterificado
y fosfolípidos de las células a apoA­I (fig. 356­3). La ABCA1 en el hígado y el intestino lipida con rapidez la apoA­I secretada
en estos tejidos. En ausencia de ABCA1, la apoA­I nueva y poco lipídica α se elimina en forma rápida de la circulación. Por eso,
los pacientes con enfermedad de Tangier tienen una concentración plasmática muy reducida de HDL­C (<5 mg/100 ml) y apoA­I
(<5 mg/100 ml). El colesterol se acumula en el sistema reticuloendotelial de estos pacientes, lo que ocasiona
hepatoesplenomegalia y amígdalas patognomónicas hipertróficas de color grisáceo, amarillento o naranja. En este trastorno
también se observa una neuropatía periférica intermitente (mononeuritis múltiple) o un trastorno neurológico similar a la
esfingomielia. Es probable que la enfermedad de Tangier se asocie a un mayor riesgo de ateroesclerosis precoz, si bien esta
relación no es tan fuerte como se esperaría, dadas las concentraciones tan reducidas de HDL­C y apoA­I en estos individuos. Los
pacientes con enfermedad de Tangier también tienen concentraciones plasmáticas bajas de LDL­C, lo que puede atenuar el riesgo
de ateroesclerosis. Los heterocigotos obligados para mutaciones de ABCA1 tienen una concentración plasmática moderadamente
reducida de HDL­C (15 a 30 mg/100 ml), pero su riesgo de padecer CHD precoz es incierto. Al parecer, en una minoría de
individuos, la causa de HDL­C bajo son las mutaciones en ABCA1.

Deficiencia de LCAT

Esta enfermedad autosómica recesiva muy poco frecuente es producida por mutaciones en LCAT, enzima sintetizada en el
hígado y secretada hacia el plasma, donde circula unida a las lipoproteínas (fig. 356­3). Como se señaló antes, esta enzima es
activada por la apoA­I y regula la esterificación del colesterol para formar ésteres colesterilo. En consecuencia, aumenta en
forma extraordinaria la proporción de colesterol libre en las lipoproteínas circulantes (de cerca del 25% a más del 70% del
colesterol plasmático total). El hecho de que no se produce la esterificación normal del colesterol impide la formación de
partículas de HDL madura y con ello origina un catabolismo rápido de apoA­I circulante. En los seres humanos se han descrito
dos formas genéticas de deficiencia de LCAT: la forma completa (llamada también deficiencia clásica de LCAT) y la parcial
(llamada también enfermedad de ojo de pescado). La opacificación progresiva de la córnea por el depósito de colesterol libre en
la córnea, los valores plasmáticos muy reducidos de HDL­C (por lo común <10 mg/100 ml) y la hipertrigliceridemia variable son
los signos característicos de ambos trastornos. En la deficiencia parcial no se conocen otras secuelas clínicas. Por el contrario, en
pacientes con la deficiencia completa se observa anemia hemolítica e insuficiencia renal progresiva que culmina en nefropatía
terminal (ESRD, end­stage renal disease). Destaca que a pesar de los valores plasmáticos tan reducidos de HDL­C y apoA­I, no
siempre la ASCVD prematura forma parte de la deficiencia completa o parcial de LCAT. El diagnóstico se confirma en un
laboratorio especializado al evaluar la actividad de LCAT en plasma o con la secuenciación del gen LCAT.

Hipoalfalipoproteinemia primaria

Se conoce con este nombre a los valores plasmáticos bajos de HDL­C (la “lipoproteína α”). La hipoalfalipoproteinemia primaria
se define como el valor plasmático de HDL­C por debajo del décimo percentil, en el contexto de valores relativamente normales
de colesterol y triglicéridos, sin causas secundarias manifiestas de disminución de HDL­C plasmático ni signos clínicos de
deficiencia de LCAT o enfermedad de Tangier. El síndrome suele conocerse también como HDL baja aislada. El antecedente
familiar del síndrome facilita el diagnóstico de un cuadro hereditario que por lo general surge por un mecanismo autosómico
dominante. El origen metabólico de la enfermedad al parecer es básicamente la aceleración del catabolismo de HDL y sus
apolipoproteínas. Algunos de los pacientes pueden tener mutaciones de ABCA1 y con ello técnicamente tienen enfermedad de
Tangier heterocigota. Varias familias con hipoalfalipoproteinemia primaria han sido descritas en asociación con un incremento
de la incidencia de CHD prematura, aunque ello no constituye una asociación invariable. La asociación de
hipoalfalipoproteinemia con CHD prematura puede depender de la naturaleza específica del defecto génico o la metabolopatía
primaria que origina los bajos valores de HDL­C plasmáticos.

CAUSAS HEREDITARIAS DE LAS CONCENTRACIONES ALTAS DE HDL­C

Deficiencia de CETP

Las mutaciones de pérdida de función de ambos alelos del gen que codifica la proteína de transporte de ésteres colesterilo
(CETP) origina incrementos sustanciales de las concentraciones de HDL­C (por lo común >150 mg/100 ml). Como se señaló
antes, la CETP facilita la transferencia de ésteres colesterilo de HDL a las lipoproteínas que contienen apoB (fig. 356­3). Si no se
realiza este transporte, se incrementa el contenido de ésteres colesterilo en la HDL y se reduce la concentración plasmática de
LDL­C. En general, las partículas grandes de HDL ricas en colesterol que circulan en estos pacientes se eliminan en forma lenta.
La deficiencia de CETP se diagnosticó por primera vez en japoneses y es rara fuera de Japón. Aún se desconoce la relación entre
la deficiencia de CETP y la ASCVD. Los heterocigotos para deficiencia de CETP tienen un incremento moderado de HDL­C.
Con base en el fenotipo de HDL­C alto en la deficiencia de CETP, se está intentando la inhibición farmacológica de CETP como
método terapéutico novedoso para incrementar la concentración de HDL­C y reducir la de LDL­C, pero aún no se sabe si
reducirá el riesgo de ASCVD.

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Hiperalfalipoproteinemia familiar

El trastorno que consiste en concentraciones plasmáticas altas de HDL­C se denomina hiperalfalipoproteinemia y se define como
el valor mayor del percentil 90. El rasgo persiste en familias y fuera del Japón es poco probable que se deba a deficiencia de
CETP. Muchas de las personas (no todas) con este problema al parecer tienen un menor riesgo de CHD y más larga longevidad.
Los datos más recientes indican mutaciones en la lipasa endotelial que contribuyen a este fenotipo en algunos casos.

TRASTORNOS SECUNDARIOS DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

En diversas enfermedades se observan cambios importantes en los valores plasmáticos de las lipoproteínas. Es obligado
considerar las causas secundarias de dislipidemia (cuadro 356­5) antes de comenzar el tratamiento liporreductor.

Obesidad

(Véanse también caps. 77 y 78.) La obesidad a menudo se vincula con hiperlipidemia. El incremento de la masa de adipocitos y
la disminución concomitante de la sensibilidad a la insulina que acompaña a la obesidad tienen múltiples efectos en el
metabolismo de los lípidos. Mayores cantidades de ácidos grasos libres se descargan desde el tejido adiposo expandido hasta el
hígado, donde son reesterificadas en los hepatocitos para formar triglicéridos, los cuales son empaquetados en VLDL para su
secreción hacia la circulación. El incremento en las concentraciones de insulina estimula la síntesis de ácidos grasos por el
hígado. La mayor ingestión de carbohidratos simples en los alimentos también favorece la producción hepática de VLDL, con la
cual aumentan los valores de VLDL, LDL o ambas en algunos obesos. Los valores plasmáticos de HDLC tienden a ser bajos en
la obesidad, en parte por la disminución de la lipólisis. La pérdida de peso a menudo conlleva una reducción de lipoproteínas
plasmáticas que contienen apoB y un mayor HDL­C en el plasma.

Diabetes mellitus

(Véase también cap. 344.) Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 en general no serán hiperlipidémicos si tienen un control
satisfactorio de la glucemia. La cetoacidosis diabética a menudo conlleva hipertrigliceridemia, debida a un aumento de la
afluencia hepática de ácidos grasos libres procedentes del tejido adiposo. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 suelen ser
dislipidémicos, aun cuando tengan un control relativamente satisfactorio de la glucemia. Los altos valores de insulina y la
resistencia a la insulina que acompañan a la diabetes tipo 2 ejercen múltiples efectos en el metabolismo de las grasas: 1)
disminución en la actividad de LPL, con menor catabolismo de quilomicrones y de VLDL, 2) aumento de la liberación de ácidos
grasos libres por el tejido adiposo, 3) incremento de la síntesis de ácidos grasos en el hígado y 4) mayor producción hepática de
VLDL. Los individuos con diabetes mellitus tipo 2 tienen varias anomalías en los lípidos, como el incremento de los triglicéridos
plasmáticos (por el aumento de los remanentes de VLDL y de lipoproteínas), ascenso de las LDL densas y disminución del
HDL­C. En algunos diabéticos, ante todo en aquéllos con un defecto genético en el metabolismo de los lípidos, los triglicéridos
pueden estar muy altos, de lo que tiene como resultado la aparición de pancreatitis. El aumento de los valores plasmáticos de
LDL­C por lo general no es una característica de la diabetes mellitus y sugiere la presencia de una anomalía subyacente en las
lipoproteínas o puede indicar el desarrollo de nefropatía diabética.

La lipodistrofia se acompaña de resistencia profunda a la insulina e incremento de la concentración plasmática de VLDL y
quilomicrones, que puede ser muy difícil de corregir. En los individuos con lipodistrofia generalizada congénita no se observa
grasa subcutánea asociada a hipertrofia muscular y esteatosis hepática; algunos han sido tratados en forma satisfactoria con
leptina. Es posible que la lipodistrofia parcial se manifieste con dislipidemia, y debe considerarse este diagnóstico en los
pacientes con variaciones en la distribución de la grasa corporal, en especial cuando aumenta la grasa del tronco pero disminuye
la de los glúteos y extremidades.

Enfermedades tiroideas

(Véase también cap. 341.) El hipotiroidismo conlleva incremento de las concentraciones plasmáticas de LDL­C, debido sobre
todo a un menor funcionamiento del receptor de LDL hepático y una depuración tardía de las LDL. A la inversa, a menudo se
encuentran reducidos los valores de LDL­C plasmáticos en los pacientes con hipertiroidismo. Los pacientes hipotiroideos tienen
valores más altos de IDL en la circulación y algunos presentan una hipertrigliceridemia leve. Dado que es fácil pasar por alto el
hipotiroidismo, todos los pacientes que muestren aumento del LDL­C o de las IDL plasmáticas deberán someterse a estudios de
detección de hipotiroidismo. El tratamiento de sustitución tiroidea también reduce la hipercolesterolemia; de no ser así, es
probable que la persona tenga un problema primario de lipoproteínas y sean necesarios los fármacos liporreductores.

Trastornos renales

(Véase también cap. 280.) El síndrome nefrótico suele acompañarse de hiperlipoproteinemia notable que suele ser mixta, pero
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que puede manifestarse en la forma de hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia. La hiperlipidemia del síndrome nefrótico
parece deberse a una combinación de mayor producción hepática y menor depuración de VLDL, con aumento en la producción
de LDL. El tratamiento eficaz de la nefropatía subyacente normaliza el perfil de los lípidos, pero la mayoría de los enfermos con
síndrome nefrótico crónico necesita farmacoterapia liporeductora.

La ESRD a menudo se vincula con hipertrigliceridemia leve (<300 mg/100 ml), debida a la acumulación de VLDL y remanentes
de lipoproteínas en la circulación. La lipólisis de los triglicéridos y la depuración de los remanentes se reducen en los pacientes
con insuficiencia renal. Debido a que en las personas con hiperlipidemia y ESRD se incrementa el riesgo de ASCVD, es probable
que deban recibir un tratamiento enérgico con liporreductores, aun cuando en la actualidad no hay suficiente información que
señale algún beneficio con el tratamiento reductor de LDL en esta población.

Los pacientes con trasplantes renales suelen ser hiperlipidémicos a causa de los fármacos inmunodepresores (ciclosporina y
glucocorticoides) y plantean un problema de tratamiento difícil, ya que en estos casos se deben utilizar con precaución los
inhibidores de la HMG­CoA reductasa.

Trastornos del hígado

(Véase también cap. 301.) Dado que el hígado es el principal sitio de formación y depuración de lipoproteínas, no es de
sorprender que las hepatopatías afecten los valores plasmáticos de lípidos de diversas maneras. La hepatitis debida a infección,
fármacos o alcohol a menudo se vincula con un aumento de la síntesis de VLDL e hipertrigliceridemia leve a moderada. La
hepatitis grave y la insuficiencia hepática conllevan reducciones importantes en el colesterol y los triglicéridos plasmáticos,
originadas por una menor capacidad de biosíntesis de lipoproteínas. La colestasis se asocia a hipercolesterolemia, la cual a veces
es muy grave. Una vía importante por la cual el colesterol es excretado, es su secreción hacia la bilis, sea directamente o tras su
conversión en ácidos biliares, y la colestasis bloquea esta vía excretora decisiva. En la colestasis, el colesterol libre y los
fosfolípidos son secretados hacia el plasma como componentes de una partícula laminar denominada LP­X. Estas partículas
pueden depositarse en los pliegues cutáneos y producir lesiones que semejan a las observadas en pacientes con FDBL
(xanthomata strata palmaris). También se observan xantomas planos y eruptivos en las personas con colestasis.

Alcohol

El consumo regular de alcohol tiene un efecto variable sobre los valores plasmáticos de los lípidos. El efecto más frecuente del
consumo de alcohol es el aumento de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos. El consumo de alcohol estimula la
secreción hepática de VLDL y tal vez inhibe la oxidación hepática de ácidos grasos libres, los cuales luego favorecen la
secreción de VLDL y la síntesis hepática de triglicéridos. La lipoproteína que suele observarse en los individuos que consumen
bebidas alcohólicas es tipo IV (VLDL aumentadas), pero las personas con un trastorno primario subyacente de los lípidos pueden
padecer hipertrigliceridemias graves (tipo V) cuando ingieren bebidas alcohólicas. El consumo periódico de bebidas alcohólicas
también se vincula con un aumento de HDL­C.

Estrógenos

La administración de estrógenos conlleva una mayor síntesis de VLDL y HDL que da por resultado un aumento de los
triglicéridos plasmáticos y del HDL­C. Este modelo de lipoproteína es distintivo, ya que los valores de triglicéridos y HDL­C en
el plasma típicamente tienen una relación inversa. Los valores de triglicéridos en plasma deben medirse en forma seriada cuando
se utilizan anticonceptivos orales o cuando se administra tratamiento de sustitución de estrógenos después de la menopausia, para
asegurar que la mayor producción de VLDL no conduzca a hipertrigliceridemia grave. El empleo de preparados con dosis bajas
de estrógeno o bien el parche de esta hormona, pueden llevar al mínimo los efectos de los estrógenos exógenos en los lípidos.

Enfermedades por depósito lisosómico

(Véase también cap. 361.) La enfermedad por depósito de ésteres colesterilo (por deficiencia en la lipasa ácida lisosómica) y la
de almacenamiento de glucógeno como la de von Gierke (causada por mutaciones en la glucosa­6­fosfatasa), son causas raras de
hiperlipidemias secundarias.

Síndrome de Cushing

(Véase también cap. 342.) El exceso de glucocorticoides tiene relación con un aumento de la síntesis de VLDL e
hipertrigliceridemia. Los pacientes con síndrome de Cushing también tienen incrementos leves del LDL­C plasmático.

Fármacos

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Muchos fármacos tienen un impacto importante sobre el metabolismo de los lípidos y pueden ocasionar alteraciones notables en
el perfil de las lipoproteínas (cuadro 356­5).

ESTUDIOS DE DETECCIÓN

(Véanse también caps. 225 y 242.) Los lineamientos para los estudios de detección y el tratamiento de los trastornos de los
lípidos fueron proporcionados por un grupo de expertos del Adult Treatment Panel (ATP) convocado por el National Cholesterol
Education Program (NCEP) del National Heart Lung and Blood Institute, de Estados Unidos. Los lineamientos del ATP III del
NCEP publicados en 2001 recomiendan que a todos los adultos de más de 20 años de edad se les determinen los valores de
colesterol, triglicéridos, LDL­C y HDL­C después de un ayuno nocturno de 12 h. Casi en todos los laboratorios clínicos, el
colesterol total y los triglicéridos en el plasma se determinan enzimáticamente y luego se cuantifica el colesterol del sobrenadante
tras la precipitación de las lipoproteínas que contienen apoB para medir el HDL­C. Para calcular el LDL­C se utiliza la siguiente
ecuación:

LDL­C = colesterol total – (triglicéridos/5) – HDL­C.

(El VLDL­C se calcula al dividir los triglicéridos plasmáticos entre cinco y ello refleja la relación de colesterol/triglicéridos en
las partículas de VLDL.) La fórmula anterior es razonablemente exacta si la prueba se hace en plasma con el sujeto en ayunas y
si el valor de triglicéridos no rebasa los 200 mg/100 ml, aproximadamente; por convención no puede utilizarse si los triglicéridos
son mayores de 400 mg/100 ml. La cuantificación precisa de los valores de LDL­C en individuos con cantidades de triglicéridos
>200 mg/100 ml obliga a aplicar técnicas de ultracentrifugación u otras cuantificaciones directas de LDL­C. Cuando la
concentración de triglicéridos es >200 mg/100 ml, los lineamientos recomiendan calcular el “colesterol no HDL” simplemente
restando el HDL­C del colesterol total y el total se considera un objetivo secundario del tratamiento. La valoración y el
tratamiento ulteriores se basan más bien en el valor plasmático del LDL­C y la valoración del riesgo cardiovascular global.

DIAGNÓSTICO

La primera medida decisiva para tratar un trastorno de los lípidos es identificar la clase o clases de lipoproteínas, cuyos valores
aumentaron o disminuyeron en el paciente. En este sentido puede ser útil la clasificación de Fredrickson de hiperlipoproteinemias
(cuadro 356­3), aunque en la actualidad se usa menos que antes. Una vez clasificada con precisión la hiperlipidemia, se
orientarán los esfuerzos a descartar cualquier causa secundaria del problema (cuadro 356­5). Muchos sujetos con el trastorno
pueden tener una causa primaria o genética en su enfermedad, pero los factores secundarios a menudo contribuyen al trastorno.
En la investigación inicial de todos los sujetos con triglicéridos altos, hay que medir la glucosa en ayunas. También se
descartarán el síndrome nefrótico y la insuficiencia renal crónica al cuantificar la proteína en orina y la creatinina sérica. Se
realizarán pruebas de función hepática para descartar hepatitis y colestasis. Se necesita excluir hipotiroidismo y para ello habrá
que medir la hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroid­stimulating hormone) sérica. Las personas con hiperlipidemia y
en particular hipertrigliceridemia, que consumen alcohol o son obesos, recibirán apoyo para disminuir la ingestión de licores o
alimentos. La vida sedentaria, la obesidad y el tabaquismo tienen relación con valores bajos de HDL­C y todos los pacientes
deberán recibir orientación al respecto.

Una vez descartadas las causas secundarias de la hiperlipoproteinemia, se intentará diagnosticar los trastornos primarios de los
lípidos, porque la causa fundamental tiene un efecto notable en el riesgo de que surja CHD, la respuesta a la farmacoterapia y en
el tratamiento de otros miembros de la familia. A menudo, para identificar la enfermedad se necesita un interrogatorio detallado
de antecedentes clínicos de la familia y en algunas situaciones, realizar en ellos análisis de lípidos.

Si el valor plasmático de triglicéridos en ayunas es >1 000 mg/100 ml, casi siempre coexiste con quilomicronemia y puede ser
hiperlipoproteinemia tipo I o V (cuadro 356­3). La relación de triglicéridos/colesterol plasmáticos permite diferenciar entre las
dos posibilidades y es mayor en la hiperlipoproteinemia tipo I que en la tipo V. Si existe la de tipo I, habrá que realizar una
cuantificación lipolítica posheparínica para saber si la persona tiene deficiencia de LPL o apoC­II. En el adulto es mucho más
frecuente la quilomicronemia tipo V. A menudo el tratamiento de factores secundarios que contribuyen a la hiperlipidemia (dieta,
obesidad, intolerancia a la glucosa, ingestión de alcohol, sustitución de estrógenos), cambiará el tipo V en tipo IV y así reduce el
riesgo de que surja pancreatitis aguda.

Si los valores de LDL­C son muy altos (mayores del percentil 95) es posible que la persona tenga alguna forma genética de
hiperlipidemia. La presencia de hipercolesterolemia acentuada, xantomas tendinosos y un perfil autosómico dominante de
herencia son compatibles con el diagnóstico de FH, FDB o ADH por mutaciones en PCSK9. No existe una razón de gran peso
para realizar estudios moleculares y ampliar el diagnóstico, porque el tratamiento de FH y FDB es idéntico. Las formas recesivas
de hipercolesterolemia grave son raras y si los padres del paciente con este trastorno tienen una concentración normal de
colesterol, se debe considerar la posibilidad de sitosterolemia; un indicio para establecer este diagnóstico es que la
hipercolesterolemia responde mejor de lo esperado a la reducción del contenido alimentario de colesterol o al tratamiento con un
inhibidor de la absorción de colesterol (ezetimibe) o resinas de ácidos biliares. Es probable que los pacientes con
hipercolesterolemia moderada que no aparece en las familias como rasgo monogénico padezcan hipercolesterolemia poligénica.
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El error más frecuente en el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos de los lípidos, lo constituyen los casos de individuos
con hiperlipidemia mixta sin quilomicronemia. En personas con mayores valores plasmáticos de IDL (tipo III) y de LDL y
VLDL (tipo IIB) y en sujetos con mayores valores de VLDL (tipo IV) se identifican incrementos en las concentraciones
plasmáticas de colesterol y triglicéridos. La relación de triglicéridos/colesterol es mayor en la variante de tipo IV que en las otras
dos formas. La concentración plasmática de apoB es la más alta en el tipo IIB. Es importante realizar una cuantificación beta
para saber la relación de VLDL­C/triglicéridos en plasma (véanse comentarios de FDBL) o una cuantificación directa de LDL­C
en plasma, como mínimo una vez antes de comenzar la administración de productos liporreductores, para saber si la
hiperlipidemia proviene de la acumulación de restos o de un incremento en los valores de LDL y VLDL.

TRATAMIENTO Trastornos de lipoproteínas DATOS CLÍNICOS DE QUE EL TRATAMIENTO DE LA DISLIPIDEMIA
DISMINUYE EL RIESGO DE CHD Datos de estudios de observación

Diversos estudios epidemiológicos han demostrado una relación entre los valores de colesterol sérico y CHD. En seres humanos
se estableció una relación directa entre los valores plasmáticos de colesterol y el proceso ateroesclerótico cuando se demostró que
las estrías grasas en la aorta de personas jóvenes tenían relación importante con los valores de colesterol sérico. Dilucidar la
hipercolesterolemia familiar homocigota constituyó una prueba de que la propia hipercolesterolemia era suficiente para originar
coronariopatía. Además, la deficiencia de PCSK9 indica que concentraciones muy reducidas de LDL­C en toda la vida se
acompañan de una reducción sustancial del riesgo cardiovascular.

Ensayos clínicos: disminución de LDL­C

Los primeros estudios clínicos de disminución del colesterol (en su mayor parte LDL­C) utilizaron niacina, secuestrador de
ácidos biliares e incluso un método quirúrgico como la derivación ileal parcial para disminuir las concentraciones séricas de
colesterol. En muchos de estos estudios se detectó una disminución pequeña aunque significativa de problemas cardiacos agudos,
pero no se observó decremento en la mortalidad total. El descubrimiento de fármacos reductores de colesterol más potentes y
mejor tolerados, en particular los inhibidores de la HMG­CoA reductasa (estatinas) fue el comienzo de diversos estudios
importantes de disminución del colesterol, que definitivamente corroboraron el beneficio de su reducción. El primero de estos
estudios fue el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), donde se observó una reducción de 44% de episodios coronarios
mayores en varones hipercolesterolémicos con CHD que recibieron simvastatina, y una reducción de 30% en la mortalidad total.
Después de estos resultados tan impresionantes, se llevaron a cabo otros estudios con estatinas. La constancia de los resultados
de estos estudios es sorprendente. Demuestran que las estatinas son eficaces como prevención tanto primaria como secundaria,
en varones, mujeres, ancianos, individuos de mediana edad y en pacientes con incremento moderado del LDL­C, así como en
aquellos con hipercolesterolemia grave. En general, estos estudios demostraron que la disminución de 1% en la concentración de
LDL­C reduce 1% los episodios coronarios, y la disminución de ~40 mg/100 ml en la concentración de LDL­C reduce ~22% los
episodios coronarios.

Estudios más recientes han incorporado a sujetos con valores promedio o subpromedio de LDL­C y han centrado el tratamiento
en lograr valores todavía menores de LDL­C. El Heart Protection Study (HPS) incluyó a 20 536 varones y mujeres de 40 a 80
años, que tenían ya ASCVD establecida o que estaban expuestos a gran riesgo de que surgiera CHD (principalmente diabetes); el
único criterio de ingreso en cuanto a lípidos fue que el valor de colesterol plasmático total fuera >135 mg/100 ml. La
administración de simvastatina durante cinco años, en promedio, permitió una disminución de 24% en crisis coronarias mayores
y una disminución de 13%, muy significativa, en la mortalidad de todas las causas. Como aspecto importante, el beneficio
relativo de la administración de estatinas fue semejante en todos los terciles de LDL­C inicial e incluso el gran subgrupo de
sujetos con LDL­C <100 mg/100 ml en la cuantificación inicial, obtuvo beneficios notables con el tratamiento. El estudio
demostró que la administración de estatinas es beneficiosa en personas de alto riesgo, incluso si la concentración inicial de LDL­
C está por debajo del objetivo buscado y recomendado; también ayudó a modificar el interés y en vez de tratar simplemente la
hipercolesterolemia, se atienda a pacientes con riesgo alto de sufrir cardiopatía coronaria. Otros estudios clínicos de gran escala
ampliaron estos hallazgos y confirmaron que los individuos con otros factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, diabetes)
también se beneficiaban con el tratamiento reductor de las LDL, incluso cuando la concentración inicial de LDL­C tenía un
incremento moderado. El estudio clínico JUPITER fue un estudio de prevención primaria en individuos sin CHD y con un LDL­
C <130 mg/100 ml, pero con una concentración plasmática alta de proteína C reactiva (CRP, C­reactive protein). El tratamiento
con rosuvastatina redujo en cerca del 50% el LDL­C y disminuyó de manera considerable los episodios cardiovasculares, con lo
que las indicaciones para administrar estatinas abarcaron también la prevención primaria.

En otros estudios se compararon distintos regímenes con estatinas para demostrar que cuanto más disminuye la concentración de
LDL­C con el tratamiento más se reducen los episodios cardiovasculares mayores. Con base en los datos de algunas de estas
investigaciones, en 2004 la NCEP distribuyó un artículo de respaldo en que se definía un objetivo “opcional” en LDL­C <70
mg/100 ml en sujetos de alto riesgo con CHD y <100 mg/100 ml en personas con riesgo muy alto sin CHD identificada. Estos
objetivos opcionales han sido aceptados de manera generalizada en la práctica clínica para tratar cardiopatía coronaria en sujetos
de alto riesgo de manera más intensiva en cuanto a la disminución de lipoproteína de baja densidad.

Estudios clínicos: eje triglicéridos­HDL

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Muchos pacientes con CHD exhiben anomalías del eje triglicéridos­lipoproteínas de alta densidad (TG­HDL), aunque la
información que respalda la intervención farmacológica en el eje TG­HDL es menos apremiante que la información que respalda
la reducción de LDL­C. Los fármacos primarios disponibles en la actualidad para reducir la concentración plasmática de
triglicéridos y aumentar la de HDL­C son los derivados del ácido fíbrico (fibratos), el ácido nicotínico (niacina) y los ácidos
grasos omega 3 (aceites de pescado). Los fibratos se han utilizado como liporreductores durante muchos años y son más eficaces
para reducir la concentración plasmática de triglicéridos que para aumentar la de HDL­C. Los estudios clínicos con fibratos
tienen resultados heterogéneos. Algunos estudios como el Helsinki Heart Study (HHS) y el Veteran Affaire High­Density
Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA­HIT) demuestran una reducción considerable de los infartos del miocardio no
letales y las muertes coronarias con gemfibrozilo. Sin embargo, el estudio Bezafibrate Infarction Prevention (BIP), que utilizó
bezafibrato y placebo en pacientes con CHD y concentraciones bajas de HDL­C, no demostró una reducción con significación
estadística de los episodios coronarios; el Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) que utilizó
fenofibrato en individuos con diabetes tipo 2 no logró demostrar una reducción significativa de su criterio de valoración primario
de infarto del miocardio no letal y muerte coronaria, y el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD),
que utilizó fenofibrato frente a placebo añadido a simvastatina en pacientes con diabetes tipo 2 no logró demostrar una reducción
significativa en su criterio de valoración primario de episodios cardiovasculares agudos mayores. En cada uno de estos estudios,
los resultados en el subgrupo con triglicéridos iniciales altos sugirieron ciertos beneficios.

Si bien la niacina es el fármaco más eficaz para incrementar las LDL en la actualidad, no se ha sometido a prueba su potencial
para reducir el riesgo cardiovascular en los individuos con concentraciones plasmáticas bajas de HDL­C. Los estudios clínicos
AIM­HIGH y HPS2­THRIVE están en curso y analizan el efecto de la niacina agregada al tratamiento basal con estatinas en
pacientes con CHD y HDL­C reducido. Por último, si bien se ha demostrado que una dosis baja de aceites de pescado disminuye
los episodios cardiovasculares, no se ha estudiado si las dosis más altas que reducen la concentración de triglicéridos pueden
reducir los episodios cardiovasculares. Es probable que sean los tratamientos nuevos, que se dirigen de manera más específica
hacia partículas de VLDL o HDL, los que demuestren de manera definitiva que el tratamiento del eje TG­HDL reduce los
episodios cardiovasculares.

CRITERIO CLÍNICO PARA EL TRATAMIENTO MODIFICADOR DE LOS LÍPIDOS

El objetivo principal del tratamiento modificador de lípidos en muchos sujetos con trastornos del metabolismo de lípidos es
evitar ASCVD y sus complicaciones. El tratamiento de los trastornos de los lípidos debe basarse en datos de estudios clínicos
que demuestren la reducción de la morbilidad y la mortalidad de origen cardiovascular, aunque a veces se necesita una
extrapolación razonable de estos datos a subgrupos específicos. Sin duda, las concentraciones plasmáticas altas de LDL­C
guardan una fuerte relación con el incremento del riesgo de ASCVD, y el tratamiento para reducir los valores plasmáticos de
LDL­C disminuye el riesgo de episodios cardiovasculares clínicos, tanto en la prevención secundaria como en la primaria. Al
parecer el beneficio proporcional obtenido con la disminución de LDL­C plasmático es semejante en todo el intervalo de cifras
de LDL­C, pero la disminución del riesgo absoluto depende del valor inicial de riesgo cardiovascular. Las guías terapéuticas
creadas por el NCEP ATPIII y el informe oficial de 2004 incorporan estos principios. Como se señaló, las anomalías en el eje
TG­HDL (incremento de TG, disminución de HDL­C o ambos) se observan con frecuencia en individuos con CHD o con riesgo
alto de presentarla, pero en los datos de investigaciones clínicas que respaldan el tratamiento de estas anomalías tienen un peso
mucho menor y son más escasos los recursos farmacológicos para su tratamiento. Como dato importante, los lineamientos del
NCEP ATPIII recomiendan que el objetivo terapéutico secundario sea el “colesterol que no es de HDL” en individuos con
valores de TG >200 mg/100 ml. La meta para el colesterol que no es de HDL es 30 mg/100 ml más alta que la meta para LDL­C.
Por este motivo, muchos sujetos con anomalías en el eje TG­HDL necesitan tratamiento adicional para disminuir el colesterol
que no es de HDL hasta la meta recomendada.

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO Dieta

La modificación de la alimentación es un componente importante en el tratamiento de la dislipidemia. El médico debe valorar el
contenido de la dieta y hacer sugerencias o modificaciones. En la persona con mayor concentración de LDL­C habrá que
restringir el consumo de grasas saturadas y colesterol alimentarios. En los pacientes con hipertrigliceridemia, también deberá
limitarse la ingestión de azúcares simples. Para la hipertrigliceridemia grave (>1000 mg/100 ml) es decisiva la restricción de la
ingestión total de grasas. La dieta que se utiliza de manera más generalizada para disminuir la concentración de LDL­C es la
“dieta del paso I” ideada por la American Heart Association. La mayoría de los pacientes obtiene una disminución relativamente
modesta (<10%) de los valores plasmáticos de LDL­C con una dieta de paso I sin una pérdida de peso simultánea. En casi todas
las personas se reducen los valores plasmáticos de HDL­C cuando disminuyen la cantidad de grasas totales y saturadas de su
dieta.

Alimentos y aditivos

Determinados alimentos y aditivos alimentarios conllevan reducciones modestas de las concentraciones plasmáticas de
colesterol. El estanol vegetal y los ésteres de esteroles se hallan presentes en diversos alimentos como pastas para untar, aderezos
de ensalada y tentempiés. Interfieren en la absorción de colesterol y reducen los valores plasmáticos de LDL­C en alrededor del
10% cuando se toman tres veces al día. La adición a la dieta de psyllium, proteína de soya o arroz chino (que contiene
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lovastatina) puede tener efectos modestos en la reducción de colesterol. No se han realizado estudios con grupo testigo donde se
hayan combinado algunas de estas opciones no farmacológicas, para esclarecer sus efectos aditivos o sinérgicos.

Pérdida de peso y ejercicio

El tratamiento de la obesidad, de haberla, puede tener una trascendencia favorable en los valores de lípidos plasmáticos y hay que
recomendarla en forma activa. Las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y LDL­C tienden a disminuir y las de HDL­C a
aumentar en obesos después de bajar de peso. El ejercicio aeróbico regular también ejerce un efecto positivo en los lípidos en
gran medida por la disminución de peso acompañante. Los ejercicios aeróbicos sólo incrementan muy poco los valores
plasmáticos de HDL­C en muchos sujetos, pero generan beneficios cardiovasculares que rebasan los efectos en los valores de
lípidos plasmáticos.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

La decisión de utilizar fármacos depende del grado de riesgo cardiovascular. La farmacoterapia contra la hipercolesterolemia en
individuos con CHD establecida se apoya firmemente en datos de estudios clínicos. Incluso individuos con CHD o factores de
riesgo que muestran valores “promedio” de LDL­C se benefician con el tratamiento. Los lineamientos del NCEP ATPIII
recomendaron aplicar un sistema de calificación en el que se utilice la base de datos del Framingham Heart Study para calcular
el riesgo absoluto de padecer un episodio cardiovascular en el transcurso de 10 años. Los pacientes con un riesgo de CHD
absoluto a 10 años >20% se consideran “con riesgo similar al de quienes ya tienen una CHD” y deben recibir un tratamiento tan
enérgico como el de los individuos con CHD. Los lineamientos actuales del NCEP ATPIII recomiendan prescribir tratamiento
para reducir el LDL­C a <100 mg/100 ml en los pacientes con CHD establecida, otras ASCVD (aneurisma aórtico, vasculopatía
periférica o enfermedad vascular cerebral), diabetes mellitus o quienes tienen un riesgo equivalente al de los individuos que
padecen CHD; y en los enfermos con CHD y riesgo alto, el LDL­C se debe reducir “de manera opcional” a <70 mg/100 ml. De
acuerdo con estos lineamientos, casi todos los individuos con CHD, o con riesgo de CHD equivalente, necesitan fármacos
reductores del colesterol. En los pacientes con riesgo moderado que poseen dos o más factores de riesgo y un riesgo absoluto a
10 años de 10 a 20%, la cifra ideal de LDL­C es <130 mg/100 ml o “de manera opcional” <100 mg/100 ml.

Si bien es útil tener en cuenta el riesgo absoluto a 10 años para tomar decisiones clínicas sobre los fármacos que modifican los
lípidos, hay situaciones en las que el riesgo a 10 años es bajo, pero el riesgo vitalicio es muy alto y, por lo tanto, está indicado
prescribir tratamiento. El ejemplo típico es el adulto joven con FH heterocigota y LDL­C >220 mg/100 ml. A pesar de su riesgo
absoluto a 10 años muy bajo, estos pacientes deben recibir farmacoterapia para reducir el riesgo vitalicio. De hecho, es muy
conveniente considerar la administración de tratamiento en todos los individuos con concentraciones plasmáticas de LDL­C muy
altas (>190 mg/100 ml), aun cuando su riesgo de CHD absoluto a 10 años no sea alto. La decisión de instituir tratamiento
farmacológico en los individuos con una concentración plasmática de LDL­C entre 130 y 190 mg/100 ml es motivo de
controversia y depende del riesgo a 10 años y el vitalicio. Aunque conviene evitar el tratamiento farmacológico en los individuos
con pocas probabilidades de padecer CHD, una gran proporción de los pacientes que con el tiempo padecerá CHD tiene una
concentración plasmática de LDL­C dentro de estos límites. La presencia de otros factores de riesgo, como concentración
plasmática baja de HDL­C (<40 mg/100 ml) o el diagnóstico del síndrome metabólico, respalda el tratamiento farmacológico
(cap. 242). Otros estudios de laboratorio como las cuantificaciones del valor alto plasmático de apoB, Lp(a) o proteína C reactiva
de alta sensibilidad permiten identificar a individuos de alto riesgo, en quienes se puede iniciar la farmacoterapia cuando sus
valores de LDL­C estén en una “zona indefinida”.

La farmacoterapia también está indicada en pacientes con concentraciones de triglicéridos >500 mg/100 ml en los que se han
detectado y tratado causas secundarias de hipertrigliceridemia. La meta es reducir los triglicéridos plasmáticos a <500 mg/100 ml
para prevenir el riesgo de pancreatitis aguda. Cuando los triglicéridos se encuentran entre 200 y 500 mg/100 ml, la decisión de
administrar tratamiento farmacológico depende del riesgo de quilomicronemia y la valoración del riesgo cardiovascular. La
mayor parte de los criterios de valoración en los estudios clínicos con estatinas excluyen a los individuos con triglicéridos >350 a
450 mg/100 ml y, por lo tanto, hay pocos datos sobre la eficacia de las estatinas para reducir el riesgo cardiovascular en los
individuos con hipertrigliceridemia. Se necesitan más datos en cuanto a la eficacia relativa de estatinas, fibratos, niacina y aceites
de pescado para reducir el riesgo cardiovascular en estas situaciones. A menudo se necesitan fármacos combinados para el
control óptimo de la dislipidemia mixta.

Inhibidores de HMG­CoA reductasa (estatinas)

La HMG­CoA reductasa es la enzima clave en la biosíntesis de colesterol y la inhibición de esta enzima disminuye su síntesis. Al
inhibir la síntesis del colesterol, las estatinas hacen que aumente la actividad del receptor de LDL (sintetizado por el hígado) y
hay una aceleración en la eliminación de LDL circulante, con lo que disminuyen los valores plasmáticos de LDL­C de una forma
que depende de la dosis. La magnitud de la reducción de las LDL con estatinas varía mucho entre un individuo y otro, pero una
vez que un paciente recibe una estatina, la duplicación de la dosis reduce ~6% más la concentración plasmática de LDL­C. Las
estatinas en el comercio difieren en sus efectos de disminución de LDL­C (cuadro 356­6). En la actualidad no hay datos
convincentes de que las diversas estatinas confieran alguna ventaja que sea independiente de su efecto sobre el LDL­C. Estos
fármacos también disminuyen las concentraciones plasmáticas de triglicéridos, como un mecanismo que depende de la dosis y
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que es proporcional a sus efectos de disminución en LDL­C (si los triglicéridos son <400 mg/100 ml). Las estatinas presentan un
efecto pequeño de incremento de lipoproteínas de alta densidad (5 a 10%), que no depende de la dosis.

Las estatinas se toleran bien y el paciente puede tomar un comprimido una vez al día. Entre sus posibles efectos secundarios
están dispepsia, cefaleas, fatiga y mialgias o artralgias. Muy pocas veces surge miopatía grave e incluso rabdomiólisis con estos
fármacos. El riesgo de la miopatía con estos medicamentos aumenta por la participación de factores como ancianidad, debilidad,
insuficiencia renal y administración conjunta de fármacos que interfieren en el metabolismo de las estatinas como eritromicina y
antibióticos similares, antimicóticos, inmunodepresores y derivados del ácido fíbrico (en particular gemfibrozil). En general, la
miopatía grave se evita si se selecciona con cuidado a los pacientes, se evitan interacciones medicamentosas y se orienta a la
persona para que acuda de inmediato al médico en caso de que surjan mialgias inexplicables. En el caso de los síntomas
musculares habrá que cuantificar la creatina cinasa (CK, creatine kinase) plasmática para corroborar la presencia de miopatía. No
es necesario medir en forma sistemática los valores séricos de creatina cinasa en individuos que reciben estatinas, porque el
incremento de esta enzima cuando no hay síntomas no pronostica la aparición de miopatía y tampoco sugiere necesariamente que
se deba interrumpir el fármaco.

Otra consecuencia de la administración de estatinas es la mayor concentración de transaminasas del hígado (alanina
aminotransferasa [ALT, alanine aminotransferase] y aspartato aminotransferasa [AST, aspartate aminotransferase]). Es
importante cuantificar la concentración antes de iniciar la administración de estatinas, a los dos a tres meses de iniciada y
después cada año. Pocas veces se observa un incremento sustancial de las transaminasas (más de tres veces el límite superior de
lo normal) y el incremento leve o moderado (una a tres veces de lo normal) en ausencia de síntomas no obliga a interrumpir el
uso del fármaco. La hepatitis clínica grave que surge con las estatinas es extraordinariamente rara y en la actualidad la tendencia
es vigilar con menor frecuencia las transaminasas en individuos que reciben este fármaco. El incremento en las enzimas
hepáticas vinculado con estatinas muestra resolución cuando se interrumpe el fármaco.

Las estatinas al parecer son inocuas. Los metaanálisis de grandes estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo en los
que se usaron estatinas no sugieren incremento en la frecuencia de enfermedades no cardiacas mayores. Las estatinas están
indicadas para reducir el LDL­C y con mucho son los liporreductores de mayor empleo.

Inhibidores de la absorción de colesterol

El colesterol que se encuentra en la luz del intestino delgado proviene de alimentos (~33%) y la bilis (alrededor del 66%) y los
enterocitos lo absorben de manera activa, gracias a un proceso en que interviene la proteína NPC1L1. El ezetimibe (cuadro 356­
6) es un inhibidor de la absorción de colesterol que se une de manera directa a NPC1L1 y lo inhibe, con lo que se bloquea la
absorción de colesterol en el intestino. El ezetimibe (10 mg) inhibe en casi el 60% la absorción de colesterol, lo que tiene como
resultado una disminución de los esteroles alimentarios que llegan al hígado y un incremento en la expresión del receptor de LDL
en esta glándula. Después de administrar 10 mg de ezetimibe, la disminución media de LDL­C plasmático es de 18% y el efecto
es aditivo cuando este fármaco se combina con una estatina. Los efectos en las concentraciones de TG y HDL­C son
insignificantes y no se han publicado datos de desenlaces cardiovasculares. Cuando se utiliza en combinación con una estatina se
recomienda vigilar las transaminasas hepáticas. El ezetimibe se administra como monoterapia cuando no se toleran las estatinas;
el fármaco a menudo se agrega a una estatina cuando el enfermo necesita una disminución mayor de LDL­C.

Secuestradores de ácidos biliares (resinas)

Los secuestradores de ácidos biliares fijan los ácidos biliares en el intestino y favorecen su excreción en lugar de su reabsorción
en el íleon. Para mantener una reserva adecuada de ácidos biliares, el hígado desvía el colesterol hacia la síntesis de ácidos
biliares. El menor contenido de coleste­rol dentro de las células hepáticas regula al alza al receptor de LDL y favorece la
eliminación de LDL del plasma. Los secuestradores de ácidos biliares, que incluyen colestiramina, colestipol y colesevelam
(cuadro 356­6), reducen sobre todo los valores plasmáticos de LDL­C, pero pueden aumentar los triglicéridos en el plasma. Por
tanto, a los pacientes con hipertrigliceridemia no se les tratará con resinas fijadoras de ácidos biliares. La colestiramina y el
colestipol son resinas insolubles que deben mezclarse con líquidos. El colesevelam existe en comprimidos, pero se necesita el
consumo de seis a siete de ellos al día para la disminución eficaz de LDL­C. Muchos de los efectos secundarios de las resinas se
circunscriben al aparato digestivo e incluyen timpanismo y estreñimiento. Los secuestradores de ácidos biliares no se absorben a
nivel intestinal y por ello son inocuos y son los reductores de colesterol más indicados en niños y en mujeres en edad
reproductiva que amamantan a su hijo, están embarazadas o pueden embarazarse. Son eficaces en combinación con las estatinas
y también con el ezetimibe y muy útiles cuando se agregan a uno o a ambos de los fármacos mencionados en individuos difíciles
de tratar o quienes tienen intolerancia a las estatinas.

Ácido nicotínico (niacina)

Este compuesto es una vitamina del complejo B que se utiliza como modificador de los lípidos desde hace más de cinco décadas.
Se demostró que la niacina disminuye la llegada de ácidos grasos no esterificados (NEFA, nonesterified fatty acids) al hígado,
con lo cual reduce en esa glándula la síntesis de triglicéridos y la secreción de VLDL. En fecha reciente se descubrió un receptor
de ácido nicotínico (GPR109A) que suprime la liberación de NEFA en el tejido adiposo, lo que regula el efecto de la niacina
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sobre la supresión de NEFA. La niacina reduce la concentración plasmática de triglicéridos y LDL­C e incrementa la de HDL­C
(cuadro 356­6), pero al parecer estos efectos no son regulados sólo por GPR109A. También es el único producto liporreductor en
el comercio que disminuye en grado significativo las concentraciones plasmáticas de Lp(a) (hasta 40%). Si se le administra y se
valora su efecto en forma periódica es un liporreductor inocuo y eficaz. El efecto secundario mas frecuente con la niacina es el
rubor cutáneo, mediada por activación del mismo receptor GPR109A en la piel, que origina la generación local de prostaglandina
D2 y prostaglandina E2. El rubor puede disminuir con preparados que retrasen la absorción y con la ingestión de ácido
acetilsalicílico antes de administrar el fármaco. En Europa se vende un producto que bloquea al receptor de PGD2 y atenúa el
rubor. Ocurre una taquifilaxia rápida para el rubor. La administración de la niacina por lo común comienza con dosis bajas que se
ajustan de manera gradual hasta alcanzar dosis más altas. La niacina cristalina de liberación inmediata habitualmente se
administra tres veces al día; la niacina de liberación sostenida que se adquiere sin prescripción médica se ingiere dos veces al día
y la forma de liberación extendida se ingiere una vez al día. Incluso en 15% de personas que recibe cualquier forma de niacina
hay incremento leve del valor de las transaminasas, pero estas elevaciones a veces obligan a interrumpir la administración del
fármaco. La niacina potencia el efecto de la warfarina y estos dos fármacos deben utilizarse con cautela si se administran en
forma simultánea. La acantosis nigricans, una dermatosis de color oscuro y rugosa, así como las maculopatías, son efectos
secundarios poco frecuentes de la niacina. Está contraindicada en individuos con enfermedad ulcerosa péptica y exacerba los
síntomas del reflujo esofágico. También a veces hace que aumenten los valores plasmáticos de ácido úrico y desencadena crisis
gotosas en personas susceptibles.

La niacina incrementa la glucemia en ayunas. Sin embargo, en un estudio hecho en diabéticos tipo 2, la administración de la
vitamina se acompañó sólo de un incremento leve de la glucemia en el ayuno y no hubo cambios importantes en las cifras
iniciales de HbA1c con la niacina. En otro estudio se observó que las dosis pequeñas de niacina disminuían en forma eficaz los
valores de triglicéridos y aumentaban los de HDL­C, sin influir de manera adversa en el control de la glucemia, y por ello puede
utilizarse en diabéticos, pero se debe hacer todo lo posible por mejorar el tratamiento de esta enfermedad antes de comenzar la
administración de niacina. Es indispensable vigilar la glucosa en personas no diabéticas, que después de comenzar la
administración de niacina muestran variaciones en el valor de la glucemia en ayunas.

Para obtener buenos resultados con la niacina es necesario orientar y motivar al paciente. Sus ventajas son su bajo costo y su
seguridad a largo plazo. Es el fármaco más eficaz disponible en la actualidad para aumentar los valores de HDL­C. Es de gran
utilidad en pacientes con hiperlipidemia combinada y concentraciones plasmáticas bajas de HDL­C y resulta eficaz en
combinación con las estatinas. Hay poca información de los desenlaces con niacina, pero en la actualidad están en curso dos
estudios clínicos donde se evalúan los beneficios de la adición de niacina a una estatina en pacientes de alto riesgo con HDL­C
bajo.

Derivados de ácido fíbrico (fibratos)

Los derivados de ácido fíbrico, o fibratos, son agonistas del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas α (PPARα,
peroxisome proliferator­activated receptor alpha), un receptor nuclear que interviene en la regulación del metabolismo de los
lípidos. Los fibratos estimulan la actividad de las LPL (con lo que aumenta la hidrólisis de triglicéridos), reducen la síntesis de
apoC­III (con lo que se incrementa la eliminación de los vestigios de lipoproteínas), fomentan la betaoxidación de ácidos grasos
y reducen la producción de triglicéridos VLDL. Los fibratos son los fármacos más eficaces disponibles para reducir las
concentraciones de triglicéridos y también aumentan en grado modesto los valores de HDL­C (cuadro 356­6). Los fibratos tienen
efectos variables sobre el LDL­C y en pacientes con hipertrigliceridemia a veces conllevan incrementos de los valores
plasmáticos del LDL­C.

Los fibratos en general son muy bien tolerados. El efecto secundario más común es la dispepsia. La miopatía y la hepatitis
ocurren rara vez cuando no se combinan con otros fármacos liporreductores. Los fibratos favorecen la secreción de colesterol
hacia la bilis y conllevan un mayor riesgo de cálculos biliares. En ocasiones los fibratos aumentan la creatinina, por lo que se
deben administrar con precaución en individuos con nefropatía crónica. Es importante señalar que los fibratos también potencian
el efecto de la warfarina y ciertos hipoglucemiantes orales, por lo que es importante vigilar la anticoagulación y la glucemia en
los pacientes que utilizan estas sustancias.

Los fibratos son útiles y constituyen una opción razonable como tratamiento de primera línea en los enfermos con
hipertrigliceridemia grave (>500 mg/100 ml) para prevenir pancreatitis. Su función en los pacientes con hipertrigliceridemia
moderada (200 a 500 mg/100 ml) es facilitar la reducción de la concentración del colesterol que no es HDL, pero la información
sobre sus efectos en los episodios coronarios son aún heterogéneos. En individuos con triglicéridos <500 mg/100 ml, la utilidad
de los fibratos reside en su combinación con las estatinas en pacientes escogidos que tienen dislipidemia mixta. En esta
situación, el riesgo de miopatía puede reducirse al mínimo con una selección adecuada de pacientes y fármacos, y hayque
comparar con cuidado el riesgo de miopatía con los beneficios clínicos.

Ácidos grasos omega 3 (aceites de pescado)

En los pescados y semillas de linaza existen concentraciones altas de ácidos grasos poliinsaturados n­3 ([PUFA, polyunsaturated
fatty acids] n­3). Los n­3 PUFA más usados para tratar la hiperlipidemia son las dos moléculas activas del aceite de pescado:
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ácidos eicosapentanoico (EPA, eicosapentanoic acid) y decohexanoico (DHA, decohexanoic acid); se ha concentrado n­3 PUFA
en comprimidos y en dosis de 3 a 4 g/día disminuyen los valores de triglicéridos en el ayuno. Los aceites de pescado pueden
aumentar los valores de LDL­C plasmáticos en algunos pacientes. Los complementos de aceites de pescado pueden utilizarse en
combinación con fibratos, niacina o estatinas para la hipertrigliceridemia. En términos generales, los aceites de pescado se
toleran bien y al parecer son inocuos, por lo menos en dosis de hasta 3 a 4 g. La administración de estos productos se acompaña
de prolongación en el tiempo de hemorragia, pero en los estudios clínicos no se ha identificado incremento en la frecuencia de
hemorragia. Una dosis menor de ácidos omega 3 (cerca de 1 g) se ha relacionado con una disminución de episodios
cardiovasculares en sujetos con CHD y algunos médicos lo utilizan con esta finalidad.

Combinación de fármacos

Las combinaciones de medicamentos suelen utilizarse en: 1) pacientes en quienes no se pueden alcanzar los objetivos de LDL­C
y de otras lipoproteínas diferentes (no HDL­C) con las estatinas solas; 2) sujetos que muestran tanto incremento de los valores de
LDL­C como anomalías del eje TG­HDL, y 3) individuos con hipertrigliceridemia grave en quienes los fibratos o aceites de
pescado solos no permiten alcanzar la meta del colesterol que no es de HDL. Cuando no se logran las metas del LDL­C y del
colesterol que no es de HDL con estatinas solas, se agrega un inhibidor de la absorción de colesterol o un secuestrador de ácidos
biliares. Una opción atractiva en sujetos de alto riesgo en quienes no se alcanza el objetivo prefijado en cuanto al valor de LDL­C
sólo con las estatinas y que tienen disminución de HDL­C, es la combinación de niacina y una estatina. Por el contrario, en
pacientes de alto riesgo que toman estatinas es razonable agregar algún fibrato o aceite de pescado.

Los enfermos con hipertrigliceridemia grave tratados primero con un fibrato a menudo no alcanzan su meta de LDL­C y del
colesterol que no es de HDL, por lo cual son elegibles para la adición de una estatina. La administración concomitante de
estatinas y fibratos tiene un atractivo evidente en pacientes con hiperlipidemia combinada, pero en los estudios clínicos no se ha
valorado la eficacia de una combinación de estatina y fibrato en comparación con una estatina o un fibrato solos para reducir los
episodios cardiovasculares, y se desconoce la seguridad a largo plazo de esta combinación. Se sabe que las combinaciones de
estatina y fibrato conllevan una mayor frecuencia de miopatía grave y rabdomiólisis y los individuos tratados con estos dos
fármacos deben ser asesorados y vigilados en forma estricta. Esta combinación de fármacos deberá utilizarse con precaución en
caso de insuficiencia renal o hepática subyacente, en los ancianos, en los pacientes débiles o con enfermedades crónicas y en
quienes están recibiendo múltiples medicamentos.

OTRAS ESTRATEGIAS

Algunos individuos no toleran los liporreductores en las dosis necesarias para el control adecuado de sus concentraciones de
lípidos. Un grupo importante de pacientes, de los cuales muchos tienen enfermedades genéticas de los lípidos, siguen teniendo
una hipercolesterolemia muy importante a pesar de recibir combinaciones de fármacos. Estos enfermos están expuestos a un
riesgo alto de que aparezca CHD o de que ésta avance y de episodios clínicos de CHD. La mejor opción para tratar pacientes con
hipercolesterolemia grave y resistente al tratamiento es la aféresis de LDL. En este proceso se pasa el plasma del enfermo por
una columna que elimina de manera selectiva LDL y el plasma sin lipoproteínas retorna al enfermo. Son elegibles para que se les
practique aféresis de LDL cada 15 días los individuos que reciben una combinación de fármacos máximamente tolerados, que
tienen CHD y un valor plasmático de LDL­C >200 mg/100 ml o que no tienen CHD pero el LDL­C es >300 mg/100 ml, y es
conveniente referirlos a un centro especializado en estos problemas.

TRATAMIENTO DE HDL­C BAJO

La disminución importante en los valores plasmáticos de HDL­C (<20 mg/100 ml), acompañada de concentraciones de
triglicéridos <400 mg/100 ml, por lo común denota la presencia de un problema genético, como alguna mutación en apoA­I,
deficiencia de LCAT o enfermedad de Tangier. Los valores de HDL­C <20 mg/100 ml son frecuentes en casos de
hipertrigliceridemia grave y en esta situación el objetivo primario debe ser la corrección de los triglicéridos. Las concentraciones
de HDL­C <20 mg/100 ml también se observan en sujetos que utilizan esteroides anabólicos. Es importante pensar en causas
secundarias en el caso de disminuciones moderadas del HDL­C plasmático (20 a 40 mg/100 ml) (cuadro 356­5). El sujeto debe
dejar de fumar; se instará a los obesos a perder peso; también se recomendará a las personas sedentarias que hagan ejercicio, y
debe haber un control óptimo de la diabetes. En la medida de lo posible, hay que interrumpir el uso de fármacos que originan
menores valores plasmáticos de HDL­C. El hecho de que surja en forma aislada una concentración plasmática baja de HDL­C en
una persona con un valor plasmático de LDL­C en los límites normales, debe hacer que el médico piense en el uso de algún
fármaco que disminuya la LDL en sujetos de alto riesgo. Las estatinas incrementan las concentraciones plasmáticas de HDL­C
sólo en grado moderado (casi 5 a 10%). Los fibratos también tienen un efecto reducido en los valores plasmáticos de estas
lipoproteínas (incrementan los valores alrededor de 5 a 15%), excepto en personas con hipertrigliceridemia coexistente, en que
pueden ser más eficaces. La niacina es el fármaco más eficaz para incrementar el HDL­C, el cual puede aumentar hasta cerca del
30%, aunque no en todos los pacientes.

No se ha abordado lo suficiente en los estudios clínicos el tema de si se debe recurrir a fármacos para incrementar de modo
específico los valores de HDL­C. En sujetos con CHD establecida y concentraciones bajas de HDL­C, cuyos valores plasmáticos
de LDL­C están en las cifras fijadas como meta o por debajo de las mismas, tal vez sea razonable iniciar el uso de fármacos
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(fibrato o niacina) con el objetivo específico de disminuir las concentraciones de triglicéridos plasmáticos e incrementar las de
HDL­C. Se necesitan más datos antes de hacer recomendaciones más generales en cuanto a fármacos que incrementen de manera
específica los valores de HDL­C para evitar crisis cardiovasculares. Están en fase de estudio y perfeccionamiento nuevas
estrategias para aumentar los valores de HDL que pudieran ser útiles en este aspecto.

Tratamiento de las concentraciones altas de Lp(a)

Las concentraciones altas de Lp(a) se asocian a un mayor riesgo de ASCVD. Los estudios genéticos sugieren que esta relación es
causal, pero no hay datos que demuestren que reducir la concentración plasmática de Lp(a) disminuya el riesgo cardiovascular.
Hasta que no se realicen estudios de este tipo, el método terapéutico principal en los pacientes con Lp(a) plasmática alta y
coronariopatía establecida consiste en reducir en forma enérgica la concentración plasmática de LDL­C. En la actualidad, el
único fármaco disponible para reducir la Lp(a) es la niacina, que podría agregarse a una estatina en los pacientes con riesgo muy
elevado y Lp(a) alta.

CUADRO 356­6  Resumen de los principales fármacos administrados para tratar la hiperlipidemia
Dosis Dosis
Fármaco Indicaciones principales Mecanismo Efectos secundarios frecuentes
inicial máxima
↓ Síntesis de
colesterol

↑
Inhibidores de la
Receptores
HMG­CoA Mialgias, artralgias, incremento del valor de
Incremento de LDL­C hepáticos de
reductasa transaminasas, dispepsia
LDL
(estatinas)
↓
Producción
de VLDL
80
 Lovastatina 20 mg/día
mg/día
80 mg al
 Pravastatina 40 mg al acostarse
acostarse
80 mg al
 Simvastatina 20 mg al acostarse
acostarse
80 mg al
 Fluvastatina 20 mg al acostarse
acostarse
80 mg al
 Atorvastatina 10 mg al acostarse
acostarse
40 mg al
 Rosuvastatina 10 mg al acostarse
acostarse
Inhibidores de la ↓ Absorción
absorción de intestinal de Mayor concentración de transaminasas
colesterol colesterol
10 10 Receptores
 Ezetimibe Incremento de LDL­C
mg/día mg/día de LDL
↑ Excreción
de ácidos
Secuestrador de biliares y Timpanismo, estreñimiento e incremento de
Incremento de LDL­C
ácidos biliares ↑ de triglicéridos
receptores
de LDL
 Colestiramina 4 g/día 32 g/día
 Colestipol 5 g/día 40 g/día
4 375
 Colesevelam 3 750 mg/día
mg/día
Incremento de LDL­C, Hiperemia cutánea, trastornos de vías GI,
disminución de HDL­C, ↓ Síntesis de incremento de glucosa, ácido úrico y de las
Ácido nicotínico
incremento de TG VLDL cifras de las pruebas de función hepática
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 Liberación
100 mg c/8 h 1 g c/8 h
inmediata
 Liberación 1.5 g
250 mg c/12 h
sostenida c/12 h
 Liberación 2 g al
500 mg al acostarse
extendida acostarse
↑ LPL, ↓
Derivados del Incremento de TG y Dispepsia, mialgias, cálculos vesiculares,
síntesis de
ácido fíbrico mayor cantidad de restos incremento de transaminasas
VLDL
600 mg
 Gemfibrozil 600 mg c/12 h
c/12 h
145
 Fenofibrato 145 mg día
mg/día
↑
Ácidos grasos Dispepsia, diarrea, aliento con olor “a
Incremento de TG 3 g/día 6 g/día Catabolismo
omega 3 pescado”
de TG

Abreviaturas: GI, vías gastrointestinales; HDL, lipoproteína de alta densidad; HDL­C, colesterol de las HDL; LDL, lipoproteína
de baja densidad; LDL­C, colesterol de las LDL; LPL, lipoproteína lipasa; TG, triglicéridos; VLDL, lipoproteína de muy baja
densidad.

LECTURAS ADICIONALES

Ashen  MD, Blumenthal  RS: Clinical practice: Low HDL cholesterol levels. N Engl J Med 353:1252, 2005
Baigent  C  et al.: Efficacy and safety of cholesterol­lowering treatment: Prospective meta­analysis of data from 90,056
participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 366:1267, 2005
Brunzell  JD: Clinical practice. Hypertriglyceridemia. N Engl J Med 357:1009, 2007
Grundy  SM: The issue of statin safety: Where do we stand? Circulation 111:3016, 2005
———  et al.: Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III
guidelines. Circulation 110:227, 2004
National cholesterol education program: Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).
JAMA 285:2486, 2001
Rader  DJ  et al.: Monogenic hypercholesterolemia: New insights in pathogenesis and treatment. J Clin Invest 111:1795, 2003
Ridker  PM  et al.: Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C­reactive protein. N Engl J Med
359:2195, 2008

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