Práctica N°3

Parámetros de evaluación toxicológica

OBJETIVOS:
- Conocer los parámetros de evaluación toxicológica y su utilidad.
- Valorar la importancia del trabajo en equipo, respetando la igualdad para optimizar los
aprendizajes y la socialización.

I. Introducción

Para referirnos a la toxicidad de una sustancia o comparar entre sí dos tóxicos es necesario
utilizar criterios o parámetros de toxicidad que nos den una indicación de la peligrosidad de
dichos tóxicos sobre los humanos o cualquier otro organismo.
Estos parámetros o criterios de toxicidad son de tres tipos:
1. Índices de toxicidad
2. Límites tolerables de exposición
3. Concentraciones máximas permisibles

1. Índices de toxicidad
Los índices de toxicidad se determinan en el proceso de “evaluación toxicológica” y a partir
de ellos se deriva el resto de parámetros de toxicidad.
Estos índices son una medida cuantitativa de la toxicidad de una sustancia determinada
experimentalmente en animales de laboratorio. Existen dos tipos:
a) IT aguda: DE50, DL50, CE50, CL50, CI50 . Se obtienen por métodos gráficos, estadísticos).
b) IT dosis repetidas: NOAEL, LOAEL

DE50. Si se trata de la curva dosis-efectos terapéuticos se le llama DE50 (Dosis Efectiva, nivel
50%). Cuando se midieron efectos graduales la DE50 es la dosis que produce una respuesta
igual a la mitad de la respuesta máxima. Si se midieron efectos cuantales, entonces la
DE50 es la dosis que produce una respuesta deseable determinada en el 50% de la
población.
Este parámetro se obtiene trazando una línea horizontal del punto del 50% de respuesta en
la región lineal de la curva de dosis-efectos deseables; en el punto de intersección con la
curva se traza una línea vertical. El punto en el cual la línea intercepta la abscisa, es la DE50.

DL50. Cuando se quieren representar las curvas de efectos tóxicos y letales se usa la
LD50 que es la dosis a la cual el 50% de la población que recibe esa dosis muere. La forma
de calcular este parámetro es idéntico al utilizado para obtener la DE50, pero en este caso
se usa la curva de efectos letales. La DL50 no es una constante biológica porque hay
muchos factores que influyen en la toxicidad.

Indice terapéutico, IT y Margen de seguridad, MS. Son números útiles en estudios

farmacológicos.
El IT es el cociente que resulta de dividir la dosis requerida para producir un efecto letal por
la dosis requerida para producir un efecto deseado, usualmente, se hace la comparación de
las dosis medias
IT = DL50/DE50

El MS se calcula dividiendo la DL1 (efectos letales en el 1% de la población) por la

DE99 (efectos deseables en el 99% de la población)
MS =DL1/DE99

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2. Límites tolerables de exposición
El límite tolerable de exposición representa la dosis de un producto (en mg/kg/día) que
puede penetrar en el organismo humano diariamente, durante toda la vida, sin que resulte
perjudicial para la salud. Se estiman a partir de los valores experimentales de NOAEL y
LOAEL.
Hay que tener en cuenta que la presencia de sustancia tóxicas en alimentos, agua y aire es
inevitable, por lo cual y de acuerdo con los índices de toxicidad, es necesario fijar unos
límites que garanticen la salud de los humanos yo otros organismo vivos. Constituyen así la
base para hacer una evaluación del riesgo de las sustancias tóxicas.
Estos límites tolerables (permisibles) de exposición varían en su nomenclatura según el
organismo internacional que los fija (OMS, EPA, etc,). Por ejemplo en Toxicología
alimentaria el criterio básico es la DDA (dosis diaria admisible) conocida también como IDA
(ingesta diaria admisible).
La DDA es utilizada por la OMS para los plaguicidas y aditivos.
DDA: es la dosis de un producto que puede ser ingerida diariamente por un individuo
durante toda su vida sin riesgo apreciable para su salud. Se expresa en mg/kg/día. Se fija a
partir de ensayos experimentales con animales sobre la toxicidad aguda y crónica
(investigando eventuales efectos mutágenos, teratógenos y cancerígenos). Se considera el
efecto más sensible en la especie animal más sensible. Se determina la cantidad máxima
que dicha especie animal puede ingerir diariamente, durante el tiempo de la experiencia, sin
efecto nocivo (NOAEL crónico). Para extrapolar al hombre (que se considera la especie más
sensible y vulnerable) se divide la dosis establecida para el animal por 10 (factor de
seguridad) y para incluir las variaciones individuales y los casos especiales (embarazadas,
niños, ancianos) se divide de nuevo por 10 (factor de seguridad). En definitiva y de forma
general la DDA es la centésima parte del NOAEL.

La OMS utiliza también la TDI (Tolerable Daily Intake o “ingesta diaria tolerable”) para los
contaminantes en general tanto en alimentos como en el agua de consumo. Estos valores
pueden ser definitivos o provisionales en función de los conocimientos científicos sobre el
tóxico en cuestión.

Otros límites tolerables de exposición equivalentes a la DDA son la RfD (Dosis de

referencia) que emplea la EPA (Environmental Protection Agency, USA) para contaminantes
en general. Se consideran varias modalidades de RfD:
- La crónica por vía oral: RFD co
- Crónica por vía inhalatoria: RfD ci
- Subcrónica por vía oral: RfD co
- Dosis de referencia para el desarrollo: RFD d
La diferencia entre crónica y subcrónica radica en el tiempo de exposición. Para las crónicas
el tiempo de exposición es superior a 7 años (10% de la expectativa de vida del animal) y las
subcrónicas se refieren a exposiciones de 2 semanas a 7 años.

NOAEL
(Non Observed Adverse Effects Level: Nivel sin efecto adverso observable)
Es la máxima concentración o nivel de una sustancia, hallada experimentalmente o por
observación, que no causa alteraciones adversas detectables en la morfología, capacidad
funcional, crecimiento, desarrollo o duración de la vida de los organismos diana,
distinguibles de los observados en organismos normales (control) de la misma especie y
cepa, bajo condiciones definidas de exposición.
Es la dosis más elevada de una sustancia que no ha mostrado en las pruebas tener efectos
perjudiciales para la salud en personas o animales.
Para el propósito de evaluación de riesgos éste es el dato clave que se obtiene de los
estudios de Dosis-Respuesta. Si las exposiciones experimentales fueron intermitentes, se
corrige el valor del NOAEL para que representen exposiciones continuas.

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 Se expresa en mg/kg/día y se calcula de forma experimental en ensayos realizados con
animales, se miden las respuestas luego de ensayar varias dosis y se ajustan los datos
obtenidos a una curva dosis-respuesta. El NOAEL es la dosis más alta que no produce
efecto tóxico en la especie animal más sensible. Para establecer un NOAEL se necesitan
múltiples dosis, una población amplia e información complementaria para garantizar un
resultado fiable.

LOAEL
(Lowest observed adverse effect level: Nivel de mínimo efecto tóxico observable)
La menor concentración o cantidad de una sustancia, hallada experimentalmente o por
observación, que provoca una alteración adversa de la morfología, la capacidad funcional, el
crecimiento, el desarrollo, o duración de la vida útil de los organismos diana, distinguibles de
los observados en organismos normales (control) de la misma especie y cepa, bajo
condiciones definidas e idénticas a las de exposición.
Se expresa en mg/kg/día.

3. Concentraciones máximas permisibles

Se establecen a partir de los valores de la DDA (o cualquiera de los otros parámetros
equivalentes) para los diferentes medios.
- En los alimentos o bebidas (Toxicología alimentaria): se expresan como mg/kg de
producto fresco o por litro de producto líquido. En el caso del agua se conocen como
valores guía y en el de los plaguicidas o residuos de medicamentos veterinarios en
alimentos como “límites residuales máximos” (LRM). Esos valores se calculan a partir de
la DDA teniendo en cuenta el peso medio de una persona, la cantidad media ingerida por
día y la contribución de ese producto al total de la dieta (fórmula).
- Aire de la industria (Toxicología industrial): las concentraciones permisibles más
utilizadas son: TLV (threshold limit value, o los VLA (valores límites ambientales).
- Agua de ríos, lagos, etc., tierra, aire en general (Toxicología ambiental): se utilizan las
concentraciones de tóxicos en los diferentes medios (por ejemplo, concentración de
arsénico en tierra).

IDA
La ingesta diaria admisible (IDA) se puede describir como un índice que mide el grado de
peligrosidad o de seguridad de la ingesta de un aditivo alimentario.
Generalmente se establece la IDA de un aditivo alimentario sobre la base de la dosis más
alta a la cual no se ha observado efecto adverso (NOAEL, No Observed Adverse Effect
Level) en estudios con animales (de laboratorio, generalmente ratas, ratones, perros,
monos, etc...). Para el cálculo de la IDA se aplica dos factores de seguridad sobre el valor
obtenido del NOAEL para proporcionar un margen de seguridad conservador. Uno de los
factores es para tener en cuenta las incertidumbres derivadas de la extrapolación de los
datos de toxicidad en animales a los efectos potenciales en el ser humano (generalmente es
un valor de 10) y el otro para tener en cuenta también la potencial variación entre individuos
dentro de la especie humana (generalmente también 10). En términos muy genéricos es,
pues, IDA = NOAEL/10 x 10. Los valores de los factores de seguridad pueden ser diferentes
dependiendo del tipo de efectos estudiados, del tipo de animales, y de otros factores.

Efecto tóxico crítico

Es un parámetro que se calcula después de recopilar la información experimental de buena
calidad que se haya hecho con la substancia para una vía de exposición determinada.
Se conoce como estudio crítico al experimento o conjunto de experimentos que contienen
los mejores datos de dosis-efecto de una substancia para una vía de exposición
determinada. Para decidir cuál es el mejor, se toman en cuenta los siguientes atributos:
 Si existe algún buen estudio hecho en humanos, se selecciona como el estudio crítico.

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  Si no se cuenta con buenos estudios en humanos, entonces se utiliza información
obtenida con animales, prefiriéndose la que provienen de modelos en los que el
metabolismo de la substancia es similar al que se observa en el hombre.
 En la ausencia de estudios, en especies que sea claramente relevantes, se asume que los
humanos son tan sensible como los organismos más sensibles en los que se haya hecho
experimentación. El estudio con la especie más sensible (la especie que muestra un
efecto tóxico con la dosis administrada más baja) se selecciona como el estudio crítico.

El nivel experimental más bajo, en el estudio crítico, en el que se observa que se produce el
efecto adverso (LOAEL), después de las conversiones dosimétricas para ajustar por las
diferencias en especie, se conoce como efecto tóxico crítico.

II. Desarrollo

Luego de leer la información deberán traer por grupo una investigación referida al tema en
estudio, que deberán discutir y luego exponer antes de finalizar la sesión.