UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

DECANA DE AMRICA

Facultad de Quimica, Ing. Qumica e Ing. Agroindustrial

EAP. Ing Agroindustrial

LMITES TOLERABLES DE EXPOSICIN

Alumno: Walther Ayrton Uman Palacios

Curso: Toxicologa de los Alimentos

Profesor: Oscar Santisteban Rojas

Semestre: 2016-2

LIMA-PERU

2016
LIMITES TOLERABLES DE EXPOSICIN
Introduccin

Parmetros de toxicidad
Para referirnos a la toxicidad de una sustancia o comparar entre s dos txicos necesitamos
utilizar ciertos criterios o parmetros de toxicidad que nos den una indicacin de la peligrosidad
de
dichos txicos sobre los humanos o cualquier otro organismo. Podemos distinguir tres tipos
de parmetros o criterios de toxicidad: ndices de toxicidad, lmites tolerables de exposicin y
concentraciones mximas permisibles. Los ndices de toxicidad se determinan en el proceso de
evaluacin toxicolgica y a partir de ellos se deriva el resto de parmetros de toxicidad.

ndices de toxicidad

Son una medida cuantitativa de la toxicidad de una sustancia determinada experimentalmente

en animales de laboratorio. Habra que distinguir entre ndices de toxicidad aguda e ndices
de toxicidad para dosis repetidas (toxicidad subcrnica y crnica).

- ndices de toxicidad aguda

El ms empleado es la DE50 (Dosis efectiva 50) que expresa la cantidad de sustancia, en

mg/kg,
que en determinadas condiciones experimentales (muy precisas) produce efectos en el 50% de
una especie animal determinada. Cuando el efecto buscado es la muerte se habla de DL50
(Dosis letal media). Otros ndices de toxicidad aguda son la CE50, CL50, CI50 (Concentracin
inhibidora), que hacen referencia a la va inhalatoria o a otro tipo de ensayos, que en principio
no tienen inters en toxicologa alimentaria. La DE50 y DL50 se calculan mediante mtodos
grficos o matemticos (estadsticos), a partir de las curvas dosis-respuesta. De forma similar
pueden obtenerse los valores de DE1, DE99, DE90, etc. Hay que destacar el hecho de que los
valores de toxicidad se refieren exclusivamente a la va de entrada (oral, drmica o respiratoria)
y a la especie para la que se han determinado. Aunque en los ltimos tiempos se ha puesto en
entredicho la validez y utilidad de la DL50, este parmetro ha sido clsicamente utilizado como
criterio de toxicidad a efectos comparativos entre distintos txicos. De hecho, la DL50 es un
criterio utilizado por la Unin Europea para la clasificacin y etiquetado de productos qumicos
como muy txicos, txicos o peligrosos.

- ndices de toxicidad para dosis repetidas

En el caso de dosis repetidas el parmetro utilizado es el NOEL (No observed effect level) o
Dosis sin efecto que podramos definir como la dosis mxima diaria (expresada en
mg/kg/da)
que no produce efectos observables en el animal considerado. Normalmente se considera una
exposicin crnica (3 meses - 2 aos). Actualmente se prefiere usar el NOAEL (No observed
adverse effect level) o Dosis sin efecto adverso observable que hace hincapi en el hecho de
que no produzca efectos que puedan considerarse adversos. Otros ndices son el LOEL y
LOAEL (Lowest observed effect level y Lowest observed adverse effect level). El LOAEL se
define como la dosis ms baja capaz de producir efectos adversos. Estos mismos parmetros
se pueden determinar para las concentraciones ambientales de txico (por ejemplo, NOAEC,
LOAEC, etc.) y de igual manera que en los ndices de toxicidad aguda los valores obtenidos
dependen de la especie y las condiciones experimentales utilizadas en el estudio, as como de
la va de entrada del txico. Evidentemente para cada efecto considerado tendremos unos
valores de NOAEL, LOAEL, etc. El NOAEL es sin duda alguna el parmetro toxicolgico ms
importante ya que sobre l se apoya el clculo de los lmites tolerables de exposicin y las
concentraciones mximas permisibles. Es por ello que conviene hacer algunas consideraciones
sobre el concepto y el clculo del mismo.

Es importante hacer una observacin sobre el clculo del NOAEL. El NOAEL debe ser, por
definicin, una de las dosis experimentales probadas. Es decir, que a diferencia de la DL50,
aqu no podemos hacer una extrapolacin a partir de una serie de datos. El NOAEL/LOAEL
debe ser
una de las dosis usadas en el estudio. En la prctica se determina utilizando una serie de
concentraciones decrecientes y se elige aquella que no produce efectos adversos
observables. A veces por mucho que bajemos la dosis siempre obtenemos un efecto adverso,
siendo imposible establecer un NOAEL. En esos casos la dosis ms baja que produce un
efecto adverso se toma
como LOAEL. Por lo tanto, el valor del NOAEL o LOAEL es un valor observado que depende
del protocolo y del diseo de la investigacin. Entre los factores estudio-dependientes que
pueden influir en la magnitud del valor observado podemos citar la especie, el sexo, la edad, la
resistencia y el estado de desarrollo de los animales estudiados, el tamao del grupo, la
sensibilidad de los mtodos utilizados para medir la respuesta y la seleccin de los niveles de
dosis, ya que con frecuencia estn muy espaciadas, de manera que el valor observado del
NOAEL puede ser, en algunos casos, considerablemente menor que el verdadero nivel de
efecto no adverso.

A continuacin se muestra un ejemplo de clculo de NOAEL/LOAEL. En ese estudio de 90 das

sobre el efecto de un txico en ratas, se han encontrado los resultados que se indican en la
tabla, y se asume que el diseo y ejecucin del estudio experimental han sido correctos. De los
datos mostrados en la tabla se deduce que el NOAEL para este estudio es de 5 mg/kg/da, ya
que esta es la mayor dosis usada en el ensayo en la que no aparecen efectos estadsticamente
diferentes respecto a los controles. El LOAEL para este estudio sera 25 mg/kg/da, al ser la
menor dosis que produce un efecto adverso con diferencias estadsticamente significativas
respecto a los controles. En este ejemplo podemos ver cmo esta metodologa puede dar lugar
a errores en la estimacin del NOAEL debido al espaciamiento de las dosis. En efecto, con los
resultados expuestos el NOAEL es de 5 mg/kg/da y la siguiente dosis empleada en el estudio
es de 25 mg/kg/da. Como no disponemos de los datos para dosis intermedias (10, 15 y 20
mg/kg/da) es posible que el verdadero NOAEL fuese mayor de 5 mg/ kg/da. El mismo error,
podra argumentarse respecto al LOAEL.
Otra situacin que se puede plantear a continuacin. En esta todas las dosis
empleadas en el estudio originan efectos adversos que presentan diferencias
estadsticamente significativas respecto al grupo control. En consecuencia, en este
supuesto no se puede establecer un NOAEL y el LOAEL sera de 1 mg/kg/da (la
dosis ms baja que produce efectos adversos observables). Otro aspecto digno de
discutir es el propio concepto de NOAEL. Clsicamente se ha considerado como un
ndice de toxicidad de dosis repetidas, por lo que en principio solo podra
derivarse de estudios subcrnicos o crnicos ( 90 das). En la propia definicin se
habla de mg/kg/da lo que implica la administracin diaria del txico durante un
periodo de tiempo determinado. Sin embargo, tambin encontramos en la
bibliografa reciente numerosas referencias a NOAEL agudo y NOAEL subagudo que,
en principio, estaran en contra de lo expresado en la definicin. No obstante,
parece razonable ya que en exposiciones agudas y/o subagudas puede ser
interesante conocer la dosis que no produce efecto adverso observable. En
definitiva, se tratara de una dosis sin efecto que habra que incluir dentro de los
ndices de toxicidad aguda. La diferencia respecto a otros ndices de toxicidad
aguda, como se ha dicho antes, estara en la metodologa para el clculo del ndice
correspondiente. En consecuencia, sera ms correcto cuando se habla de ndices
de toxicidad de dosis repetidas hacer referencia a NOAEL subcrnico/crnico y
dentro de los ndices de toxicidad aguda considerar el
NOAEL agudo. La existencia de NOAEL para distintas condiciones de exposicin (aguda,
subaguda, subcrnica, crnica) es importante, como se ver en el apartado siguiente, para la
derivacin de lmites tolerables de exposicin en las distintas situaciones en que puede verse
implicado el consumidor. De hecho, en la actualidad, la mayora de las agencias y organismos
reguladores adoptan una definicin de NOAEL ms general: La mayor concentracin o
cantidad de una sustancia, determinada experimentalmente o por observacin, que no produce
efectos adversos observables en el organismo diana bajo unas condiciones de exposicin
definidas.
Lmites de tolerables de exposicin

El lmite tolerable de exposicin, representa la dosis (expresada en mg/kg/da) de un producto

que puede ingresar en el organismo diariamente, durante toda la vida, sin que resulte
perjudicial
para la salud. A partir de los valores experimentales de NOEL (NOAEL) y LOEL (LOAEL) se
puede hacer una estimacin de los lmites de exposicin tolerables, en cualquier medio, para
humanos. Hay que tener en cuenta que la presencia de sustancias txicas en alimentos, agua y
aire es prcticamente inevitable. Por ello y de acuerdo con los ndices de toxicidad, es
necesario fijar unos lmites que garanticen la salud de los humanos y/o otros organismos vivos.
Constituyen as la base para hacer una evaluacin del riesgo de las sustancias txicas. Estos
lmites tolerables (permisibles) de exposicin son distintos en las diferentes ramas de la
toxicologa (industrial, alimentaria, etc.) y tambin varan en su nomenclatura segn el
organismo internacional que los fija (EPA, FDA, etc.). As, por ejemplo, en toxicologa
alimentaria el criterio bsico es la DDA (Dosis Diaria Admisible) conocida tambin como IDA
(Ingesta Diaria Admisible).
La DDA es utilizada por la OMS para los pesticidas y aditivos. Se define como la dosis de un
producto que puede ser ingerida diariamente por un individuo durante toda su vida sin riesgo
apreciable para su salud. Se expresa en mg/kg/da. La DDA se fija a partir de ensayos
experimentales con animales sobre la toxicidad aguda y crnica (investigando eventuales
efectos
mutgenos, teratgenos y cancergenos). Se considera el efecto ms sensible en la especie
animal ms sensible. Se determina la cantidad mxima que dicha especie animal puede ingerir
diariamente, durante el tiempo de la experiencia, sin efecto nocivo (NOAEL crnico). Para
extrapolar al hombre (que se considera la especie ms sensible y vulnerable) se divide la dosis
establecida para el animal por 10 y, para incluir las variaciones individuales y los casos
especiales
(embarazadas, nios, ancianos,...) se divide de nuevo por 10. En definitiva y, de forma general,
la DDA es la centsima parte del NOAEL (expresada en mg/kg de peso y da). Se usa, por lo
tanto un factor de seguridad o incertidumbre para englobar diferencias inter e intraespecficas.
En caso de no existir datos concluyentes sobre los estudios de toxicidad se pueden usar
factores ms altos. As, por ejemplo, el LOAEL se usa cuando no existe un valor de NOAEL,
aunque en tal caso se usa un factor de seguridad adicional al hacer los clculos ( 10). Hay
que
tener en cuenta que la DDA asume un consumo durante toda la vida, por lo que para el clculo
hay que usar el NOAEL crnico. Si, por ejemplo, el NOAEL se ha obtenido en un estudio
subcrnico (por ejemplo, 90 das) hay que aplicar otro factor adicional de 10 ( 10).
En el ejemplo de la Tabla 5.2, la DDA se obtendra dividiendo el valor del NOAEL (5 mg/kg/da)
por 1.000 (10 por las diferencias interespecficas, 10 por las diferencias intraespecficas y un
factor adicional de 10 por tratarse de un estudio subcrnico). As DDA = 5/1.000 = 0,005
mg/kg/da. Si consideramos los datos de la Tabla 5.3, donde no se ha podido establecer un
NOAEL, la DDA se obtendra dividiendo por 10.000 el valor del LOAEL (100 por las diferencias
intra e interespecficas, 10 por tratarse de un estudio subcrnico y otro factor adicional de 10
por utilizar el LOAEL). En este ejemplo la DDA = 1/10.000 = 0,0001 mg/kg/da. Por su parte la
OMS utiliza la TDI (Tolerable Daily Intake o Ingesta Diaria Tolerable) para los contaminantes
en general tanto en alimentos como en el agua de consumo. Estos valores pueden ser
definitivos o provisionales en funcin de los conocimientos cientficos sobre el txico en
cuestin existiendo a su vez dos modalidades: PMTDI (Provisional Maximum Tolerable Daily
Intake o Ingesta Mxima Diaria Tolerable Provisional) para contaminantes no acumulativos y
PTWI (Provisional Tolerable Weekly Intake o Ingesta Semanal Tolerable Provisional) para
txicos acumulativos como es el caso de los metales pesados. Otros lmites tolerables de
exposicin equivalentes a la DDA son la RfD (Dosis de referencia) que emplea la EPA
(Environmental Protection Agency, USA) para contaminantes en general y los MRL (Minimal
Risk Level o Nivel de Riesgo Mnimo) que utiliza la ATSDR (Agency for Toxic Substances and
Disease Register, USA). Tanto las TDI como las RfD y MRL se calculan de acuerdo con los
principios generales indicados en la DDA y se expresan en mg/kg de peso/da. Todo lo dicho
con anterioridad es vlido para los txicos no cancergenos. Los agentes cancergenos
representan un caso especial, en el que no se pueden aplicar los mismos criterios a la hora de
establecer valores de referencia (lmites tolerables de exposicin y concentraciones mximas
permisibles). En primer lugar hay que distinguir los cancergenos no genotxicos y los
genotxicos. A los primeros, aquellos que no afectan al material gentico, se puede aplicar
todo lo dicho para los agentes no cancergenos, es decir, la DDA como nivel de seguridad para
el consumidor. Sin embargo, en los cancergenos genotxicos, llamados as por actuar
directamente
sobre el material gentico, se considera que no hay dosis libre de riesgo y por lo tanto cualquier
dosis, por mnima que sea, puede tener consecuencias a largo plazo sobre la salud del
consumidor (tolerancia cero). Resulta evidente que la nica manera de salvaguardar la salud
del
consumidor sera evitando la presencia de estos contaminantes en los alimentos, situacin que,
en la mayora de los casos, resulta totalmente imposible.

En la prctica, la evaluacin de los agentes cancergenos se hace de acuerdo con el peso de

la evidencia que implica su calificacin como cancergeno segn las clasificaciones de
organismos internacionales como la Agencia Internacional para la Investigacin del Cncer
(IARC) u otras como la EPA (Agencia Americana de Proteccin Ambiental), NTP (Programa
Nacional de Toxicologa de USA), etc. Adems se utilizan dos parmetros: el Factor de
pendiente de cncer (Cancer Slope Factor, CSF) y la Unidad de Riesgo de Cncer (UR,
Unit Risk). El factor de pendiente de cncer (CSF, Cancer Slope Factor) es un ndice de
toxicidad que relaciona la dosis con la respuesta genotxica. Corresponde al riesgo por unidad
de dosis (expresada en mg/kg/da). Se calcula a partir de la curva dosisrespuesta
representando en ordenadas la probabilidad de que se produzca cncer y en abscisas la dosis
suministrada (dosis diaria vitalicia). Debido a que los datos experimentales normalmente se
encuentran en rangos de dosis de una magnitud muy superior a los que puede estar expuesto
el hombre en condiciones normales, es necesario extrapolar los resultados observados hacia la
regin de dosis cercanas a cero (usando diferentes modelos matemticos). La pendiente de la
regin linearizada de esta curva es el CSF y sus unidades son (mg/kg/da)1. Como, en el caso
de los cancergenos se admite que no existe dosis libre de riesgo, la ordenada en el origen es
0, con lo que la ecuacin de la recta se simplifica (y = b x), donde b representa el CSF, y
la probabilidad de cncer y x la dosis de exposicin vitalicia. Los CSF de muchos txicos han
sido calculados por la EPA y pueden obtenerse en los perfiles toxicolgicos de la ATSDR. De
esta forma, el factor de pendiente de cncer permite: a) Asumiendo un riesgo determinado
(ej. Un exceso de riesgo de cncer de 1/100.000), establecer las dosis diarias vitalicias (lmite
tolerable de exposicin) de un cancergeno que produciran ese incremento de riesgo de cncer
en los consumidores y a partir de las cuales se puede tambin hacer una estimacin de las
concentraciones permisibles de cancergenos en el agua y los alimentos.
b) Conociendo la dosis de exposicin (mg/ kg/da) a un cancergeno hacer una estimacin del
riesgo de padecer cncer. As por ejemplo, para el arsnico, la EPA ha estimado que la
ingestin de por vida de 1 g/ kg/da (alrededor de 50-100 g/da en un adulto) se asocia con
un riesgo de cncer de piel de aproximadamente el 0,1% (1/1.000). Esta dosis es equivalente a
consumir agua potable durante toda la vida con una concentracin de arsnico de 25-50 g/L.
La CMP para el arsnico en agua potable ha sido de 50 g/L hasta finales del 2003 (en la
actualidad la CMP ha sido rebajada a 10 g/L). Puesto que hay una considerable incertidumbre
en el proceso de evaluacin del riesgo de cncer, las estimaciones cuantitativas como el
ejemplo anterior son intencionalmente muy conservadoras. Por ello, el riesgo real en la
ingestin de las cantidades indicadas en el ejemplo sera probablemente menor de lo estimado,
pero nunca mayor. La unidad de riesgo de cncer, URC (UR, Unit Risk) se define como el
riesgo incremental de cncer por la ingestin de 1 g/L o 1 g/kg de txico en el alimento
durante toda la vida. En este caso se trata del riesgo por unidad de concentracin del
contaminante en el alimento (g/kg o g/L). As, por ejemplo, si la URC para el arsnico en
agua es de 5 105 (g/L)1, esto indica, aproximadamente, cinco casos de incremento de
cncer por 100.000 en la poblacin expuesta a 1 g/L de arsnico en el agua durante toda su
vida. De esta forma, la probabilidad (riesgo) de cncer vendr dada por la siguiente expresin:
Riesgo de cncer = Concentracin de txico URC
Y, si fijamos el riesgo, podemos calcular la CMP para ese txico en el alimento. En definitiva
tambin en el caso de los cancergenos existe una metodologa que permite, fijando un nivel de
riesgo aceptable, establecer los lmites tolerables de exposicin y las concentraciones mximas
permisibles en agua y alimentos.
Factor de seguridad.

Para establecer los niveles de seguridad o tolerancia de un agente xenobitico al cual el

humano estar expuesto, y contemplando la variabilidad de la respuesta biolgica, es
necesario que el ndice toxicolgico sea con base al factor de seguridad . Algunos
investigadores prefieren definirlo como un factor de incertidumbre, que toma en cuenta la
variacin inter e intraespecie. Con base a lo anterior un factor de 10 es frecuentemente usado
como vlido, cuando se cuenta con datos de exposicin crnica en los propios humanos; lo
anterior tiene como fin el considerar la variabilidad de respuesta entre los diferentes individuos
(variacin intraespecie) y proteger aquellos ms susceptibles o hipersensibles (Hodgson and
Guthrie, 1980; Williams and Burson, 1985; Klaassen et al, 1986). Cuando se dispone de datos
de exposicin crnica en animales de laboratorio, se usa el factor de seguridad (FS) de 100, ya
que en este valor incluye la variacin intraespecie (10); as, como la extrapolacin de animales
de laboratorio o humanos o sea variacin interespecie (10). Por ltimo, cabe mencionar que en
algunas ocasiones, se puede hacer uso de un factor de seguridad mayor de 100, lo cual se
aplica cuando se cuenta con datos de exposicin crnica del agente xenobitico por analizar,
pero que dicha 30 informacin no es lo suficientemente completa o que los datos de que se
dispone no han sido corroborados por diferentes grupos de investigacin o agencias de salud
internacionalmente reconocidas.

Ingesta o dosis diaria admisible

El concepto de dosis diaria admisible (DDA) o tambin denominada ingesta diaria admisible
(IDA), se refiere a la expresin simplificada del conjunto de datos toxicolgicos de que se
dispone para un determinado agente xenobitico. En s la DDA corresponde a la cantidad de
una sustancia que pueda ser ingerida diariamente por un individuo durante toda su vida, sin
que le produzca un dao a la salud. Este nivel o dosis, es fijado generalmente por
experimentacin animal sobre toxicidad aguda y crnica (investigando actualmente efectos
mutagnicos, teratognicos y carcinognicos) y tomando preferentemente el valor de la dosis
sin efecto observable (DSEO) para la especie ms sensible. Se busca la cantidad mxima del
xenobitico que el animal ms sensible pueda ingerir diariamente sin efecto nocivo. Sin
embargo, para poderla extrapolar al humano se tiene que tomar en consideracin el factor de
seguridad (FS), que generalmente debe considerar la variacin intraespecie e interespecie o
sea el valor de 100. Por consiguiente la DDA es generalmente la centsima parte de la DSEO
para el animal ms sensible y se expresa en mg/Kg de peso corporal. Esta DDA nos permite
con un alto grado de probabilidad, garantizar un bajo riesgo del xenobitico en cuestin, pero
nunca se podr afirmar con absoluta certeza su inocuidad.
Estimacin de la dosis de Exposicin por Ingesta de Suelo
Referencias Bibliogrficas

Ana Camen y Manuel Repetto, Toxicologa alimentaria, 2006.

Manuel Repetto y Guillermo Repetto, Toxicologa Fundamental 4ta Edicin

http://uniciencia.ambientalex.info/infoCT/Toxicologiaderaliemnatosar.pdf

U.S. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (1995). Evaluacin de riesgos en la
salud por la exposicin a residuos peligrosos.

http://www.adiveter.com/ftp_public/articulo1791.pdf