TOXICOLOGÍA UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD de FARMAcIA Y

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

CURSO:

TOXICOLOGÍA

INVESTIGACIÓN FORMATIVA N°01: CASO CLÍNICO SOBRE

TERATOGÉNESIS. Embriopatía por isotretinoína.
DOCENTE:

Mg. AMAYA LAU, LUISA OLIVIA

ALUMNOS:

• Alcántara Cóndor, Dina Elizabeth

• Araujo Capuñay, Wendy Lilibeth
• Cabrera Gonzales, Jannet Milagros
• Cabrera Neira Crys Yulissa
• Campos Jiménez, Alvaro Frand
• Cárdenas Garcia, Cynthya Tathyana
• Fernández Aureliano, Luis Enrique

CICLO:
IX

TRUJILLO – PERÚ
2020

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 RESUMEN

El ácido 13 cis-retinoico o isotretinoína es un medicamento autorizado desde 1982 para el

tratamiento del acné noduloquístico recalcitrante grave y ha sido empleada en otras patologías y
condiciones en diferentes dosis y esquemas, este medicamento sigue ocasionando controversias
en nuestro país y en el resto del mundo, especialmente en el aspecto de seguridad. Se recomienda
el uso de anticonceptivos orales durante el tratamiento, porque es de categoría X en el embarazo y
durante su administración se recomienda el monitoreo ya que, el tratamiento con este fármaco se
encuentra asociado con efectos adversos, y el más grave es la teratogénesis. Se ha estimado que
40% de los embarazos expuestos a isotretinoína presenta un aborto espontáneo y 35% desarrolla
embriopatía. En el caso clínico se presenta a un recién nacido con antecedente de exposición
prenatal a isotretinoína, una entidad clínica que puede evitarse, con graves defectos congénitos en
el sistema nervioso central e importantes dismorfias faciales, con evolución clínica desfavorable.
Palabras clave: isotretinoína, teratogénesis, embriopatías.
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I. INTRODUCCIÓN1

La isotretinoína (13-cis ácido retinoico) es una forma del análogo de la vitamina A, introducido en

1982 por Hoffmann-La Roche para el tratamiento del acné noduloquístico recalcitrante grave. Este

fármaco interviene en la patogénesis del acné, como la actividad antiseborrea por la glándula

sebácea, proliferación de queratinocitos, crecimiento del Propionibacterium acnes e inflamación.

Sin embargo, su empleo está asociado con efectos adversos; el más grave es la teratogénesis, seguido

de efectos mucocutáneos secundarios, la elevación de transaminasas e hipertrigliceridemia. Entre

otros efectos adversos menos frecuentes, se pueden encontrar trastornos psiquiátricos, como la

depresión y el riesgo de suicidio, además de la enfermedad inflamatoria intestinal.1

La isotretinoína es el medicamento más efectivo en el tratamiento del acné noduloquístico

recalcitrante grave. La isotretinoína incrementa el riesgo de abortos espontáneos y mortinatos en

40% de los embarazos con exposición al medicamento durante el primer trimestre y el riesgo de

desarrollar embriopatía es de 35%, si es expuesto más allá de la segunda semana de la concepción.1

Las principales características de la entidad se pueden explicar por el efecto del fármaco en un

aumento en la apoptosis en las células de la cresta neural, al igual que el síndrome de alcohol fetal.

La base molecular es aún desconocida, aunque la sobreexpresión del factor de transcripción p53

puede intervenir, como en el síndrome de Treacher-Collins, coloboma, cardiopatía, atresia de

coanas, retraso psicomotor y del crecimiento, genitales anómalos, malformaciones auriculares y/o

sordera (coloboma, heart defects, atresia choanae, growth retardation, genital abnormalities, and ear

abnormalities; CHARGE, por sus siglas en inglés) y el ya comentado síndrome de alcohol fetal, que

exhiben dismorfias craneofaciales similares.3

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II. PRESENTACIÓN DEL CASO

Recién nacido evaluado por presentar dismorfia facial y alteraciones en el sistema nervioso
central por el estudio de ecografía transfontanelar. Correspondió a un caso único en la
familia de la madre, y no se precisaron datos del padre. Madre de 16 años de edad,
primigesta, embarazo no planificado y mal controlado desde el quinto mes de gestación,
complicado por un síndrome febril por dengue, con amenaza de parto pretérmino y
diagnóstico prenatal de ventriculomegalia grave, agenesia de cuerpo calloso y
polihidramnios por ecografía a las 27 semanas. Presentó como antecedente el uso de
isotretinoína durante cuatro meses en el período periconcepcional. La serología para la
sífilis (venereal disease research laboratory; VDRL, por sus siglas en inglés) fue no reactiva
y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fue negativo. La inmunoglobulina G (IgG)
para rubeola fue positiva; sin embargo, la IgM fue negativa, así como la IgM e IgG para
citomegalovirus y Toxoplasma gondii.

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Obtenido por cesárea segmentaria a las 28 semanas y seis días por ecografía, por inicio del
parto pretérmino. La presentación fue cefálica, requirió reanimación, que ameritó la
hospitalización en la Unidad de Alto Riesgo Neonatal, con test de Apgar de 5 y 6 puntos al
primer y quinto minuto, respectivamente. El peso al nacer fue de 1540 g (puntaje de desvío
estándar –SDE– -4,4); la talla al nacer, de 41 cm (SDE -7,3); y el perímetro cefálico, de 29
cm (P < 3). La edad gestacional por examen físico (test de Ballard) fue de 29 semanas.
Presentó cianosis con posterior diagnóstico de síndrome de dificultad respiratoria por
enfermedad de la membrana hialina, el test de Silverman-Anderson con 5 puntos (tiraje
intercostal: 2 puntos; retracción esternal: 2 puntos; y quejido espiratorio: 1 punto), y requirió
ventilación mecánica durante 40 horas, en modo de ventilación intermitente obligatoria
sincronizada con parámetros ventilatorios mínimos, con adecuada tolerancia posterior a la
extubación de forma programada, adecuado patrón ventilatorio y equilibrio ácido-base
corroborado por gasometría arterial. Permaneció recibiendo oxígeno húmedo por cámara
cefálica con el sistema Blender. Recibió ampicilina y gentamicina por la invasión de la
ventilación mecánica, sin ameritar la rotación de antibióticos. Al momento del examen
físico de ingreso, se encontraron, como hallazgos positivos, microcefalia, fontanela anterior
amplia de 4 x 3 cm y posterior de 2 x 1 cm, prominencia frontal, leve hipertricosis,
hipertelorismo ocular, puente nasal amplio y cóncavo, micrognatia, pabellones auriculares
de implantación baja, displásicos y microtia bilateral (Figura 1). La piel se mostraba
atrófica, permitía visualizar los elementos vasculares y era redundante en los miembros
inferiores. La ecografía transfontanelar evidenció hidrocefalia y agenesia de cuerpo calloso,
el cual fue confirmado por la tomografía computarizada cerebral (Figura 2). La evaluación
cardiovascular fue normal y la ecocardiografía transtorácica no encontró alteración
estructural.
La ecografía renal indicó pielectasia derecha. Fue evaluado por el Servicio de Oftalmología
Pediátrica, que refirió un fondo de ojo sin alteraciones, y de Otorrinolaringología por
microtia grado II. El paciente presentó hipotermia de origen central. El sexto día, tuvo
episodios de apnea en múltiples oportunidades, para lo cual se instauró una terapia con
aminofilina y se conectó a ventilación mecánica no invasiva tipo presión positiva continua
por vía nasal, con discreta mejoría, pero, el día siguiente, presentó un episodio de apnea de

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origen central, con paro cardiorrespiratorio, que no respondió a las maniobras de

reanimación básica y avanzada.

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III. DISCUSIÓN

La isotretinoína es un medicamento oral recetado aprobado por primera vez en 1982 por la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar el acné nodular grave y
recalcitrante. La preocupación por la teratogenicidad humana resultó bien fundada, porque pronto
se demostró que aproximadamente del 25 al 30 por ciento de los fetos expuestos tenían defectos de
nacimiento, la llamada embriopatía accutane, que consiste en defectos craneofaciales, cardíacos y
del sistema nervioso central. Las malformaciones observadas con frecuencia incluyen microtia /
anotia, micrognatia, paladar hendido, defectos de los canales auditivos, dismorfia facial, defectos
del corazón y del arco aórtico, hipoplasia tímica, microcefalia, hidrocefalia, anormalidades de la
retina o del nervio óptico, y deterioro funcional.2

Los retinoides son compuestos involucrados en muchos aspectos del desarrollo y son esenciales para
la morfogénesis adecuada del cerebro, estructuras craneofaciales, corazón, extremidades y esqueleto
axial, a través de mecanismos regulatorios locales a diferentes niveles. Los embriones humanos son
más sensibles a la isotretinoina que los embriones de otras especies debido a la lenta eliminación
del fármaco y a la isomerización continua del ácido retinoico.2

El exceso o déficit dietario de vitamina A, resulta teratogénico durante el periodo gestacional. El

déficit previo o durante la gestación, puede producir malformaciones oculares, urogenitales,
diafragmáticas y cardiopulmonares6. El exceso, puede producir toxicidad en el SNC, hígado, huesos
y piel.3

El ácido retinoico se administra por vía oral, transdérmica o parenteral. Estudios en animales de
experimentación señalan que la vía transdérmica es la que tiene la menor biodisponibilidad, con
dosis por cada aplicación de 0,15 mg/kg, la que se encuentra muy por debajo de las dosis
teratogénicas en humanos expuestos8. Sin embargo, existe un caso de malformaciones congénitas
en el hijo de una madre usuaria, durante los 5 primeros meses de gestación, de un preparado tópico
con tretinoína al 0,05% en 45% de alcohol.3

La dosis de isotretinoína necesaria para generar teratogenicidad en humanos (1 mg/kg/día) es menor

a la dosis mínima necesaria teratogénica en animales, explicado por diferente toxicocinética,
transferencia placentaria y metabolismo.3

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Los periodos de mayor susceptibilidad a la teratogénesis ocurren en la fase de organogénesis (3 a y

8a semanas) considerando que cada malformación tiene un periodo crítico propio.2

Aunque existen dos receptores específicos para retinol (RAR y RXR), a través de modelos
experimentales animales se precisó que la teratogenicidad es mediada por RAR, al observar la
disminución de malformaciones como espina bífida, atresia anal, micrognatia, con el uso de
antagonistas de RAR. La administración de antagonistas y su efecto es dependiente de la edad
gestacional a la cual se realiza el procedimiento. En conclusión, los reportes de casos clínicos de
pacientes gestantes expuestas a isotretinoína, asociado a los hallazgos en estudios experimentales
en animales, son la base de la implementación por parte de la Food and Drug Administration (FDA)
de los Estados Unidos de Norteamérica, desde 1988, de programas de prevención de embarazo en
mujeres en edad fértil usuarias de retinol en Estados Unidos de Norteamérica, dando instrucción del
riesgo teratogénico y exigiendo tener un test de embarazo negativo más un ciclo menstrual activo
previo al inicio de la terapia . Desde el año 2000 es obligatorio realizar encuestas de control a toda
mujer en edad fértil usuaria de retinol.3

Se ha informado que la vida media de eliminación de la isotretinoína es de 10-20 horas, y sus

metabolitos, 4-oxo-isotretinoína, de 17 a 50 horas. La farmacocinética de la isotretinoína (0,47 a 1,7
mg / kg / día) se estudió en un pequeño número de mujeres en edad fértil, y los resultados sugirieron
que la vida media puede ser más variable y / o más larga de lo que se informó anteriormente, lo que
afecta la duración de tiempo para una concepción segura después de la interrupción del fármaco. En
un paciente que exhibió una semivida de eliminación anormalmente larga del medicamento,
los valores de t 1/2 para la isotretinoína y su metabolito 4-oxo fueron 12.9 horas y 60.75 horas,
respectivamente. Los resultados actuales confirmaron un t 1/2 prolongado en un paciente, lo que
podría deberse a la recirculación hepática. Incluso en el peor de los casos (t 1/2 de aproximadamente
una semana), cinco veces de t 1/2 s, que son necesarias para permitir que los niveles vuelvan a la
línea de base, sería un período de 35 días antes de la concepción segura. Según el programa iPLEGE,
se aconseja a la paciente que se haga una prueba de embarazo negativa antes del uso de isotretinoína,
todos los meses durante el tratamiento, al final del tratamiento y 1 mes después de suspenderlo.2

Es por ello por lo que se recomienda a las mujeres en edad fértil usar anticonceptivos orales un mes
antes de iniciar la isotretinoína y evitar quedar embarazadas un mes después de completar el
tratamiento.2

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En el caso clínico se presentó una embriopatía por isotretinoína, entidad clínica que podía
evitarse, con malformaciones congénitas graves en el sistema nervioso central y dismorfias
craneofaciales, que tuvo una evolución clínica desfavorable con fallecimiento en el período
neonatal. Por lo tanto, es indispensable, que los profesionales de la salud den a conocer el
riesgo teratogénico del ácido retinoico durante el embarazo para otorgar la información
suficiente a toda mujer en edad fértil potencialmente usuaria de este medicamento.

VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Cammarata, F. Embriopatía por isotretinoína: Una entidad que puede evitarse. 2018, Vol.116, N°2
[Fecha de acceso: 27 de julio de 2020]. Disponible en:
http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S0325-00752018000200030
2. Lee, SM, Kim, HM, Lee, JS, Yoon, CS, Park, MS, Park, KI, Namgung, R. y Lee, C. Un caso de
sospecha de malformación inducida por isotretinoína en un bebé de una madre que quedó
embarazada un mes después de la interrupción del medicamento. Revista médica de Yonsei. 2009.
[Fecha de acceso: 27 de julio de 2020]. Disponible en:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2703771/ https://doi.org/10.3349/ymj.2009.50.3.4
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3. Troncoso Sen Mónica, Rojas H Carla, Bravo C Eduardo. Embriopatía por isotretinoína: Un daño
evitable. Rev. méd. Chile [Internet]. Junio de 2008 [Fecha de acceso: 27 de julio de 2020]; 136 (6):
763-766. Disponible en: https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-
98872008000600012&lng=en. http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872008000600012

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