Ensayos

 Toxicidad aguda: 14 días

 Toxicidad subaguda: hasta 4 semanas
 Toxicidad subcrónica: 4 semanas a 3 meses
 Toxicidad crónica: requieren de largo tiempo de latencia

Índices de toxicidad

Son una medida cuantitativa de la toxicidad de una sustancia determinada experimentalmente en

animales de laboratorio.

 Índices de toxicidad aguda

El más empleado es la DE50 (Dosis efectiva 50) que expresa la cantidad de sustancia, en
mg/kg, que en determinadas condiciones experimentales produce efectos en el 50% de una
especie animal determinada. Cuando el efecto buscado es la muerte se habla de DL50 (Dosis
letal media). La DE50 y DL50 se calculan mediante métodos gráficos o estadísticos, a partir
de las curvas dosis-respuesta

La relación dosis-respuesta es la relación entre la dosis y el porcentaje de individuos que

presentan un determinado efecto.

Figura 2.5.1.A.- Curva Dosis-Respuesta. 0 a 1.-Región NOAEL; 2.-LOAEL; 3.-Región Lineal; y 4.-Respuesta
Máxima.

A la región de la curva donde los efectos no son medibles, se le conoce como región NOAEL (por
sus siglas en ingles No Observed Adverse Effects Level).

La región lineal de la curva abarca aproximadamente del 16 al 84% de la respuesta máxima. El valor
de Emax es una medida de la eficacia del tóxico o la droga.
 Hay compuestos peligrosos que presentan dos curvas dosis-efecto, una curva que representa
efectos tóxicos y otra los efectos letales. Cuando se aumenta el nivel de la dosis, se pasa de un área
de la curva en la que no se observan efectos dañinos a otra donde se observan efectos tóxicos
crecientes. Cuando se aumenta aún más la dosis se presentan los efectos letales crecientes que
también se relacionan con la dosis en la misma forma que los efectos anteriores.

Los valores de toxicidad se refieren exclusivamente a la vía de entrada y a la especie para

la que se han determinado dichas vías.

 Índice de toxicidad para dosis repetidas

El parámetro utilizado es el NOEL (No observed effect level) que es la dosis máxima diaria
(expresada en mg/kg/día) que no produce efectos observables en el animal considerado.

El índice NOAEL (no observed adverse effect level o dosis sin efecto adverso observable) es
el de preferencia a usar e indica el hecho en que no se produzca efectos que puedan
considerarse adversos. Otros índices son el LOEL y LOAEL (Lowest observed effect level y
Lowest observed adverse effect level). El LOAEL se define como la dosis más baja capaz de
producir efectos adversos.

A diferencia del DL50, en el NOAEL no se puede hacer una extrapolación de los resultados a
partir de la serie de datos arrojada por estos. El NOAEL/LOAEL debe ser una de las dosis
usadas en el estudio. En la práctica se determina utilizando una serie de concentraciones
decrecientes y se elige aquella que «no produce efectos adversos observables». A veces por
mucho que se baje la dosis, siempre se obtiene un efecto adverso, siendo imposible
establecer un NOAEL. En esos casos la dosis más baja que produce un efecto adverso se
toma como LOAEL. Por lo tanto, el valor del NOAEL o LOAEL es un valor observado que
depende del protocolo y del diseño de la investigación.

Ejemplificando

La metodología implementada también puede dar lugar a errores en la estimación del

NOAEL. Por ejemplo: En esta todas las dosis empleadas en el estudio originan efectos
adversos que presentan diferencias estadísticamente significativas respecto al grupo
control. En consecuencia, en este supuesto no se puede establecer un NOAEL y el LOAEL
sería de 1 mg/kg/día (la dosis más baja que produce efectos adversos observables).

Otro aspecto digno de discutir es el propio concepto de NOAEL. Clásicamente se ha

considerado como un índice de toxicidad de «dosis repetidas» por lo que este índice solo
podría derivarse a estudios subcrónicos o crónicos (>= 90 días), pero también hay
referencias sobre el uso de los NOAEL agudo y NOAEL subagudo, que estarían fuera de la
zona de definición de NOAEL pero resulta de interés conocer la dosis que no produce un
efecto adverso observable, tratándose de una dosis sin efecto que habría que incluirse
dentro de los índices de toxicidad aguda, por lo que sería más correcto cuando se habla de
«índices de toxicidad de dosis repetidas» hacer referencia a NOAEL subcrónico/crónico y
dentro de los «índices de toxicidad aguda» considerar el NOAEL agudo.

La existencia de NOAEL para distintas condiciones de exposición (aguda, subaguda,

subcrónica, crónica) es importante, para la derivación de límites tolerables de exposición
en las distintas situaciones en que puede verse implicado el consumidor.
 En la actualidad, la mayoría de las agencias y organismos reguladores adoptan una
definición de NOAEL más general: «La mayor concentración o cantidad de una sustancia,
determinada experimentalmente o por observación, que no produce efectos adversos
observables en el organismo diana bajo unas condiciones de exposición definidas»

La curva dosis-efecto se construye graficando en las ordenadas los Efectos (E) causados en el
organismo expuesto a una substancia química y en las absisas las Dosis (D) a las que fue expuesto.
En algunas ocasiones, la relación dosis-efecto no es tan definida y dentro de una población se
observa una distribución de respuestas para cada dosis. En este caso el efecto que se mide no es la
magnitud, se mide el porcentaje de la población en estudio que presenta una determinada
respuesta para cada dosis suministrada. Este tipo de efecto se le denomina cuantal. En estos casos
se acostumbra graficar, en la ordenada, el por ciento de la población que presenta un determinado
valor de la respuesta y en la absisa, el logaritmo de la dosis suministrada.

Potencia: concentración de fármaco necesario para obtener un efecto determinado

Pendiente: indica el nivel de variación de dosis para modificar el grado de respuesta. A mayor
pendiente, más peligrosa será la sustancia

Eficacia: describe la intensidad de la respuesta causada por una sustancia.

PREGUNTAS:

 ¿De qué manera se evalúa la toxicidad de alguna sustancia sobre su incidencia en

seres humanos o cualquier otro organismo?

Podemos distinguir tres tipos de parametros o criterios de toxicidad: indices de toxicidad,

limites tolerables de exposicion y concentraciones maximas permisibles. Los índices de
toxicidad se determinan en el proceso de evaluacion toxicológica y a partir de ellos se deriva
el resto de parámetros de toxicidad.

Preguntas al público:

¿Cuál vendría siendo el parámetro toxicológico más importante a la hora de evaluar la

toxicidad de una sustancia?

El NOAEL es sin duda alguna el parámetro toxicológico más importante ya que sobre él se
apoya el cálculo de los límites tolerables de exposición y las concentraciones máximas
permisibles. Es por ello que conviene hacer algunas consideraciones sobre el concepto y
el cálculo del mismo

¿Qué factores pueden influir en la magnitud de los parámetros citados para la evaluación
de la toxicidad de sustancias?
Entre los factores «estudio-dependientes» que pueden influir en la magnitud del valor
observado podemos citar la especie, el sexo, la edad, la resistencia y el estado de desarrollo
de los animales estudiados, el tamaño del grupo, la sensibilidad de los métodos utilizados
para medir la respuesta y la selección de los niveles de dosis, ya que con frecuencia están
muy espaciadas, de manera que el valor observado del NOAEL puede ser, en algunos
casos, considerablemente menor que el verdadero «nivel de efecto no adverso»