ALZHEIMER PROTEÍNA BETA-AMILOIDE

La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia, y una de

las principales causas de morbimortalidad en el paciente anciano. El acúmulo
de β-amiloide y proteína tau en el cerebro de estos pacientes condiciona un
deterioro progresivo e invariable de sus habilidades cognitivas, en especial de
la memoria reciente, reduciendo gradualmente su independencia funcional. Se
conocen mutaciones en 3 genes capaces de causarla, además de otros factores
de riesgo genéticos y ambientales que influyen en su aparición.

CARACTERÍSTICAS DE LA PROTEÍNA.

La enfermedad de Alzheimer afecta a dos proteínas, llamadas beta amiloide

y tau, que cooperan para obstruir las funciones del cerebro y afectar a las
funciones cognitivas.
BETA-AMILOIDE:
Beta amiloide (AB) o péptido beta amiloide (ABP) es el nombre que reciben
los péptidos de 39-43 aminoácidos y entre 4-6 kDa de peso molecular que son
producto del metabolismo de la proteína precursora del amiloide (APP)
cuando es procesada por la vía amiloidogénica. Pequeñas cantidades del ABP
tienen un importante papel en el desarrollo neuronal y en la regulación de la
transmisión colinérgica, que es fundamental en el sistema nervioso central. Su
abundancia depende de un equilibrio entre su síntesis y degradación, que es
controlado enzimáticamente.
Parte importante de los marcadores fisiopatológicos de la enfermedad de
Alzheimer congénita y tardía se relacionan con el ABP, especialmente con la
formación de placas seniles debido a su deposición excesiva en las células
neuronales, la formación de ovillos o enmarañados fibrilares y la degeneración
sináptica. Estudios posteriores de las placas seniles, primer suceso
anatomopatológico observable en la EA, demostraron que su principal
constituyente era el beta amiloide (ßA). El ßA, péptido de longitud variable
(de 39-43 aminoácidos) y un tamaño de 4-6 kDa, es un producto natural del
metabolismo de la proteína precursora del amiloide (PPA).
Esta proteína pertenece a la familia de glicoproteínas transmembranales de
tipo 1 y su función aparentemente es actuar como receptor vesicular para el
motor de la proteína Kinesina I. También está implicado en la regulación de la
sinapsis, transporte neuronal y exportación celular de iones de hierro.
La proteína APP es sintetizada en el retículo endoplasmático, es glicosilada y
enviada al complejo de Golgi para su posterior empaquetamiento en vesículas
de transporte que la entregan a la membrana plasmática y es procesada
enzimáticamente de dos formas distintas: la vía no-amiloidogénica y la vía
amiloidogénica. El ßA, no la forma monomérica o soluble del péptido ß, es
tóxico para las neuronas, al tiempo que ejerce efectos tróficos sobre las
células gliales. Numerosas evidencias sugieren que los depósitos de ßA
desencadenan la respuesta inflamatoria y no que son subproductos de esta, sin
embargo, la liberación de citoquinas durante la etapa inicial de esta respuesta
conduciría a una mayor acumulación de ßA. Ha sido demostrado por varias
observaciones in situ e in vitro, que el ßA desencadena la reacción
inflamatoria en el cerebro de pacientes con EA.
TAU:
La proteína Tau se encuentra en los ovillos de degeneración neurofibrilar, los
cuales constituyen una de las características histológicas más importantes y
tiene como función el facilitar la polimerización de la tubulina en la célula, de
manera que se formen los microtúbulos. Fue localizado en el cromosoma 17,
al estudiar pacientes con demencia de tipo frontotemporal. Se encuentran en el
citoplasma neuronal y su número está directamente relacionado con la
severidad de la demencia. Están constituidos por cúmulos de filamentos
helicoidales emparejados, que presentan características diferentes de los
neurofilamentos y microtúbulos normales.
El gen que codifica para la proteína Tau se encuentra en el cromosoma 17 y
produce un ARNm que se procesa dando lugar hasta 6 isoformas diferentes.
Estas isoformas se diferencian entre sí en la presencia o la ausencia de los
exones 2, 3 y 10; las combinaciones de estos exones son las que originan las
6 isoformas.
En los ovillos neurofibrilares la agregación de Tau se produce porque esta
sufre una fosforilación irreversible, que impide su función normal a la vez
que facilita su auto agregación en fibrillas. El efecto de estos eventos es la
alteración de la estructura de los microtúbulos, que junto con el
empaquetamiento de la proteína Tau provocan afectaciones en el mecanismo
de transporte neuronal. Como consecuencia de esto, la neurona no puede
transmitir señales eléctricas ni transportar nutrientes.

PROTEÍNAS Y SUS ESTRUCTURAS.

Beta-amiloide
La secuencia aminoacídica primaria del péptido AB fue
descubierta en 1984 al estudiar los componentes de las
placas amiloides de pacientes con la enfermedad de
Alzheimer.
Dado que el complejo γ-secretasa puede realizar cortes
promiscuos en los segmentos liberados por la β-secretasa,
existen diversidad de moléculas ABP.
Dado que su estructura no puede ser cristalizada por
métodos comunes, se piensa que pertenecen
a la clase de proteínas intrínsecamente no-estructuradas.

Modelos derivados de estudios empleando resonancias

magnéticas nucleares (NMR) han establecido que
muchos de los péptidos AB poseen una estructura secundaria en forma de α-
hélice que puede evolucionar a formas más compactas dependiendo del
medio donde se encuentre.
Ya que alrededor del 25% de la superficie de estas moléculas tiene un fuerte
carácter hidrofóbico, es común observar enrollamientos semi-estables que
llevan a conformaciones β-plegadas, que tienen un papel fundamental en los
estados de agregación de tales péptidos.
Tau
se agregan y forman ovillos a granel
dentro de la neurona, lo que lleva a una
red defectuosa de comunicación
neuronal y,
en última instancia, a la degradación neuronal.
Se cree que esta neurodegeneración se deriva
de un sistema proteasómico de ubiquitina
defectuoso, que es responsable de la degradación
de la limpieza de proteínas dañadas.
Sin etiquetas de ubiquitina, estas proteínas tau
no se descomponen y reciclan en proteínas saludables y, a su vez, se agregan,
causan tráfico celular y conducen a la muerte celular.

IMPORTANCIA BIOMEDICA DE LA MUTACIÓN DE LAS PROTEÍNAS.

Esta mutación, está relacionada con la presencia de la enfermedad de

Alzheimer de inicio temprano, es decir, las personas se enferman en promedio
alrededor de los 40 años de edad; y además de la pérdida de la memoria y
otras alteraciones mentales, tienen un cuadro motor, las personas empiezan a
tener una rigidez muscular que les incapacita su movimiento y lo tienen varios
miembros de la familia que se encuentran afectados.
Las personas con mutaciones genéticas hereditarias que provocan el inicio
temprano del Alzheimer producen demasiada cantidad de una forma de beta
amiloidea más larga y más pegajosa, el fragmento de la proteína que
provoca la acumulación de placas en el cerebro de los pacientes de
Alzheimer

ARTICULOS CIENTIFICOS

Informe de la Fundación del Cerebro. Impacto social de la enfermedad de

Alzheimer y otras demencias - ScienceDirect
Factores de riesgo asociados a pacientes con enfermedad de Alzheimer y sus
cuidadores principales (medigraphic.com)

BIBLIOGRAFÍA.
Beta amiloide: origen, estructura y toxicidad (lifeder.com)
Proteínas Tau (lifesensors.com)
La mutación de proteínas que provoca el Alzheimer, tiene alta incidencia en
población de la Región de Los Altos | Centro Universitario de los Altos
(udg.mx)
RCSB PDB - 1IYT: Estructura de la solución del péptido beta-amiloide de la
enfermedad de Alzheimer (1-42)