RESÚMEN

La enfermedad del alzheimer es un trastorno neurológico que provoca la muerte de

las células nerviosas del cerebro. Por lo general, la enfermedad del Alzheimer,
empieza paulatinamente y sus primeros síntomas suelen atribuirse a la vejez o al
olvido común. A medida que avanza la edad, se van deteriorando las capacidades
cognitivas, entre ellas la capacidad para tomar decisiones y para realizar actividades
cotidianas, así también pueden surgir alteraciones conductuales y modificaciones en
su personalidad.
Pero esta enfermedad se atribuye a algo más profundo. La enfermedad del
Alzheimer está dentro del grupo de las enfermedades que reciben el nombre en
general de amiloidosis, en las que se llevan plegamientos incorrectos de proteínas
y que conllevan a la formación irreversible de agregados fibrilares insolubles
llamados amiloides.

INTRODUCCIÓN
Las proteínas adquieren su estructura tridimensional en un proceso llamado
plegamiento, en el cual, cada secuencia particular adopta la conformación nativa o
de mínima energía. El plegamiento a la conformación nativa es un proceso central
para que las proteínas puedan llevar a cabo su función correctamente.
Por tal razón, la célula cuenta con mecanismos para evitar y revertir el plegamiento
incorrecto de las proteínas; sin embargo, en los últimos años se ha descubierto que
un gran número de patologías están relacionadas con conformaciones anómalas de
estas moléculas.
En estos casos, proteínas cuya conformación nativa es globular, adoptan una
estructura fibrosa.
Estas patologías pueden tener un origen genético, esporádico o infeccioso. A la
fecha no se conocen con exactitud los mecanismos moleculares que le han
permitido a una proteína, a lo largo de la evolución, permanecer soluble en las
condiciones particulares del organismo, o formar agregados insolubles que se
depositan en órganos y tejidos causando una patología. Sin embargo, en el fondo
todas estas patologías se derivan de una aberración conformacional. Es por esto,
que nos referiremos a ellas como “enfermedades del plegamiento anómalo de las
proteínas” (EPAPs).
Existe un gran número de patologías, reunidas bajo el nombre general de
amiloidosis, en las que los errores de plegamiento conllevan a la formación
irreversible de agregados fibrilares insolubles llamados amiloides.
Las amiloidosis pueden ser hereditaria o adquirida. Se caracterizan por el depósito
extracelular amiloide, en órganos como cerebro, bazo, riñón e hígado, de proteínas
precursoras particulares, o sus fragmentos. La acumulación de los agregados
amiloides es irreversible y se asocia con la disfunción del (los) órgano(s)
afectado(s).
Varias proteínas han sido definitivamente identificadas como precursores de
amiloides asociados a patologías específicas, aunque es de esperar que muchas
otras se vayan sumando con el tiempo.

¿QUÉ SON LOS AMILOIDES?

El uso del término amiloide en este grupo de enfermedades se debe al patólogo
alemán R. Virchow, quien lo usó para referirse a ciertos depósitos hallados en
muestras post-mortem de órganos y tejidos. Estos depósitos reaccionan con el
yodo, por lo que supuso se debían a la acumulación de sustancias del tipo del
almidón.
Actualmente se sigue utilizando este término, aunque hoy se sabe que el
constituyente fundamental de estos agregados es de naturaleza proteica, y no
glucosídica. No obstante, compuestos de este tipo, particularmente los
glucosaminoglucanos, están generalmente presentes en los depósitos y son
responsables de la reacción positiva al yodo.
Otros componentes proteicos no fibrilares asociados a los agregados amiloides son:
los proteoglicanos del tipo de heparán sulfato, glucosaminoglicanos, el componente
“P” del amiloide y la apolipoproteína E.
En algunos casos menos frecuentes se pueden encontrar ubiquitina, fibronectina,
vitronectina, iones metálicos como Ca2+ y algunos componentes del complemento
como C1q y C4-BP.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer (EA), también denominada demencia senil de tipo
Alzheimer (DSTA) es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como
deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por
una pérdida de la memoria inmediata y de otras capacidades mentales (tales como
las capacidades cognitivas superiores), a medida que mueren las células nerviosas
y se atrofian diferentes zonas del cerebro.
Esta enfermedad degenerativa del Sistema Nervioso Central puede afectar a más
del 40% de las personas mayores de 85 años.
La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por 2 aspectos morfológicos: El
primero es la presencia de placas neuríticas extracelulares denominadas planas
seniles en la región cortical e hipocampal. Estas placas seniles son depósitos
compactos de placa amiloide compuestas por agregados de péptidos derivados de
la proteína precursora del amiloide β (PPAβ). Esta proteína es una glicoproteína
integral de membrana, que es codificada por un gen constituido por 19 exones,
situado en el cromosoma 21. Aunque su función no es bien conocida, se piensa que
es importante en el desarrollo neuronal. Se conocen varias isoformas de la PPAβ,
que resultan del procesamiento alternativo de su RNA mensajero. Luego de su
síntesis en el retículo endoplásmico, la proteína es secretada, momento en el que
puede ser procesada proteolíticamente por enzimas denominadas genéricamente
“secretasas”, que cortan su extremo amino terminal. La γ secretasa genera péptidos
de entre 39 y 43 residuos, algunos de los cuales desempeñan un papel fundamental
en la formación de los depósitos de amiloide causantes de la enfermedad.
El segundo es la presencia de una estructura ramificada de neurofibrillas
intracelulares que ocupan gran parte del citoplasma de las células piramidales, cuyo
principal componente es una proteína insoluble e hiperfosforilada llamada Ƭ(tau)
asociada a los microtúbulos.

ASPECTOS MOLECULARES
El mayor componente de las placas neuríticas es un péptido de β-amiloide (β-a) de
4kDa que se deriva de una proteína mayor denominada precursor de la proteína
amiloide “PPA”. En circunstancias de estrés celular. (Hipoxia) HIF-1 la expresión de
PPA se ve aumentada. El gen PPA se encuentra en el cromosoma 21 y consiste de
31 exones que codifican una proteína precursora de aproximadamente entre 695 y
770 aminoácidos.
Entre las variantes mutantes más comunes de PPA se destacan la sustitución de
isoleucina por valina en el aminoácido 717, fenilalanina por glicina en la misma
posición 717 y la doble mutación de los aminoácidos 670 y 671.
Diferentes mutaciones en el gen que codifica la proteína PPA se consideran
causantes de entre 5 y 20 % de los casos de EA de inicio precoz.
El desbalance de digestión que producen los fragmentos AB conlleva al exceso de
los fragmentos más largos que son más neurotóxicos y tienden a formar agregados.
Para generar el β-a, el PPA debe ser cortado por dos proteasas que también se han
denominado secretasas β y γ.
El tamaño del péptido AB producto de la hidrólisis de la PPA, ya mencionado,
oscila entre 39 y 43 aminoácidos, significando variaciones en el procesamiento de la
proteína precursora de amiloide. El corte por la secretasa β produce un PPA
truncado, pero este fragmento también se corta por la secretasa γ.
Estudios recientes se han enfocado sobre la caracterización de la secretasas que
procesan el PPA. Ya que la estimulación de la secretasa α o la inhibición de las
secretasas β o γ pueden representar estrategias terapéuticas en la EA.
También diversos estudios han sugerido que las presenilinas pueden ser secretasas
γ. Los genes PSEN 1 y 2 son homólogos. El gen de PSEN 1 se encuentra ubicado
en el cromosoma 14, el de la PSEN 2 se ubica en el cromosoma 1. Las mutaciones
en el gen de PSEN 1 representan cerca de la mitad de todos los casos de EA de
inicio precoz. En cambio, la ocurrencia de PSEN 2 es poca. La región codificadora
está compuesta por 10 exones enumerados del 3 al 12. Pueden ocurrir isoformas de
la proteína mediante “splicing” alternativos del exón 3 ó del 8, además, también por
splicing se puede incorporar un nuevo exón entre el 10 y el 11.
Los ovillos neurofibrilares característicos de la EA consisten principalmente de
filamentos precipitados de la proteína Tau. En condiciones normales, la proteína Tau
facilita la polimerización de la tubulina en la célula conduciendo a la formación de
microtúbulos, estabilizándolos y facilitando el transporte intracelular a nivel de
vesículas. Además, facilita el crecimiento axonal.
El gen que codifica para la proteína Tau se localiza en el cromosoma 17 y hasta
ahora se han encontrado más de 20 mutaciones. Estas mutaciones favorecen la
formación de los ovillos característicos de Taupatías. En condiciones patológicas,
Tau se encuentra hiperfosforilada y los filamentos se agrupan en módulos altamente
hidrofóbicos que se precipitan al interior de la célula causando la muerte celular.

ASPECTOS NEUROQUÍMICOS.
Hay una fuerte evidencia de que el procesamiento del PPA se controla por la
activación de diversos receptores para neurotransmisores acoplados a la cinasa de
proteína C, ya que la liberación de sPPA-α se incrementa por estimulación de los
receptores muscarínicos de los subtipos m1 y m3. La activación de receptores
muscarínicos en células transfectadas con receptores humanos de los subtipos m1
o m3 incrementa la secreción de sPPA-α, pero disminuye la liberación de β-a lo que
sugiere que la actividad colinérgica normal puede suprimir la formación de
potenciales derivados amiloidógenos.
De igual modo estudios in vivo de lesión colinérgica selectiva proveen de una fuerte
evidencia de que el procesamiento de PPA se controla por la activación de estas
neuronas colinérgicas que se originan en el encéfalo basal. Por otro lado, diversas
mutaciones en el gen de las presenilinas producen un incremento en la formación
del péptido β-a conocido para poseer propiedades altamente tóxicas. Sin embargo,
el β-a activa el proceso inflamatorio a través de un aumento en secreción de
citocinas proinflamatorias, como la interleucina 1 (IL-1), la IL-6 y el factor de necrosis
tumoral α (TNF-α). También se ha observado que los pacientes que portan el alelo
ε4 (E4) de la apolipoproteína E (ApoE), del cromosoma 19, poseen un alto riesgo
para adquirir la EA, comparado con los individuos homocigotos del alelo E1, ya que
la presencia de la ApoE incrementa la densidad de las plaquetas de β- A y depósitos
vasculares. Por otra parte, en la EA los elementos citoesqueléticos como la proteína
τ (tau) y los neurofilamentos, se transforman en filamentos helicoidales e insolubles,
un proceso asociado a la hiperfosforilación de la proteína τ por diversas cinasas de
proteínas. Esta hiperfosforilación da lugar a los ovillos neurofibrilares
El gen que codifica para la proteína Tau se localiza en el cromosoma 17 y hasta
ahora se han encontrado más de 20 mutaciones. Estas mutaciones favorecen la
formación de los ovillos característicos de taupatías.

VÍA DE SEÑALIZACIÓN ApoE

ApoE es la proteína más importante, encargada del transporte del colesterol a nivel
cerebral. Existen 3 alelos para el gen ApoE: e2, e3 y e4, que generan 6 diferentes
genotipos. E4 tiene una frecuencia del 15%, los individuos que lo portan tienen una
probabilidad de 3 o 4 veces mayor de desarrollar Alzheimer.
ApoE4 se une preferentemente a lipoproteína de gran tamaño y está asociada con
un moderado aumento en el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular. La
presencia de arginina en la posición 2 de la proteína afecta la conformación de
arginina en lugar 61 (en dominio N-terminal), que en esta isoforma, interactúa con
glutamato 255 del C-terminal. Esta interacción entre C y N, da inestabilidad a la
proteína, lo que podría influir en la patogenia del Alzheimer.
LRP1 es un receptor de la familia LDLR, se une al ligando ApoE, juega un papel
importante en la actividad neuronal y función motora.
ApoE media los procesos de señalización celular uniéndose a varios ligando
extracelulares y a varias proteínas intracelulares. La ruta de señalización mejor
caracterizada es la mediada por receptores ApoER2 y VLDLR a nivel extracelular y
la ruta de reelina a nivel intracelular. La señalización por reelina es crucial en la
migración neuronal, en el desarrollo dendrítico a nivel de la médula y en plasticidad
sináptica.
ApoE4 incrementa los niveles de Ca+ basales, los niveles de Ca+ en respuesta a
NMDA y la neurotoxicidad de forma dependiente de la función de LRP1.
Varios receptores de ApoE interaccionan con la PPA y modulan su tráfico y su
procesamiento beta amiloide.
LRP1 se une a la PPA soluble (APP751 y APP770) que contienen el dominio de tipo
kunitz que es inhibidor de proteasa.
La consecuencia de esta interacción entre LRP1 y APP es un acelerado tráfico de la
APP hacia el compartimento endocítico y un procesamiento hacia beta amiloide.
La beta secretasa BACE1, es muy abundante y activa en el compartimento
endosómico que es ácido.Si la APP abunda en este compartimento, su
procesamiento a beta amiloide aumenta.
Otros 3 receptores de ApoE interactúan también con APP:
1) LRP1B: Debido a su lenta endocitosis contribuye a retener APP en la
superficie celular, reduciendo su procesamiento a beta amiloide.
2) ApoER2: Incrementa o reduce producción de beta amiloide. En presencia de
F-espondina se une a la APP haciendo lenta su endocitosis y por
consecuencia menor su procesamiento. Pero en ausencia de F-espondina su
procesamiento a beta amiloide es mayor.
3) SORLA: Su expresión en enfermos de Alzheimer es muy reducida, su
sobre-expresión dirige a la APP hacia el Golgi reduciendo su procesamiento
a beta amiloide.

PROPUESTA
1) HIPÓTESIS “INHIBICIÓN DEL GLUTAMATO”.
Algunos medicamentos inhibidores del glutamato, protegen las células del cerebro
mediante la regulación de un químico vinculado con la comunicación neuronal,
llamado glutamato, que se libera en grandes cantidades por las células dañadas con
el Alzheimer. El glutamato está normalmente involucrado con el aprendizaje y la
memoria, pero cuando se libera en exceso por las células dañadas, se adhiere a
“puntos de enganche” llamados receptores N-methyl-Daspartato (NMDA) que a su
vez acelera el daño celular.
La agregación de algún inhibidor del glutamato, especialmente cuando comienza a
presentarse la enfermedad, podría disminuir considerablemente el daño celular y
retrasar de alguna manera, el avance del Alzheimer.
METODOLOGÍA:
1.-Determinar la cantidad de entrada de calcio a la célula, ya que sabemos que la
salida de glutamato se da por el exceso de ingreso de calcio a la célula y la
explosión de la misma.
2.-Invención de un antagonista de dicho receptor, con afinidad moderada y voltaje
dependiente, para moderar y no inhibir la entrada de calcio.
3.- Aplicación de este antagonista, en el afectado.
4.- Mediante la misma prueba utilizada anteriormente se determinará la cantidad de
calcio que ingresa a la célula.

2) “TRANSFORMACIÓN DE LA APOE4 A APOE3”

Una aproximación al tratamiento del Alzheimer en personas que portan el alelo e4
es transformar APOE4 a APOE3. La principal diferencia entre ambas radica en el
dominio de interacción. GIND-25, que es un disulfonato, y GIND-105 que es
monosulfoalquilo, alteran este dominio de interacción disminuyendo la producción
de Aβ inducida por las APOE4, consiguiendo niveles similares a los que induce
APOE3.
METODOLOGÍA:
1.-Creación in vitro de una enzima capaz de cambiar el aminoácido que se
encuentra en la posición 112 de la ApoE4; Arg---- Cys. para convertirla a la ApoE4
en ApoE3.
2.-Realización de una biopsia cerebral para poder obtener el tejido neuronal. En el
sistema nervioso , los astrocitos y las microglias son las principales productores de
ApoE. Y las neuronas son las principales productoras de los receptores de ApoE.
3.- Utilización de la técnica western blot; Es una técnica analitica que se utiliza
para detectar proteínas específicas. Una vez detectada la ApoE, se introduce la
enzima convertidora de ApoE4.
4.-Por medio de otra prueba, se diagnostica que haya sido eficaz la convención y
que la Apoe4 ya no esté presente.
5.-Finalmente, la enzima convertidora de APoe4 se administra directamente al
cerebro para que realice su función.

Posiblemente, una vez que se confirme su eficacia, se pueda inyectar el gen para
que la propia célula sea capaz de producir la enzima convertidora. Incluso, una vez
detectado el alelo e4, introducir la enzima convertidora para disminuir la probabilidad
de tener una enfermedad.
CONCLUSION
La enfermedad Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que actualmente
representa un gran problema de Salud Pública en el mundo. Es una enfermedad
compleja que aún no se tiene completamente definida su causa, esta enfermedad
puede afectar a un individuo en etapa precoz de su vida, principalmente por factores
genéticos, o presentarse esporádicamente en el adulto mayor, en la cual es difícil
diferenciar desde el punto de vista clínico la etapa pre-demencial en los procesos
neurodegenerativos de otras condiciones fisiológicas como el envejecimiento, pero
es necesario no establecer un vínculo directo entre vejez, y el Alzheimer. A pesar de
lo complejo que ha resultado el entendimiento de esta, los científicos avanzan con
pasos sólidos en investigación sobre el Alzheimer, pero a veces por caminos
paralelos, lo que hace necesario un encuentro de la ciencia que ponga en común
todo el conocimiento y consiga recuperar una perspectiva global en el estudio de la
enfermedad.
El interés de querer comprender los aspectos moleculares de la EA nos llevó con
esta investigación a formular unas propuestas de posible diana terapéutica, las
cuales podrían funcionar en un futuro, y para esto primeramente tuvimos que ver las
bases del problema, qué es lo que lo causa, y así ver qué es lo que abunda o lo que
carece en las personas con dicho problema, una vez sabiendo estas bases se
puede determinar el camino a seguir para que ellos vuelvan a tener el equilibrio en
su cuerpo.

FUENTES DE REFERENCIA

-Huete-Pérez, J., SentiS, E “Bases moleculares de la enfermedad de Alzheimer.

Perspectivas de nuevos enfoques terapéuticos.” Nicaragua 2007. (Internet)
Disponible en: http://repositorio.uca.edu.ni/364/1/encuentro78articulo7.pdf
-ApoE y sus receptores en la enfermedad de Alzheimer. 2009. (Internet) Disponible
en: http://medmol.es/revisiones/59/
-Carlos Beas, Daniel Ortuño, Juan Armendáriz. Biología Molecular fundamentos y
aplicaciones. 1era ed. México: McGraw‐Hill; 2009.

VIDEOS COMPLEMENTARIOS

-https://www.youtube.com/watch?v=1dzFL4u_yOo&t=340s
-https://www.youtube.com/watch?v=cuF2xwMcbCs
-https://www.youtube.com/watch?v=dj3GGDuu15I&t=94s
-https://www.youtube.com/watch?v=1VbXBSdGs7U&t=1s