DEGENERACIN NEURONAL1

QU ES?

Proceso de disfuncionalidad progresiva de conjuntos discretos de neuronas

Se produce incapacidad progresiva para que las neuronas realicen su funcin y se
comuniquen.
La lnea secuencial de hechos no est clara
Fenmeno complejo, multifactorial que est asociado al concepto de vulnerabilidad

Se define en relacin al concepto de homeostasis sinptica: los mecanismos que

mantienen los niveles de sinapsis ms o menos estables
En condiciones normales una sinapsis tiene una serie de mecanismos o elementos que
permiten asegurar esta homeostasis:

1. A nivel pre-sinptico:
-Fenmenos de autofagia relacionado con detritos que la clula produce producto de su
funcionamiento y son removimos.
-Mitocondria es capaz de mantener las especies reactivas de oxgeno a raya y de
contribuir al control de los niveles IC de Ca.
- Mecanismos de reciclaje y rejuvenecimiento de las vesculas sinpticas
-Sistema de control, uso y direccionamiento de las protenas asociadas al mecanismo de
liberacin de la vescula.

2. A nivel post-sinptico:
-Sistema endolisosomal: permite degradacin selectiva de los receptores que estn
siendo utilizados para propiciar la respuesta post-sinptica de manera tal que haya una
cierta cantidad disponible y otra de reserva.
-Sistema de autofagia (igual que presinptica)
-Funcin mitocondrial equivalente a pre-sinptica junto con RE, que cumple la funcin de
actuar como un sistema de buffer para regular los niveles de calcio.

Lo que ocurre en un cuadro degenerativo es una alteracin la salud sinptica. Hay

marcadores que nos indican que tan saludable /enferma est la sinapsis:
- Camp kinasa 2: Promueve diversos procesos que estn asociados al control del influjo
de calcio mediado por el sistema de canales que tiene la neurona.
- Calcineurina: fosfatasa
En condiciones normales existe un equilibrio entre ambas, una proporcin de
actividad relativa de una enzima por sobre la otra: hay un predominio relativo de la
actividad de la camp-kinasa2 y tenemos en trminos relativos una actividad disminuida de
la calcineurina.

Configuracin saludable se ve alterada paulatinamente en los procesos de

envejecimiento:
- incapacidad progresiva que tiene la neurona de contrarrestar, administrar y mantener los
niveles de calcio bajos
-comienza a aumentar la actividad de la calcineurina
-disminuye la actividad de campkinasa 2.

1 Primera parte
**Esta proporcin se altera en un proceso de envejecimiento normal, pero sucede algo
muy similar en el proceso degenerativo.**

Existe un fenmeno llamado de potenciacin de largo plazo, la LTP (long-term-

potentiation): es la expresin de los fenmenos de reforzamiento que subyacen a la
plasticidad neuronal. Ej: el aprendizaje, la memoria, corteza pre-frontal, el hipocampo, etc.

Modificacin paulatina de la proporcin entre la actividad de ambas protenas genera

fenmeno parecido al NTD (neural tuve defect), donde la comunicacin entre las
neurona est deprimida.

**Todos los fenmenos neurodegenerativos terminan con un cese o una disminucin muy
notoria de la comunicacin interneuronal y los indicadores macro para hacer el
seguimiento de esto son las dos protenas mencionadas anteriormente.**

Hay:
-Dos neuronas que paulatinamente dejan de comunicarse
-Astrocito trata de seguir comunicndose con las dos neuronas

Mecanismos asociados al proceso neurodegenerativo son muy eficientes en

detener esa interaccin lo que potencia la diminucin de la comunicacin neuronal.

VULNERABILIDAD Y SELECCIN: no todas las neuronas degeneran

Dentro de un grupo de neuronas que son morfo-funcionalmente similares algunas
degeneran y otras no.
hay neuronas que son vulnerables y son seleccionadas, mientras que otras que
pueden incluso estar al lado no les pasa inicialmente nada.
Al ser iniciado produce una serie de eventos que cursan con fenmenos de
contagio.
Lleva inicialmente, antes de que una destruccin a una disfuncionalidad
Se puede estudiar desde el espacio extracelular o del espacio intracelular: en
ambos compartimentos tenemos caractersticas patognomnicas de dao o
muerte de la neurona.

Como todas las neuronas funcionan en red, la que no degener tambin est alterada
porque no puede comunicarse con las que estn alrededor.

Por lo tanto el efecto ms importante que genera cualquier fenmeno degenerativo,

no es la muerte masiva, si no el aislamiento de neuronas sanas.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER COMO EJEMPLO DE ENF NEURODEGENERATIVA:

Teora del pptido beta amiloide:

APP o protena precursora del B amiloide: presente normalmente en las membranas de
las clulas.
A) Va no amiloidognica: En condiciones fisiolgicas sufre un clivaje enzimtico que da
origen a productos que no implican ningn tipo de riesgo
-enzima -secretasa corta esta AAP
-genera 2 productos: un pptido que es la -APP y la C-83.
-C-83 es tomado por la enzima -secretasa y es clivada es 2 subproductos (P3 y
APPICD). Todo normal

B) Va amiloidognica:
-APP es clivada por la -secretasa o BACE1
-genera -APPs y C99
-C99 es tomado por la -secretasa y vuelto a activar (A-peptide)
-genera 2 pptidos amiloides: A 40 y A 42, (2 aminocidos ms largo)

A 40 permanece solubilizado
*Producto de la actividad aumentada de la -secretasa sobre C99, (en cerebro con ms
aos) el precursor A sube mucho su concentracin y por lo tanto tambin la de A 42.

AB 42:
-en un principio es soluble pero luego tiende a ligarse
-se libera fuera de la clula y al agregarse forma oligmeros (mono, dmeros-trmeros),
que tienen dos vas:
A: Oligomeros inicialmente estn solubles y despus forman conglomerados
placa senil.
B. Oligmeros se trasladan tambin al interior de la neurona fenmeno similar
de agregacin forman ovillos neurofibrilares (NFTs): estn formados
fundamentalmente por protena TAU2 hiperfosforilada llamada TAU patolgica

TAU patolgica contribuye a la disfuncionalidad progresiva de los fenmenos de

transporte intracelular en que se sustenta la funcin de la neurona causan
neurotoxicidad dficit cognitivo y demencia

Se supone que los eventos extracelulares (placa senil) preceden a los

intracelulares (ovillo neurofibrilar)
Inductor sera este pptido beta amiloide
Oligmeros del pptido beta amiloide tienen un efecto extendido que no solo se
circunscribe a fenmenos en la neurona y es capaz de extenderse a la gla:
astrocito trata de comunicarse, microgla agrava efecto

2 formas de Alzheimer (familiar y esporadica) se explican con teora de la cascada del

amiloide.
-Denominador comn: aparicin del beta amiloide como agente patgeno
-Familiar: es un exceso de pptido b amiloide. Tiene una carga gnica dada por
mutaciones en los genes que codifican para la APP, estas son individuales o
corresponden a duplicacin de genes. Adems se ha visto que existen mutaciones para
protenas presinilinas 1 y 2 que asisten a la degradacin del pptido beta amiloide, lo
que sirve para terapias.
-Espordico: hay una multifactorialidad que provoca una alteracin de los mecanismos de
depuracin del pptido b amiloide se acumula.

2 protena que est asociada a los microtbulos

Los b amiloides tienen una transicin de un estado soluble (-hlice) a uno no soluble
(hoja -plegada), se ve en el extracelular:
1. lleva a agregacin que produce depsitos (placas seniles) disfuncin cognitiva y
demencia
2. Hay disfuncionalidad que se ve antes del desarrollo de la demencia
fenmenos de alteracin de la plasticidad sinptica, por una LTP (potenciacin
de largo plazo) disfuncional va a dar cuenta de la disfuncin cognitiva progresiva
** NO es necesario tener un establecimiento de las placas para ya enfrentarnos
progresivamente al dficit cognitivo.

3. Propician la activacin microglial y astrocitaria generando una respuesta

inflamatoria severa importante.(existe hoy una hiptesis inflamatoria del Alzheimer)

Sin embargo los b amieloides tienen cierto grado de solubilidad residual con lo cual
pueden ingresar a la neurona propiciando la patologa TAU se forman as los ovillos
neurofibrilares

Este fenmeno intracelular se replica en otras enfermedades neurodegenerativas, cada

enfermedad tiene un patrn caracterstico.

En forma familiar vamos a tener un indicador asociado a la progresin de la enfermedad

disminucin progresiva de los niveles de pptido de A 42 en LCR, ya que quedan
acumulados en el sitio de agregacin.

Hipotesis de la cascada del amiloide no explica todos los fenmenos que se conocen,
pero aun as est ampliamente aceptada.

Los agregados amiloideos tienen como caracterstica producir efectos txicos tanto a
nivel extracelular como intracelular:

Extracelular, a travs de la formacin de las placas seniles, se afectan tres sistemas:

1. Sistema glutamatergico que funciona con receptores NMDA
2. Sistema colinrgico que funciona con receptores muscarinicos 1 y 2
3. Canales de calcio

Provocamos casi instantneamente una alteracin en las conductancias de calcio.

Eso va a producir un fenmeno que se conoce como el citotoxicidad que normalmente
precede a la etapa final de este proceso (muerte de la neurona)

Intracelular, se observan efectos sobre:

1. Sistemas de neurotransmisin: prcticamente sobre todos los que ejercen efectos
neuromoduladores a nivel de SNC (sistemas de mono aminas a serotonina,
norepinefrina y dopamina) y el sistema de neurotransmisin glutamatergico.
2. Subsistemas asociados a la neurotransmisin: mecanismos de recaptacin y
utilizacin de vesculas (transporte, definicin de pool de vesculas, fenmenos de
reciclaje y maquinaria de nivelacin)
3. Alteraciones en el ncleo: calciopatia nuclear, que se va a manifestar en
alteraciones en la expresin gnica
4. Propiciar la disfuncin mitocondrial y la generacin de ROS
5. Dficit de algunos ?
Inclusiones se pueden ver macroscopicamente

Este fenmeno se extiende rpidamente a la inmediacin (neurita), voy a tener

alteraciones morfolgicas y funcionales progresivas a medida que tenga mayor densidad
y/o tamao de las placas seniles.

CMO SE FORMAN LOS OVILLOS NEUROFIBRILARES?

Microtbulo contiene protena TAU en condiciones normales (prot TAU lo sostiene)

Peptido 1-42 originalmente se genera fuera, pero luego entra

1. Peptido induce clivaje anormal de protena TAU: es cortada en el aspartato 421
2. Se generan dos fragmentos: uno se pierde y el otro se llama deltaTAU (diferencia de la
protena TAU y el pedacito que perdi)
3. Deta TAU forma un epitopo que tiende a agregar.
4. Al agregarse es ayudada por quinesina (prot que propicia el transporte axonico rpido
antergrado) que sirve de ancla para que este agregado se fije sobre el microtbulo
5. Agregado crece unido al microtbulo y altera el transporte axonal: hay protena TAU y
delta TAU
6. Clula manda a quinasas (familias de las MAP-kinasas y las GSK -la protein quinasa A
tambin participa, pero en menor medida-) para evitar que siga creciendo, comienzan a
fosforilar se forma una esfera rodeada de grupos fosfato: Filamentos helicoidales (es
un ovillo neurofibrilar inicial). La fosforilacin es muy fuerte (hasta 10 puntos de
fosforilacin en cada TAU, principalmente en residuos de serina)

El problema de esta reaccin que produce la neurona radica en el microtbulo.

La estabilidad del microtbulo depende de un desequilibrio estabilizado: la
tendencia normal de las protenas del microtubulo es a desarmarse, esto se evita
con un trabajo activo de otras protenas que mantienen la estructura estable
TAU es una de ellas (abundancia relativa es alta)

7. Cuando las quinasas comienzan a fosforilar, logran que no siga creciendo a costa de
separar la protena del microtbulo
8. Se forman los ovillos neurofibrilares, que siguen agreandose
9. Microtubulo comienza a desarmase.

GLIA:
Tambin hay participacin de la gla: microgla y atrocito: los efectos se pueden
extender rpidamente a la gla. Esta tiene la capacidad de absorber conglomerados que
potencialmente pueden formar placas, que se mantienen
solubles, los absorbe, los separa y son reenviados al citoplasma como agentes de
dispersin del fenmeno.

Se supone que hay una participacion eventual del astrocito, mediante un mecanismo que
tiene que ver con la formacion por parte del astrocito del exosoma: contiene algunas
enzimas que promueven la disolucion de los conglomerados que se estn formando y se
considera con un efecto de control.
*Microglia tambin puede utilizar los mismos exosomas para trasnformarse en un agente
infeccioso, porque est diseminando mas alla de la situacion puntual de la neurona: toma
algo ya formado y lo vuelve a separar

PROBLEMA CON LA PROTEINA TAU:

Hay una proteina TAU que permanece soluble (La P-TAU) que controla a la TAU
patolgica
Se cree que en presencia de una suficiente cantidad de peptido amieloide es capaz de
viajar de la neurona presinaptica a la postsinaptica.
Ese fenomeno esta mediado por la asociacion del peptido beta amiloide y una
proteina APOE4 (asociada a contexto familiar): APOE4 forma un complejo con el peptido
beta amiloide que est relacionado con un incremento en la actividad de la
calcineurina y niveles elevados de calcio.

Propicia el traspaso de la proteina TAU desde donde inicialmente se produjo hacia una
celula que no habia sido selecccionada.

Est claro que cuando hay mucho peptido beta amiloide extracelular tengo mucha
APOE4 y progresivamente hay comunicacin entre las dos neuronas.

*Cuando la proteina TAU se empieza a agregar, ya no es posible de fosforilar,

menos si esta insolule.

NEURODEENERACIN Y HOMEOSTASIS DEL CALCIO

Una disfuncion de la hemostasis del Ca genera o ayuda al cuadro degenerativo.
Neurona y el astrocito funcionan de manera diferente pero igual eficiente el Ca de tal
manera de mantener niveles intracelulares disminuidos.

*En el fenomeno de neurodegeneracin, se produce alteracion de la homeostasis

del Ca producto de la alteracion en el mecanismo integrado RE mitocondria

EJEMPLO CON ALS:

Normalmente la neurona recibe Ca desde afuera y ese lo va a administrar de manera
unidireccional (todo va siempre en la direccion hacia RE mitcondria-citoplasma) en
condiciones normales existe un gradiente de Ca
Hay predominio en reticulo, un poco menos en mitocondria.

Fenmeno de degeneracin neuronal:

-incremento NO controlado del influjo de Ca mediado por un fenomeno de citotoxicidad.
-ingresos desproporcionado de Ca
-la neurona se lo pasa al reticulo
-RE entra en estrs (es sobrepasado, no es capaz de administrarlo) y se lo pasa a
mitcondria.
-Mitocondria tambin entra en estrs porque no percibe el influjo masivo de Ca
-Incapacidad para controlar la neutralizacion de las especies reactivas de oxigeno (ROS)
 Paralelamente estan sucediendo otros eventos a nivel celular:
En ELA, va asociado a la expresion de la forma mutada de la superoxido
dismutasa (SOD) que es la enzima fundamental que controla la produccion de
ROS.
La neurona deja de funcionar porque no va a ser capaz de contrarrestar la toxicidad de
la entrada sin control del Ca.
Mitocondria tiene membranas MAMs (mitochondrial associates membranes) y esas se
acomplan funcionalmente con la cisternas del reticulo.
En el Alzheimers, ALS, y el Parkinson, se reproduce el mismo fenomeno de exceso de
Ca, y algunas proteinas que son caracteristicas de estas patologia como las parkinas,
VAPB en caso de ALS, se insertan justo en el lugar de contacto entre cisternas del
RE y las crestas de las mitocondrias, actuando como gancho que impiden que se
suelten. Esta union es la que produce una transferencia masiva de Ca.