Enfermedades causadas por mutaciones de genes que codifican proteínas estructurales

Síndrome de Marfan
En el síndrome de Marfan, un trastorno del tejido conjuntivo de herencia
autosómica dominante, la anomalía bioquímica básica es una mutación que afecta a la fibrilina.
Esta glucoproteína, segregada por los fibroblastos, es el principal componente de las
microfibrillas que se encuentran en la matriz extracelular. Las microfibrillas sirven como
soporte para el depósito de tropoelastina, un componente integral de las fibras elásticas.
Aunque las microfibrillas se distribuyen ampliamente por el cuerpo, son particularmente
abundantes en la aorta, los ligamentos y las zónulas ciliares, que actúan como soporte pitra el
cristalino ocular. En consecuencia, esos tejidos son los que se afectan predominantemente en
el síndrome de Marfan.
La fibrilina se codifica por el gen FBNl, que se localiza en el locus cromosómico 15q21. Las
mutaciones del gen FBNl se encuentran en todos los pacientes con síndrome de Marfan. No
obstante, aún no es factible establecer el diagnóstico molecular del síndrome de Marfan, ya que
se han encontrado más de 600 mutaciones causantes diferentes del gen FBNl, que es un gen de
gran tamaño. Como los heterocigotos tienen síntomas clínicos, se deduce que la proteína
fibrilina mutante debe actuar como dominante negativo al prevenir el ensamblaje de las
microfibrillas normales. Se calcula una prevalencia de síndrome de Marfan de 1 caso por cada
5.000 habitantes. Aproximadamente el 70-85% de los casos son familiares, y el resto,
esporádicos, apareciendo por las mutaciones FBNl de novo de las células germinales de los
progenitores.
Aunque muchas de las anomalías del síndrome de Marfan pueden explicarse a partir del fracaso
estructural del tejido conjuntivo, algunas, como el crecimiento excesivo de los huesos, son
difíciles de relacionar con la pérdida simple de fibrilina. En estudios recientes se ha sugerido
que la pérdida de microfibrillas da lugar a una activación anómala y excesiva de la citocina
factor transformador del crecimiento β (TGF-β), ya que las microfibrillas normales lo
secuestran y controlan su biodisponibilidad. La señalización excesiva mediante TGF-β
presenta efectos nocivos en el desarrollo del músculo liso vascular y en la integridad de la
matriz extracelular.
Para apoyar esta hipótesis, las mutaciones del receptor de tipo II de TGF-β dan lugar a un
síndrome relacionado, el llamado síndrome de Marfan de tipo 2 (MFS2). Es interesante que se
haya demostrado que los antagonistas del receptor de angiotensina, que inhiben la actividad
del TGF-β, mejoren la función aórtica y cardíaca en modelos de ratón de síndrome de Marfan,
y actualmente se encuentran en fase de evaluación en estudios clínicos.
Las anomalías esqueléticas son la característica más evidente del síndrome de Marfan. Los
pacientes tienen una constitución delgada y longilínea, con piernas, brazos y dedos
(aracnodactilia) demasiado largos. Además, presentan paladar con arco alto e
hiperextensibilidad de las articulaciones. También pueden verse varias deformaciones de la
columna, con cifoescoliosis grave.
El tórax está deformado y muestra pectus excavatum (es decir, esternón hundido) o pectus
carinatum (deformidad «en pecho de paloma»). La anomalía ocular más característica es la
subluxación bilateral del cristalino, secundaria a la debilidad de sus ligamentos suspensores
(ectopia del cristalino). Esta alteración es tan poco frecuente en las personas que no tienen esta
enfermedad genética, que el hallazgo de la ectopia bilateral del cristalino plantea la posibilidad
diagnóstica del síndrome de Marfan. Más grave es, no obstante, la afectación del aparato
cardiovascular. La fragmentación de las fibras elásticas en la capa media de la aorta predispone
a los pacientes afectados a presentar una dilatación aneurismática con disección aórtica.
Esas anomalías, que se conocen como necrosis quística de la media, no son específicas de este
síndrome, ya que pueden verse lesiones similares en la hipertensión y con el envejecimiento.
La pérdida del soporte de la capa media provoca la dilatación del anillo valvular aórtico, con
la consiguiente insuficiencia aórtica. Además, las válvulas cardíacas, ¡en especial la mitral!,
pueden ser excesivamente distensibles e insuficientes (síndrome de la válvula redundante), con
prolapso de la válvula mitral e insuficiencia cardíaca congestiva.
La muerte por rotura aórtica puede producirse a cualquier edad y, de hecho, es la causa de
fallecimiento habitual en pacientes con este síndrome. Con menor frecuencia, la insuficiencia
cardíaca es el episodio terminal.

Enfermedades causadas por mutaciones de genes que codifican proteínas enzimáticas

Enfermedad de Tay-Sachs
(Gangliosidosis Gm2: deficiencia de la subunidad |3 de la hexosaminidasa)

Las gangliosidosis se caracterizan por la acumulación de gangliósidos, principalmente

en el cerebro, como resultado de la deficiencia de una enzima lisosómica catabólica. En función
del gangliósido implicado, estos trastornos se subclasifican en las categorías Gm1 y Gm2.
La enfermedad de Tay-Sachs, la más frecuente de todas las gangliosidosis, con diferencia, se
caracteriza por una mutación en la subunidad β de la enzima hexosaminidasa A, que es
necesaria para la degradación del Gm2 y su consiguiente deficiencia. Se han descrito más de
100 mutaciones, la mayor parte de las cuales afectan al plegamiento de la proteína o a su
transporte intracelular. El cerebro es el principal órgano afectado, puesto que está más
implicado en el metabolismo de los gangliósidos.
El depósito de Gm2 tiene lugar dentro de las neuronas, en los axones de los nervios y en las
células gliales a lo largo de todo el SNC. Las células afectadas aparecen tumefactas y, en
ocasiones, espumosas.

La microscopía electrónica muestra configuraciones en espiral compuestas por capas de

membranas en capas de cebolla.
Estas alteraciones patológicas se encuentran en todo el SNC (incluida la médula espinal), los
nervios periféricos y el sistema nervioso autónomo. Habitualmente, la retina también está
afectada, y la palidez producida por las células ganglionares tumefactas en la zona periférica
de la retina da lugar a una mancha «rojo cereza» que contrasta en la zona de la mácula,
relativamente preservada. Aún no conocemos con detalle las bases moleculares de la lesión
neuronal. Como la proteína mutante en muchos casos está mal plegada, induce la denominada
respuesta «a la proteína no plegada». Si tales proteínas mal plegadas no son estabilizadas
mediante las chaperonas, se desencadena la apoptosis. Estos resultados han estimulado la
realización de estudios clínicos sobre el tratamiento molecular con chaperonas para esta y otras
enfermedades del depósito lisosómico. Tales tratamientos implican el uso de moléculas
pequeñas que aumentan la síntesis de chaperonas o disminuyen la degradación de las proteínas
mal plegadas por los proteosomas.
En la variante infantil aguda más frecuente de la enfermedad de Tay-Sachs, los lactantes
parecen normales en el momento del nacimiento, pero la debilidad motora comienza a los 3-6
meses de edad, seguida por el deterioro neurológico, el inicio de la ceguera y las disfunciones
neurológicas, cada vez más intensas. La muerte se produce en 2-3 años.
La enfermedad de Tay-Sachs, como todas las demás lipidosis, es más frecuente en los judíos
asquenazíes, entre los que se calcula una frecuencia de portadores heterocigóticos de 1 de cada
30 habitantes. Los portadores heterocigóticos pueden detectarse de forma fiable si se calcula la
concentración de hexosaminidasa en suero o mediante el análisis de ADN.

Enfermedades causadas por mutaciones de genes que codifican proteínas motoras

Discinesia ciliar primaria (PCD)
La discinesia ciliar primaria (PCD), también conocida como síndrome de cilios sin
motilidad o síndrome de Kartagener, es una enfermedad genética asociada con la estructura y
función anormales de los cilios. Su incidencia es cercana a uno en cada 15 000 nacidos vivos.
La PCD es una enfermedad hereditaria que causa depuración deficiente de bacterias a partir de
los pulmones, senos paranasales y oído medio. La mitad de los pacientes con PCD presenta
reversión de los órganos internos (anomalías viscerales) y los varones suelen ser estériles.
El cilio interviene en el desarrollo embrionario, la polaridad de muchas células, el
mantenimiento de la homeostasis, en funciones sensoriales (oído, vista, olfato), transportadoras
y en la división celular. Esta amplia variedad de funciones implica una gran complejidad
morfológica y genética. La función transportadora imprime movilidad a la propia célula, como
es el caso del espermatozoide, o a los materiales situados sobre la superficie celular, como es
el caso de las células ciliadas del aparato respiratorio, transportadoras de moco, o las células
de las trompas de Falopio, transportadoras del óvulo, o los transportadores del líquido
cefalorraquídeo en los ventrículos cerebrales. Las funciones sensoriales visuales y
homeostáticas se fundamentan en otra propiedad de los cilios: la proteína de transporte
intraflagelar presente en éstos genera un movimiento de moléculas y proteínas en dirección
anterógrada y retrógrada, con relación a la célula, capaz de mantenerlas. Además, pueden
actuar como mecano y quimiorreceptores, como acontece en los cilios del oído interno y en los
olfatorreceptores, respectivamente.
Son las conocidas actualmente como ciliopatías:
-Hidrocefalia congénita.
-Ceguera progresiva (retinitis pigmentosa).
-Hipoacusia neurosensorial (síndrome de Usher).
-Retraso mental.
-Insuficiencia renal crónica (riñón poliquístico y nefronoptisis).
-Polidactilia.
-Síndrome de Bardet Bield: obesidad, hipogenitalismo, debilidad mental, defectos craneales,
retinitis pigmentosa, sindactilia.
-Complejas enfermedades congénitas cardíacas, especialmente desórdenes de la lateralidad.
-Atresia biliar.
-Atresia esofágica, reflujo severo.
La ineficacia de los cilios nodales embrionarios hace que la asimetría de los órganos internos
se disponga al azar, por lo que aproximadamente el 50% de estos pacientes tienen un situs
inversus total. Durante muchos años se ha conocido como síndrome de Kartagener la
asociación de sinusitis, bronquiectasias y situs inversus. Sin embargo, las bronquiectasias no
aparecen en el nacimiento y se desarrollan posteriormente como consecuencia de la infección
crónica, por lo que actualmente este síndrome queda definido por la coexistencia de DCP y
situs inversus, con una prevalencia de 1/20.000–40.000 individuos.
Aunque su presentación clínica es bastante homogénea (tos productiva crónica, rinorrea y
rinitis crónica desde el nacimiento, sinusitis crónica, agenesia de senos frontales y situs
inversus en el 50% de los pacientes), su morfología es muy heterogénea. El defecto
ultraestructural más frecuente es la ausencia total o parcial de dineína, pero hay casos con una
estructura ciliar normal.

Bases genéticas de la DCP

La DCP tiene un patrón hereditario autosómico recesivo, sin predilección por el sexo y la raza,
aunque se han descrito casos con una posible herencia ligada al cromosoma X. La complejidad
molecular del axonema ciliar, en el que se han descrito al menos 250 proteínas, implica que
haya muchos genes candidatos; por lo tanto, la DCP es genéticamente muy heterogénea.
Hasta ahora, mutaciones en tres genes que codifican la dineína (DNAI1 en el cromosoma 9p13–
21, DNAH5 en el cromosoma 5p15–5p14 y DNAH11 en el cromosoma 7p15.3–21) se han
asociado con una minoría de casos de DCP (30%). Junto a éstos se ha comunicado una variante
de la DCP transmitida por el cromosoma X relacionada con la retinitis pigmentosa, causada
por mutaciones del RPGR (gen regulador de la guanesina trifosfatasa de la retinitis
pigmentosa). Hay muchos otros genes candidatos que codifican componentes del cilio:
DNAH7, DNAH9, DNNI2, AK76,12,17–19.
Los cilios sensoriales son más ubicuos en el organismo, y se encuentran en muchos de los
tejidos: riñón, epitelio olfativo, oído interno y retina, y su disfunción da como resultado un gran
número de fenotipos. Así, se han encontrado diversas mutaciones del gen RPGR en pacientes
con retinitis pigmentosa, a veces en relación con hipoacusia neurosensorial (síndrome de
Usher).
Las manifestaciones de la disfunción ciliar congénita se caracterizan porque se presentan ya
desde el nacimiento, por su evolución clínica crónica y constante y por su amplia distribución
(afectan de forma simultánea a todos los órganos en los que los cilios ejercen su función). La
forma clínica de presentación más característica y siempre presente es, pues, la infección
respiratoria simultánea de vías altas y bajas, permanente y desde el nacimiento.
Enfermedades causadas por mutación de genes que codifican receptores de proteínas o
canales

Hipercolesterolemia familiar
La hipercolesterolemia familiar es uno de los trastornos mendelianos más frecuentes, ya que se
calcula que, en su forma heterocigótica, tiene una incidencia de 1 caso por cada 500 habitantes.
Se debe a una mutación en el gen LDLR que codifica el receptor de las LDL, la forma en que
se transporta el 70% del colesterol plasmático total.
Metabolismo normal del colesterol: El colesterol puede derivar de la dieta o de la síntesis
endógena. Los triglicéridos y el colesterol de la dieta se incorporan a los quilomicrones en la
mucosa intestinal, que drena a través de los vasos linfáticos intestinales a la sangre. Los
quilomicrones son hidrolizados por una lipoproteína lipasa endotelial en los capilares del
músculo y de la grasa. Los restos de los quilomicrones, ricos en colesterol, son llevados al
hígado. Parte del colesterol entra en el conjunto metabólico y parte es excretado como
colesterol libre o ácidos biliares en el tracto biliar. La síntesis endógena de colesterol y LDL
comienza en el hígado.
El primer paso en la síntesis de las LDL es la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL), ricas en triglicéridos, por el hígado hacia el torrente sanguíneo. En los capilares del
tejido adiposo y el músculo, las partículas de VLDL sufren una lipólisis y se convierten en
lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). En comparación con las VLDL, en las IDL el
contenido en triglicéridos está disminuido, y el de ésteres de colesterol, enriquecido, pero las
IDL retienen en su superficie dos de las tres apolipoproteínas asociadas a las VLDL, la B-lOO
y la E.
El metabolismo posterior de las IDL sigue dos vías: la mayor parte de las partículas de IDL
son captadas por el hígado mediante el receptor de LDL; otras son convertidas en LDL ricas
en colesterol mediante una pérdida adicional de triglicéridos y de apolipoproteína E. En los
hepatocitos, las IDL son recicladas para generar VLDL.
Dos tercios de las partículas LDL resultantes son metabolizadas por la vía del receptor de LDL,
y el resto, por un receptor para la LDL oxidada (receptor eliminador). El receptor LDL se une
a las apolipoproteínas B-lOO y E y, por tanto, está implicado en el transporte de LDL e IDL.
Aunque los receptores de LDL tienen una distribución amplia, aproximadamente el 75% se
localizan en los hepatocitos, de manera que el hígado desempeña una función extremadamente
importante en el metabolismo de las LDL.
El primer paso en el transporte de LDL mediado por receptor implica la unión a este en la
superficie celular, seguido de la internación endocítica denominada «vesículas recubiertas de
clatrina». Dentro de la célula, las vesículas endocíticas se funden con los lisosomas y la
molécula de LDL se degrada enzimáticamente, y, finalmente, produce la liberación de
colesterol libre al citoplasma. El colesterol no solamente se utiliza en la síntesis de la membrana
celular, sino que también forma parte de la homeostasis intracelular de colesterol mediante un
complejo sistema de control por retroalimentación:
• Suprime la síntesis de colesterol inhibiendo la actividad de la enzima 3-hidroxi-3-metiIglutaril
coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), que es la limitante en la vía sintética.
• Activa la formación de ésteres de colesterol para el depósito del exceso de colesterol.
• Inhibe la síntesis de los receptores de la superficie celular de LDL, protegiendo así las células
de la acumulación excesiva de colesterol.
El transporte de LDL por los receptores eliminadores, parece tener lugar en las células del
sistema mononuclear fagocítico y, posiblemente, en otras células. Los monocitos y macrófagos
tienen receptores para las LDL modificadas químicamente (p. ej., acetiladas u oxidadas). La
cantidad catabolizada por esta vía del «receptor eliminador» está directamente relacionada con
la concentración plasmática de colesterol.

Patogenia:
En la hipercolesterolemia familiar, las mutaciones en la proteína receptora de LDL alteran el
transporte intracelular y el catabolismo de las LDL, con lo que se produce una acumulación de
colesterol LDL en el plasma. Además, la ausencia de receptores de LDL sobre la superficie de
los hepatocitos también altera el transporte de las IDL dentro del hígado y, de esta manera, una
mayor proporción de IDL plasmática se convierte en LDL. Por tanto, los pacientes con
Hipercolesterolemia familiar desarrollan concentraciones excesivas de colesterol sérico como
resultado de los efectos combinados de un catabolismo reducido y un exceso de biosíntesis.
En presencia de tal hipercolesterolemia, se produce un marcado incremento del tráfico de
colesterol dentro de los monocitos macrófagos y de las paredes vasculares mediante el receptor
eliminador. Este provoca la aparición de xantomas cutáneos y de ateroesclerosis prematura.
La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad autosómica dominante. En los pacientes
heterocigóticos, las concentraciones de colesterol plasmático están duplicadas o triplicadas,
mientras que los homocigóticos tienen un exceso de cinco veces respecto a las cifras normales.
Aunque las concentraciones de colesterol están elevadas desde el nacimiento, los sujetos
heterocigóticos permanecen asintomáticos hasta la vida adulta, cuando desarrollan depósitos
de colesterol (xantomas) junto a las vainas tendinosas y ateroesclerosis prematura, que implican
la presencia de una coronariopatía.
Las personas homocigóticas se afectan más gravemente y desarrollan xantomas cutáneos en la
infancia y, a menudo, mueren por infarto de miocardio a la edad de 20 años. El análisis del gen
clonado del receptor de LDL ha revelado que más de 900 mutaciones distintas pueden originar
la hipercolesterolemia familiar Estas pueden agruparse en cinco categorías.
Las mutaciones de clase I son infrecuentes y están asociadas con la pérdida de la síntesis del
receptor En las mutaciones de clase II, la forma más prevalente, se sintetiza la proteína
receptora, pero su transporte desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi está alterado
debido a defectos en el plegamiento de la proteína. Las mutaciones de clase III producen
receptores que se transportan a la superficie celular, pero no consiguen unirse normalmente a
la LDL. Las mutaciones de clase IV dan lugar a receptores que no consiguen internalizar las
LDL en las vesículas de clatrina después de haberlas unido, mientras que las mutaciones de
clase V codifican para receptores que pueden unir las LDL y las internalizan, pero quedan
atrapados en los endosomas, debido a que no se produce la disociación del receptor y las LDL
unidas.
Bibliografía

KUMAR, V., A. K. ABBAS, N. FAUSTO y J. C. ASTER

Robbins y Cotran - Patología estructural y funcional
Ed. Elsevier, 9ª ed., 220-221, 224-224, 229-231 págs., 2015

Armengot Carceller M, Mata Roig M, Milara Payá X, Cortijo Gimeno J. Discinesia ciliar
primaria. Ciliopatías. Fundación para la Investigación, Hospital General Universitario,
Valencia, España. Elsevier.