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FUSIÓN CÉNTRICA

Es una forma rara de reordenamiento cromosómico. En humanos ocurre en los


cinco pares de cromosomas acrocéntricos, como el 13, 14, 15, 21 y 22.
Se producen otros tipos de translocaciones, pero no conducen a un feto viable.
Estas translocaciones reciben su nombre del biólogo estadounidense William
Rees Brebner Robertson Ph.D. (1881-1941).
También se les llama translocaciones de todo el brazo o translocaciones de fusión
céntrica.
Mecanismo
La translocación Robertsoniana (también llamada fusión central o fusión de brazo
completo) es un tipo de translocación cromosómica que ocurre principalmente
entre cromosomas acrocéntricos, donde los puntos de ruptura se encuentran entre
los brazos cortos y largos de dos cromosomas acrocéntricos, que pueden ser o no
homólogos
En forma equilibrada, una translocación Robertsoniana simplemente produce un
cromosoma fusionado con la función completa de los dos cromosomas
acrocéntricos que lo originaron y, como tal, no hay efectos fenotípicos negativos.
Sin embargo, en forma desequilibrada, puede conducir a una alteración en el
número de cromosomas y varios síndromes de malformación y retraso mental.
Esto se debe a la no disyunción durante la gametogénesis, por lo que la madre
tiene un mayor riesgo de transmisión (10%) que el padre (1%).
Una translocación Robertsoniana es un tipo de translocación que implica dos
cromosomas homólogos (pareados) o no homólogos.
Una característica de los cromosomas que se encuentran comúnmente para
experimentar tales translocaciones es que poseen un centrómero acrocéntrico,
dividiendo el cromosoma en un brazo grande que contiene la gran mayoría de
genes, y un brazo corto con una proporción mucho menor de contenido genético.
Durante una translocación Robertsoniana, los cromosomas participantes se
rompen en sus centrómeros y los brazos largos se fusionan para formar un único
cromosoma grande con un solo centrómero.
La fusión de brazo corto contiene genes no esenciales, como los que codifican
ARNr, los cuales de todas maneras están presentes múltiples copias en el
genoma, los brazos cortos generalmente se pierden después de algunas rondas
de división celular.
Consecuencia
Cuando ocurre una translocación Robertsoniana y el brazo largo del cromosoma
21, se une con el brazo largo de los cromosomas 14 o 15, este portador
heterocigoto es fenotípicamente normal ya que existen dos copias de todos los
brazos cromosómicos principales y, por ende, dos copias de todos los genes
esenciales.
Sin embargo, la progenie de este portador puede heredar una trisomía no
equilibrada. Aproximadamente uno de cada mil recién nacidos tiene una
translocación Robertsoniana.
Las formas más frecuentes de translocaciones Robertsonianas ocurren cuando los
largos brazos de dos cromosomas acrocéntricos se fusionan en el centrómero y se
pierden los dos brazos cortos.
Una translocación Robertsonia na en forma equilibrada no produce exceso o
déficit de material genético y no causa problemas de salud.
En formas desequilibradas, las translocaciones Robertsonianas causan deleciones
o adiciones cromosómicas, dan como resultado síndromes de múltiples
malformaciones, que incluyen la trisomía 13 (síndrome de Patau) y la trisomía 21
(síndrome de Down).
Se produce una translocación Robertsoniana, por ejemplo, cuando los brazos
largos de los cromosomas 13y 14 se fusionan no se pierde material genético
significativo, y la persona es completamente normal a pesar de la translocación.
La mayoría de las personas con translocaciones Robertsonianas tienen 45
cromosomas en cada una de sus células, sin embargo, todo el material genético
esencial está presente y parecen normales.
Sin embargo, sus hijos pueden ser normales y portar el cromosoma de fusión
(dependiendo de qué cromosoma esté representado en el gameto), o pueden
heredar un brazo faltante o extra-largo de un cromosoma acrocéntrico.
En raras ocasiones, la misma translocación puede estar presente
homocigotamente si los padres heterocigotos con la misma translocación
Robertsoniana tienen hijos. El resultado puede ser una descendencia viable con
44 cromosomas.
De los posibles segregantes, la monosomía 14, la trisomía 14 y la monosomía 21
son letales.
Las posibilidades restantes son un niño con cromosomas normales, un niño con la
translocación equilibrada y un niño con síndrome de Down debido a la forma
desequilibrada de la translocación que causa la trisomía 21.
Este niño ha heredado el cromosoma Robertsoniano de translocación 14-21, así
como cromosoma 21 normal del padre portador, y un cromosoma 14 normal y 21
normal del otro progenitor.
Un padre que es portador de una translocación Robertsoniana que involucra el
cromosoma 21 tiene un alto riesgo de tener un hijo afectado con síndrome de
Down, en comparación con la baja recurrencia en el síndrome de Down regular de
trisomía 21 (que se debe a un error en la división celular, y tiene un riesgo de
recurrencia de aproximadamente 1 en 100).
Las cifras observadas para portadores de translocación Robertsoniana que
implican al cromosoma 21 con un bebé nacido con síndrome de Down son 10% si
la madre es portadora de translocación y 2.5% si el padre es portador de
translocación.
Las translocaciones Robertsonianas son reordenamientos de los cromosomas
acrocéntricos 13-15 y 21-22.
Citológicamente, entre cromosomas homólogos no se puede distinguir
isocromosomas que se originan a través de la duplicación de un solo homólogo.
Ambos tipos de reordenamientos pueden estar involucrados en aneuploidía.
Pruebas prenatales
Las pruebas prenatales deben considerarse en todos los embarazos cuando uno
de los padres es un portador equilibrado de una translocación Robertsoniana
debido al riesgo de aneuploidía.
Las pruebas de disomía uniparental deben considerarse en fetos que contienen
una translocación Robertsoniana equilibrada o isocromosoma que involucra los
cromosomas 14 o 15.
Además, los bebés o niños con anomalías congénitas que llevan una
translocación Robertsoniana también deben considerarse para las pruebas de
disomía uniparental.
NO DISYUNCIÓN

Las anomalías heredadas pueden surgir cuando los cromosomas se comportan


anormalmente durante la meiosis; estas anomalías se pueden dividir en dos
categorías: alteraciones en el número cromosómico y alteraciones cromosómicas
estructurales. Debido a que aun pequeños cambios en el ordenamiento de un
cromosoma pueden alterar muchos genes, generalmente las anomalías
cromosómicas pueden ser dramáticas y con mucha frecuencia fatales.
Anomalías en el número de cromosomas

Las bases de la citogenética son el aislamiento de los cromosomas y su


observación al microscopio; esta técnica es el método común para el estudio y
detección clínica de las anomalías cromosómicas en humanos. Un cariotipo nos
indica el número y apariencia de los cromosomas (incluida su longitud, patrón de
bandas y posición del centrómero). Para obtener el cariotipo de un individuo los
citólogos toman fotografías de los cromosomas, los cortan y los colocan en un
gráfico o cariograma

CARRERAS EN ACCIÓN

Los genetistas utilizan cariogramas para identificar aberraciones cromosómicas. El


cariotipo es un método por medio de cual se pueden identificar anomalías
cromosómicas en una sola célula. Para observar el cariotipo de un individuo se
utilizan sus células (pueden ser los glóbulos blancos); éstas se colectan de una
muestra de sangre u otro tejido. Las células se aíslan en el laboratorio y se les
estimula para que se dividan activamente; posteriormente se inhibe la mitosis
durante la metafase, utilizando una sustancia química, y las células se fijan a un
portaobjetos.

El genetista tiñe entonces los cromosomas con uno de tantos colorantes, lo que le
permite distinguir los diferentes patrones reproducibles de bandas de cada par
cromosómico. Después de la tinción, los cromosomas se observan utilizando un
microscopio de campo claro (un genetista con experiencia es capaz de identificar
cada una de las bandas). Además de los patrones de bandas, los cromosomas se
pueden distinguir por la posición y el tamaño de los centrómeros. Para obtener
una representación clásica de un cariotipo, en la cual los pares de cromosomas
homólogos estén alineados en orden numérico de mayor a menor, se obtiene una
imagen digital en la que se identifica cada cromosoma y se ordena con este
patrón.

Un cariograma, en su forma más básica, puede revelar anomalías genéticas en las


cuales un individuo posee demasiados o muy pocos cromosomas por célula;
ejemplos de estas anomalías son el síndrome de Down, en donde hay una copia
extra del cromosoma 21, y el síndrome de Turner, que se caracteriza por la
presencia de un solo cromosoma X en las mujeres, en lugar de dos. Los
genetistas también pueden identificar supresiones o inserciones en el ADN; por
ejemplo, el síndrome de Jacobsen puede identificarse como una supresión en el
cromosoma 11, este síndrome involucra tanto características faciales como
defectos muy peculiares en el corazón, además de sangrado. Finalmente, las
translocaciones también se pueden determinar con precisión en un cariotipo; éstas
ocurren cuando un segmento del material genético de un cromosoma se rompe y
se une a otro cromosoma o a un segmento diferente del mismo cromosoma. Las
translocaciones están involucradas en ciertos tipos de cáncer, entre ellos la
leucemia mielógena crónica.
A través de la observación de un cariograma los genetistas pueden visualizar la
composición real de los cromosomas de un individuo para confirmar o predecir
anomalías genéticas en su descendencia, incluso antes de su nacimiento.

No disyunciones, duplicaciones y deleciones

De todos los desórdenes cromosómicos, las anomalías en el número de


cromosomas son las que se pueden identificar más fácilmente en un cariograma.
Los desórdenes en el número de cromosomas incluyen la duplicación o la pérdida
de un cromosoma completo, así como cambios en el número de juegos completos
de cromosomas. La no disyunción ocasiona este tipo de desórdenes y ocurre
cuando pares de cromosomas homólogos o de cromátidas hermanas no se
separan durante la meiosis; el riesgo de que se presente la no disyunción aumenta
conforme aumenta la edad de los padres.

La no disyunción se puede presentar en la meiosis I o II, y puede tener diferentes


resultados. Si los cromosomas homólogos no se separan durante la meiosis I, se
producen dos gametos que carecen de cromosomas y dos gametos con dos
copias de los cromosomas. Si durante la meiosis II las cromátidas hermanas no se
separan, se producen: un gameto que carece de cromosomas, dos gametos
normales con una copia de los cromosomas y un gameto con dos copias de los
cromosomas.

Al final de la meiosis cada gameto tiene una copia de cada cromosoma; si se


presenta la no disyunción los cromosomas homólogos (en la meiosis I) o las
cromátidas hermanas (en la meiosis II) no se separan.

Se conoce como euploide al individuo que posee el número adecuado de


cromosomas para su especie; en los humanos la euploidía corresponde a 22
pares de autosomas y un par de cromosomas sexuales. Un individuo con un error
en el número de cromosomas se conoce como aneuploide, término que incluye
la monosomía (pérdida de un cromosoma) y la trisomía (duplicación de un
cromosoma entero en un geneotipo que es diploide). Un cigoto monósomico
humano carece de cualquier copia de un autosoma, y éste nunca llega a
desarrollarse hasta su nacimiento; sin embargo, las duplicaciones en los
cromosomas más pequeños (13, 15, 18, 21 o 22) producen individuos que pueden
sobrevivir por varias semanas e incluso por años. Los individuos que presentan
alguna trisomía sufren de diferentes tipos de desequilibrio genético por un exceso
en la dosis de genes. Las funciones celulares están calibradas para la cantidad de
producto genético originado por dos copias (dosis) de cada gen; de tal manera que
si se agrega una tercera copia (dosis) se rompe este balance. La trisomía más
común es la del cromosoma 21, la cual produce el síndrome de Down; los
individuos que presentan este desorden heredado poseen ciertas características
físicas y retrasos en el crecimiento y desarrollo cognitivo. La incidencia del
síndrome de Down está correlacionado con la edad de la madre; mientras mayor
es la madre, se incrementa el riesgo de procrear un hijo con síndrome de Down
Los efectos de las trisomías y monosomías en los humanos son dramáticas y
deletéreas, por lo que contrariamente a lo que uno podría esperar, a pesar de que
los hombres y las mujeres poseen un número diferente de cromosomas X,
funcionan normalmente; esto se debe a un proceso llamado inactivación del
cromosoma X. Al inicio del desarrollo embrionario, cuando los embriones
femeninos están formados por unos cuantos miles de células, uno de los
cromosomas X de cada célula se inactiva por condensación, dando lugar a una
estructura llamada cuerpo de Barr. Los genes presentes en el cromosoma X
inactivo no se expresan; la inactivación del cromosoma X (ya sea de origen
paterno o materno) es aleatoria, pero una vez que ésta ocurre todas las células
descendientes tendrán desactivado el mismo cromosoma X. A través de este
proceso es que las hembras compensan su doble dosis de cromosoma X.

En los gatos pardos la inactivación del cromosoma X se ve reflejada en el


abigarramiento de su pelaje. (El gen –ligado al sexo– del color del pelaje en las
hembras heterocigotas se expresará en uno de los dos diferentes colores de
pelaje, a lo largo de diferentes regiones de su cuerpo, dependiendo del
cromosoma X que se haya inactivado en las células embrionarias; cuando uno ve
a un gato pardo, puede estar seguro de que es una hembra.

En un individuo que posee un número anormal de cromosomas X, los mecanismos


celulares inactivarán todos, excepto un cromosoma X en cada una de sus células;
como resultado, las anormalidades en el cromosoma X están asociadas
generalmente con defectos físicos y mentales leves, así como con la esterilidad; si
el cromosoma X está ausente por completo, el individuo no se desarrollará.

Se han caracterizado diferentes errores en los cromosomas sexuales; aquellos


individuos con tres cromosomas X, llamados triple X, tienen apariencia femenina,
pero presentan desarrollo retrasado y fertilidad reducida. El complemento XXY
corresponde a un tipo de síndrome de Klinefelter y son individuos varones con
testículos pequeños, pechos crecidos y poco vello corporal; el cromosoma X
sobrante se inactiva como respuesta al exceso de dosis genética. El síndrome de
Turner se caracteriza por presentar un solo cromosoma sexual, X0, y corresponde
a un individuo femenino de baja estatura, piel palmeada o unida a nivel del cuello,
deficiencia cardíaca y auditiva, y esterilidad.

Un individuo que posee más juegos de cromosomas que el número correcto (dos
juegos para las especies diploides) se conoce como poliploide; por ejemplo, la
fertilización de un huevo diploide anormal con un espermatozoide haploide normal
puede producir un cigoto triploide. Existen muy pocos ejemplos de animales
poliploides, ya que la poliploidía es extremadamente rara; algunos de ellos se
presentan en unos cuantos gusanos planos, crustáceos, anfibios, peces y
lagartijas. Los animales triploides son estériles debido a que la meiosis no puede
seguir su curso normal con un número impar de juegos de cromosomas; sin
embargo, en diferentes especies de plantas la poliploidía domina sobre la
euploidía.
Reordenamientos cromosómicos estructurales

Se han caracterizado numerosos reordenamientos cromosómicos estructurales


que incluyen duplicaciones parciales, deleciones, inversiones y translocaciones.
Los vástagos que presentan deleciones o duplicaciones generalmente sobreviven,
aunque presentan una serie de anormalidades tanto físicas como mentales. Al
síndrome de Cri-du-chat ("maullido del gato") están asociadas ciertas
anormalidades del sistema nervioso y características físicas que son el resultado
de una deleción en el cromosoma 5; este síndrome debe su nombre al hecho de
que las criaturas que poseen este genotipo emiten un llanto muy agudo.

Las inversiones y translocaciones de los cromosomas se pueden identificar


estudiando las células durante el proceso de la meiosis; en la profase I los
cromosomas homólogos, con un reordenamiento en uno de los pares, deben
retorcerse para mantener al gen con el alineamiento apropiado.

La inversión cromosómica ocurre cuando parte del cromosoma se separa, gira


180° y se vuelve a unir; si la secuencia del gen no cambia, la inversión produce
únicamente cambios en la orientación de los genes y los efectos pueden ser
mucho más leves que en la aneuploidía.

EVOLUCIÓN EN ACCIÓN

Inversión del cromosoma 18No todos los reordenamientos que se producen en los
cromosomas originan individuos inviables, dañados o infértiles; en algunos casos
estos cambios pueden dar como resultado una nueva especie. Aparentemente,
una inversión en el cromosoma 18 contribuyó a la evolución de los humanos (esta
inversión no se encuentra en los chimpancés, que son nuestros parientes más
cercanos).

Se cree que la inversión del cromosoma 18 ocurrió en los primeros humanos, hace
aproximadamente cinco millones de años, lo que provocó que divergieran del
ancestro común con los chimpancés. Varios investigadores sugieren que un gran
pedazo de ADN se duplicó en el cromosoma 18 del ancestro que originó a los
humanos; al parecer, al momento de la inserción del fragmento duplicado de ADN,
ésta se dio en forma invertida.

Si se comparan los genes del humano y del chimpancé, en la región de la


inversión se puede observar que los genes ROCK1 y USP14 están mucho más
separados en el cromosoma 18 humano que en el cromosoma correspondiente
del chimpancé; lo que sugiere que uno de los puntos de ruptura de la inversión
ocurrió entre estos dos genes. Es interesante que los humanos y los chimpancés
expresan el gen USP14 a diferentes niveles en ciertas células específicas, entre
ellas los fibroblastos y las células corticales. Puede ser que la inversión del
cromosoma 18 en el humano ancestral reubicó genes específicos, reajustando de
una forma útil sus niveles de expresión. Debido a que tanto
el ROCK1 como USP14 codifican para ciertas enzimas, un cambio en su
expresión podría alterar la función celular. No se sabe cómo es que esta inversión
contribuyó a la evolución de los homínidos; sin embargo, parece ser que fue un
factor determinante para la divergencia de los humanos, de otros primates. 1

Cuando un segmento de un cromosoma se disocia y se une a un cromosoma no


homólogo diferente, se produce una translocación, la cual puede tener efectos
muy leves o catastróficos, dependiendo de la forma en la cual se altere la posición
de los genes en relación con las secuencias reguladoras (se ha asociado una
serie de translocaciones con diferentes tipos de cáncer y con la esquizofrenia).
Las translocaciones recíprocas se producen cuando se intercambian segmentos
de cromosoma entre dos cromosomas no homólogos, de tal forma que no hay
ganancia o pérdida de información genética

(a) Una inversión se presenta cuando un segmento de cromosoma se rompe del


cromosoma y se vuelve a unir, pero con la orientación invertida; (b) la
translocación recíproca se da entre dos cromosomas no homólogos y en ésta no
hay ni ganancia ni pérdida de información genética. (créditos: modificado de
National Human Genome Research Institute, USA [Instituto Nacional de
Investigación del Genoma Humano de los Estados Unidos])
ESCISIÓN CÉNTRICA
Separación por escisión de un cromosoma en dos, iniciada en el (o cerca del)
centrómero.