1.

MUTACIONES CROMOSMICAS NUMRICAS

Son alteraciones en el nmero de los cromosomas propios de la especie.
Pueden ser: Euploidas y Aneuploidas
1.1.

EUPLOIDA: Cuando afecta al nmero de juegos completos de

cromosomas con relacin al nmero normal de cromosomas de la especie.
Las euploidas se pueden clasificar por el nmero de cromosomas que se
tengan en:
a. Monoploida o haploida: Si las clulas presentan un solo juego (n) de
cromosomas.
b. Poliploida: Si presentan ms
de dos juegos; pudiendo ser:
triploides

(3n),

tetraploides

(4n), etc.
Tambin se pueden clasificar por
la

procedencia

de

los

cromosomas en:
a. Autopoliploida. Si todos los juegos proceden de la misma especie.
b. Alopoliploida. Si los juegos proceden de la hibridacin de dos
especies.
1.1.1. Origen de las euploidas: Si durante la meiosis se produce en
algunas clulas la no disyuncin de todos los cromosomas
homlogos se originarn dos gametos con 2n cromosomas y dos
gametos sin cromosomas (0). La unin de estos gametos entre s o
con gametos n, puede producir zigotos haploides, triploides o
tetraploides (n+0, n+2n, 2n+2n). En las plantas pueden conseguirse
tetraploides, experimentalmente, por tratamientos con colchicina.
1.1.2. Efectos fenotpicos de las euploidas.- En general, las anomalas
en los euploides son menores que en los aneuploides, en los que los

efectos fenotpicos son mayores al no mantenerse equilibradas las

dosis relativas de genes.

1.2.

ANEUPLOIDIAS: Se dan cuando est afectada slo una parte del juego
cromosmico y el zigoto presenta cromosomas de ms o de menos. Las
aneuploidas pueden darse tanto en los autosomas (por ejemplo: el
Sndrome de Down), como en los heterocromosomas o cromosomas
sexuales (por ejemplo: el sndrome de Turner o el sndrome de Klinefelter).
Estas alteraciones se denominan:
a. Monosomas: si falta uno de los cromosomas de la pareja de
homlogos.
b. Trisomas: si se tienen tres cromosomas en lugar de los dos normales.
c. Tetrasomas: si se tienen 4. Etc.
Ejemplo de trisoma: el Sndrome de
Down o trisoma 21. Existe un tipo de
trisoma particularmente corriente en la
especie humana, es la llamada trisoma
21 o sndrome de Down (tambin
conocida

como

mongolismo).

Las

personas que presentan este sndrome

se

caracterizan

por

tener

retraso

mental, cuerpo corto, dedos cortos y

gruesos, lengua hinchada y un pliegue
en el prpado parecido al de las razas
monglicas. Est demostrada la relacin entre el sndrome de Down y una
avanzada edad en la madre. En ciertos casos de mongolismo el individuo
presenta una placa metafsica normal con 46 cromosomas, pero uno de
los cromosomas del grupo 13-15 es mayor, por lo que se cree que lo que
ha sucedido es una translocacin de uno de los cromosomas 21 en exceso
a uno de los cromosomas del grupo 13-15.

Parece ser que las trisomas se originan por una no disyuncin de los
cromosomas en la primera divisin de la meiosis (ver figura).
1.2.1. Importancia evolutiva de las aneuploidas.
Tienen ms importancia evolutiva que las anteriores de cara a la obtencin
de nuevas especies.

Las aneuploidas ms importantes en la especie humana y sus efectos

2. ESTUDIO CROMOSMICO
2.1.

USOS: LA HIBRIDACIN FLUORESCENTE IN SITU (SU SIGLA EN

INGLS ES FISH)

La hibridacin fluorescente in situ es una tcnica de laboratorio que determina

cuntas copias de un segmento especfico de ADN existen en una clula.

Tambin se utiliza para identificar

cromosomas

con

estructuras

anmalas. En el laboratorio, se
modifica

qumicamente

un

segmento de ADN y se lo marca de

manera

que

fluorescente

pueda
(muy

ser

visto

brillante)

utilizando un microscopio especial.

Este ADN se conoce como "sonda". Cuando se las coloca en las clulas bajo
ciertas condiciones, las sondas pueden detectar segmentos homlogos de
ADN.
Por ejemplo, si se sospecha que un beb padece del sndrome de Down de
trisoma 21 y se realiza una amniocentesis durante la gestacin, las clulas
detectadas en el lquido amnitico pueden estudiarse a travs de una
hibridacin fluorescente in situ. Una sonda hecha para el cromosoma 21 puede
determinar la cantidad de copias del cromosoma 21 que el beb posee. Con un
microscopio especial, se vera que las clulas del beb con trisoma 21
contienen tres "marcas" o tres reas brillantes, en donde la sonda detect los
tres cromosomas 21. El estudio de hibridacin fluorescente in situ no
reemplaza un estudio cromosmico estndar, sino que lo complementa segn
el defecto congnito del que se trate.
La hibridacin fluorescente in situ se puede utilizar para detectar anomalas
cromosmicas estructurales (como las deleciones submicroscpicas) que se
encuentran ms all de la resolucin de los estudios cromosmicos de bandeo
extendido.
"Telmero" es un trmino que se utiliza para describir los extremos de los
cromosomas. Cuando se utiliza la hibridacin fluorescente in situ (su sigla en
ingls es FISH) especficamente para buscar anomalas cromosmicas en esta
zona, se la denomina examen subtelomrico FISH.

El

estudio de los cromosomas sirve para identificar anomalas cromosmicas

como causa de malformaciones o de alguna enfermedad, para evaluar a una
pareja con antecedentes de abortos o para evaluar una apariencia anormal del
cuerpo que sugiere una anomala gentica. Para dictaminar las posibilidades
de que la descendencia de una pareja pueda presentarla o no alguna
anomala. Para determinar la constitucin cromosmica del feto antes de su
nacimiento pudiendo as observarse si presenta alguna anomala cromosmica
detectable.

2.2.

TCNICAS
A. ANLISIS RUTINARIOS

Los anlisis de cromosomas rutinarios hacen referencia al anlisis de

cromosomas metafsicos que se han teido usando tripsina seguida de
Giemsa, Leishmanns, o una mezcla de ambas. Esto origina patrones de
bandas nicos en los cromosomas. El mecanismo molecular y el motivo de
estos patrones se desconocen, aunque podra estar relacionado con la
replicacin y el empaquetamiento.

En los laboratorios citogenticos se utilizan diversas tcnicas de bandeo de

cromosomas. El bandeo por Quinacrina (bandeo-Q) fue la primera tincin
utilizada para la obtencin de patrones de bandas especficos. Este mtodo
requiere un microscopio de fluorescencia y ya no es usado tan ampliamente
como el bandeo con Giemsa (bandeo-G). El bandeo de inversin (bandeo-R)
necesita tratamiento por calor e invierte las bandas blancas y negras habituales
de los bandeos G y Q. Este mtodo es muy til si se quieren teir los extremos
distales de los cromosomas. Otras tcnicas de tincin incluyen bandeo-C y
tincin de la zona del organizador nucleolar (tincin NOR). Estas ltimas
tcnicas tien porciones especficas del cromosoma. El bandeo-C tie
la heterocromatina estructural, que se encuentra normalmente cerca del
centrmero, y la tincin NOR resalta los satlites y los brazos de
los cromosomas acrocntricos. El bandeo a mayor resolucin incluye la tincin
de cromosomas en profase o metafase temprana (prometafase), antes de
alcanzar la mxima condensacin. Porque los cromosomas profsicos y
prometafsicos estn menos condensados que los cromosomas de la
metafase, el nmero de bandas observables para todos los cromosomas
aumenta en 300 a 450 y hasta 800. Esto permite detectar anomalas menos
obvias que normalmente no se veran con los bandeos convencionales.

Preparacin de muestras:

Las clulas de la mdula sea, la sangre, el lquido amnitico, la sangre del

cordn umbilical, los tumores, y tejidos (incluyendo piel, cordn umbilical,
hgado, y muchos otros rganos) se pueden cultivar usando tcnicas de
cultivo celular estndar con el fin de incrementar su nmero. Un inhibidor
mittico (colchicina, colcemida) se aade al cultivo para parar la divisin
celular en la mitosis, lo cual nos dar una mayor produccin de clulas
mitticas para los anlisis. Despus, las clulas se centrifugan, y el medio y
el inhibidor mittico se eliminan y se sustituyen por una solucin hipotnica.
Esto provoca que las clulas se hinchen por lo que los cromosomas se
dispersarn cuando se aadan a la muestra. Tras poner a las clulas en un
medio hipotnico, se aade fijador Carnoy (etanol y cido actico glacial
3:1). Esto matar a las clulas, lisar los eritrocitos, y endurecer los
ncleos de los glbulos blancos que queden. Las clulas se fijan rpido por
regla general para eliminar los restos de los eritrocitos sobrantes. La
suspensin de clulas entonces cesa en las muestras de los especmenes.
Tras el paso de las muestras por un horno o esperando unos das, estn
listas para el bandeo y el anlisis.
B. HIBRIDACIN POR FLUORESCENCIA IN SITU
Hibridacin por fluorescencia in situ significa utilizar sondas marcadas por
fluorescencia para hibridar preparaciones citogenticas de clulas.
Adems de en las preparaciones estndar, la tcnica FISH tambin se puede
utilizar en:

Frotis de mdula sea

Frotis de sangre
Preparaciones
de

incluidas en parafina
Muestras de tejido disociadas

enzimticamente
Mdula sea sin cultivar
Amniocitos sin cultivar
Preparaciones de clulas

tejido

centrifugadas
PREPARACIN

DE

MUESTRAS
La muestra se trata con una solucin de sal que normalmente consiste
en 2X SSC (sal, citrato de sodio). Despus las muestras se deshidratan
en etanol, y se aade la mezcla de sondas. La muestra de ADN y la
sonda de ADN se codesnaturalizan por calor y dejando un plazo de al
menos 4 horas para la reasociacin. Tras esto, las muestras se lavan
para eliminar el exceso de sondas que no se hayan unido, y se
contratie con 4',6-Diamidino-2-fenylindol (DAPI) o propidio yodado.

C. EL CULTIVO CELULAR Y EL PROCESAMIENTO DEL MATERIAL

Para el estudio cromosmico se debe realizar el cultivo un tejido del individuo
donde las clulas crezcan y se dividan rpidamente. El tejido ms accesible
para ese fin es la sangre y las clulas que crecen son los linfocitos. La tcnica
comienza con la toma de una muestra de sangre perifrica por venopuntura
con heparina como anticoagulante. Se siembran alrededor de 10 gotas en un
medio enriquecido y se incuba a 37C durante 72 horas. La estimulacin de la
divisin celular se logra con la adicin de un factor mitognico como es la
fitohemaglutinina. Pasado ese tiempo, se agrega una solucin de colchicina al
medio para detener la divisin celular y evitar que las clulas completen la
mitosis. La colchicina acta inhibiendo la formacin del huso mittico y las
clulas que alcanzan la metafase se acumulan en el cultivo. Luego se agrega

una solucin hipotnica que hace que las clulas se hinchen y se las hace
estallar con una tcnica de goteo sobre un portaobjeto y los cromosomas se
liberan. Posteriormente el material se fija y se tien de acuerdo a las diferentes
tcnicas.
D. ANLISIS DE MICROARREGLO CROMOSMICO (CMA, por sus
siglas en ingls).
El CMA es un nuevo anlisis que se utiliza para detectar desequilibrios
cromosmicos a una resolucin mayor que las tcnicas cromosmicas
estndar actuales o las tcnicas FISH.
Una muestra del ADN del
individuo a examinar y
una muestra de ADN para
control se disponen en un
orden (arreglo) particular
sobre un portaobjetos de
vidrio. A las muestras de
ADN se aade colorante
fluorescentes. Luego se
colocan los portaobjetos
en un lector especial que mide el brillo de cada rea fluorescente.
Este proceso busca identificar un cambio en el nmero de copias de ADN. Los
cambios en los nmeros de copias de ADN pueden representar cambios
observados en la poblacin general, los cuales no causan enfermedades
genticas. Sin embargo, algunos cambios en los nmeros de copias pueden
indicar una anomala cromosmica, como un desequilibrio cromosmico,
prdida o ganancia. Los tipos de anomalas cromosmicas pueden incluir
pequeas reordenaciones cromosmicas, pequeas duplicaciones de material
cromosmico (trisomia), o pequeas supresiones de material cromosmico
(monosomia).
E. HIBRIDACIN GENMICA COMPARADA

En la CGH se produce la hibridacin de ADN tumoral y ADN normal frente a

cromosomas normales. Esta tcnica presenta la ventaja de no necesitar
material en fresco, ya que el ADN se puede obtener de tejido en parafina. Con
ella se pueden conocer alteraciones numricas (prdidas o ganancias de
material genmico), pero no la presencia de translocaciones recprocas. Su
aplicacin al estudio de los tumores ha puesto de manifiesto que en la mayora
de las neoplasias hay alteraciones genticas.

Existen dos Mtodos de CGH:

CGH: Consiste en el marcaje diferencial de los cromosomas en metafase de
nuestra muestra y de un control (por ejemplo un individuo sano). Los
coeficientes de fluorescencia a lo largo de la longitud de los cromosomas
proporcionan una representacin citogentica del ADN relativa a la variacin
del nmero de copias.
aCGH: En este caso, un array de oligonucletidos o de cromosomas artificiales
bacterianos (BAC) se utiliza para la hibridacin en lugar de cromosomas en
metafase de tcnica CGH convencional.
Fundamento de la hibridacin genmica comparada

La HGC consiste en la hibridacin competitiva entre ADN tumoral (test) y ADN

normal (referencia) sobre metafases normales en presencia de un exceso de
ADN Cot-1 humano. Previamente, el ADN tumoral y el ADN normal han sido
marcados con dos fluorocromos diferentes (por ejemplo, el ADN tumoral con un
fluorocromo verde y el ADN normal con uno rojo) lo que permitir su posterior
identificacin mediante un microscopio de fluorescencia. El anlisis digital de
las metafases capturadas cuantifica la proporcin de verde y de rojo en todos
los cromosomas de manera que si existe una ganancia de material gentico en
una determinada regin cromosmica se producir un aumento de la
fluorescencia verde a ese nivel, mientras que si hay una prdida de material
gentico se producir una disminucin de la fluorescencia verde y por tanto un
aumento relativo de la fluorescencia roja. El cariotipaje posterior se realiza
sobre la base de la tincin con DAPI de los cromosomas.
La HGC ha sido la primera tcnica combinada de citogentica e hibridacin in
situ fluorescente que ha permitido realizar un anlisis global del genoma.
Puesto que las alteraciones en el nmero de copias de ADN de determinadas
regiones tienen una gran importancia en la patogenia del cncer, la HGC ha
despertado gran inters en el estudio de las neoplasias. La HGC ha sido
utilizada de forma ms amplia en el estudio de los tumores slidos que de las
neoplasias hematolgicas, entre otras razones por la dificultad que entraa
obtener mitosis en los tumores slidos, y porque los reordenamientos no
recprocos y las amplificaciones gnicas se producen con ms frecuencia en
ellos que en las neoplasias hematolgicas. No obstante, puesto que la HGC no
requiere metafases de las clulas tumorales y no est afectada por la seleccin
clonal inherente a los cultivos celulares, se ha utilizado en hemopatas
malignas. Las neoplasias linfoides B representan el grupo ms estudiado y ms
concretamente los linfomas no Hodgkin (LNH) en los que se ha demostrado
que las amplificaciones constituyen una alteracin ms frecuente de lo que se
supona, y que se asocian generalmente a linfomas agresivos. Otra aportacin
importante de la HGC al conocimiento de la patogenia de los linfomas ha sido
la demostracin de que la amplificacin es otro mecanismo que causa

sobreexpresin de la protena bcl-2, aadido al ya conocido mecanismo de

translocacin.
F. OTRAS TCNICAS
Ya hemos mencionado tcnicas de uso habitual en anlisis citogentico, pero
haciendo un resumen de todas ellas y dividindolas en grupos segn los
campos a los que pertenecen, tenemos:
Anlisis

citogentico:

aqu

podemos incluir tcnicas como

bandeado

G,

FISH,

(hibridacin
comparada)
multicolor
FISH).

CGH

genmica
o

el

(SKY-FISH
Estas

cariotipo
y

ltimas

Mdel

cariotipo multicolor son muy

recientes y consisten en marcar
el material gentico de cada
cromosoma con uno o varios
fluorocromos, hacindolos as
diferenciables. El espectro de
emisin de cada uno es nico y
as obtenemos cromosomas de
diversos colores.
Anlisis molecular: la tcnica ms destacable en este caso es la PCR
(reaccin en cadena de la polimerasa). Esta tcnica se caracteriza por
su gran aplicabilidad dado que amplifica secuencias especficas de ADN
o ARN, y multiplica por ms de 100 el nmero de copias que se puedan
obtener de un fragmento de ADN en concreto, algo muy ventajoso para
cualquier estudio que se realice.

3. CLASIFICACIN DE LAS ANOMALAS

CROMOSMICAS NUMRICAS Y
ESTRUCTURALES
Los factores genticos son las causas mas importantes de anomalas
congnicas. Cualquier mecanismo como la meiosis o mitosis puede fallar. Las

anomalas o aberraciones cromosmicas estn presentes en el 6% a 7% de

todos los cigotos (embriones con clula nica).

En las dotaciones cromosmicas pueden producirse dos tipos de cambio:

Anomalias cromosmicas numricas

Anomalas cromosmicas estructurales

Algunos casos pueden estar presentes ambas, pueden afectar los cromosomas
sexuales o los autosomas.

Los factores genticas inician las anomalas mediante cambios bioqumicos o

de otro tipo a nivel subcelular, celular o tisular. Los mecanismos anormales
iniciados por los factores genticos pueden ser idnticos o similares a los
mecanismos causales iniciados por un teratgeno.

3.1.

ANOMALIAS CROMOSOMICAS NUMERICAS

Se deben por lo general a una ausencia de disyuncin, un error en la divisin

celular en el que no se separan un par de cromosomas o dos cromatidas deun
cromosoma durante la mitosis o meiosis.
Los cromosomas en las clulas somaticas son pares en condiciones normales,
por lo que se denominan cromosomas homologos.
Las mujeres sanas tiene 22 pares de autosomas ms dos cromosomas X,
mientras que los hombres sanos tiene 22 pares de autosomas ms un
cromosoma X y un cromosoma Y.

3.1.1. ANEUPLOIDA: es cualquier desviacin del nmero diploide humano

de 46 cromosomas. Un aneploide es una persona con un nmero de
cromosomas que no es mltiplo exacto del nmero haploide de 23.

A. MONOSOMA:
Hay prdida de un cromosoma, suelen morir.
Ejm:
Sndrome de Turner

B. TRISOMA
Trisoma de autosomas: Ausencia de disyuncin durante la
meiosis
a) Trisoma 21 o sndrome de Down
b) Trisoma 18 o sndrome de Edwards

c) Trisoma 13 o sndrome de Patau

 Trisoma de cromosomas sexuales: No suele detectarse

hasta la pubertad
a) Trisoma X
b) Sndrome de Klinefelter

C. TETRASOMA Y PENTASOMA: los cromosomas sexuales

extra no acentan las caractersticas sexuales aunque, por lo
general, a mayor nmero de cromosomas sexuales, mayor
grado de retraso mental y deterioro fsico.

3.1.2. POLIPLOIDE: Es una persona con un nmero de cromosomas que

es mltiplo del numero haploide 23 distinto del nmero diploide.
A. TRIPLOIDA:
Tipo de poliploida mas frecuente (69 cromosomas). Puede estar
provocada por un fallo de separacin del segundo cuerpo polar del
ovocito durante la segunda divisin meitica. Aunque lo mas
probable es que se produzca cuando un ovocito es fecundado por
dos espermatozoides (dispermia).

Aunque los fetos triploides puedes nacer vivos, esto es

excepcional. Estos recin nacidos mueren a los pocos das por
anomalas mltiples y bajo peso al nacer.

B. TETRAPLOIDA:
La duplicacin de cromosomas a 92 tiene lugar probablemente
durante la primera divisin. La divisin de este cigoto anormal
abortan muy pronto y a menudo todo lo que se recupera es un
saco corinico vaco.
3.2.

ANOMALIAS CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES

Se deben a la rotura cromosmica seguida de reconstitucin en una

combinacin anormal. La rotura cromosmica puede estar inducida por
distintos factores ambientales (radiacin, frmacos, drogas, virus, etc.).
El tipo de anomala estructural cromosmica resultante depende de lo que
ocurre en los fragmentos rotos.

A. TRANSLOCACIN:
Transferencia de un fragmento de un cromosoma a un cromosoma
homologo. Si dos cromosomas no homologos intercambian fragmentos,
se trata de una translocacin reciproca.

B. DELECCIN:
Cuando un cromosoma se rompe puede perderse parte del mismo. Una
deleccin (eliminacin) terminal parcial del brazo corto del cromosoma 5
produce el SNDROME DE CRI DU CHAT.

C. INVERSIN:
Aberracin cromosmica en la que se invierte un segmento de un
cromosoma.
Inversin paracntrica, est limitada a un solo brazo del

cromosoma.
Inversin pericntrica, afecta ambos brazos y comprende el
centrmero.

D. ISOCROMOSOMAS:
La anomala que produce isocromosomas aparece cuando el centrmero
se divide en direccin transversal en lugar de longitudinal.

4. NO DISYUNCIN MEITICA Y MITTICA

En la meiosis, los dos miembros de una pareja de cromosomas homlogos
normalmente se separan durante la primera divisin meitica, de manera que
cada una de sus clulas hijas recibe un miembro de cada par. Sin embargo, a
veces, la separacin no tiene lugar (NO DISYUNCIN) y los dos miembros de
un par se transladan a la misma clula. El resultado de una no disyuncin
cromosmica es que una clula recibe 24 cromosomas, mientras que la otra
recibe 22, en lugar de los 23 que corresponderan normalmente.
Cuando, en la fecundacin, un gameto con 23 cromosomas se fusiona con un
gameto que posee 24 o 22 cromosomas, el resultado es o bien un individuo
con 47 cromosomas (TRISOMA) o bien un individuo con 45 cromosomas
(MONOSOMA). La no disyuncin, que puede darse durante la primera o
segunda divisin meitica de las clulas germinales, puede afectar a los
autosomas o a los cromosomas sexuales. En las mujeres, la incidencia de
anomalas cromosmicas, incluida la no disyuncin, se incrementa con la edad,
especialmente a partir de los 35 aos.

Ocasionalmente, la no disyuncin tiene lugar en la mitosis (NO DISYUNCIN

MITTICA), durante las primeras divisiones celulares de una clula
embrionaria. Esto produce MOSAICISMO, con unas clulas que poseen un
nmero anmalo de cromosomas y otras clulas normales. Los individuos
afectados pueden exhibir algunas o varias de las caractersticas de un
sndrome particular, dependiendo del nmero de clulas afectadas y de cmo
se distribuyen.
CASOS:

SNDROME DE DOWN (Trisoma del cromosoma 21)

SNDROME DE TURNER (nica monosoma compatible con la vida,

adems est relacionada a la NO DISYUNCIN MITTICA que produce
Mosaicismo)

4.1.

ANOMALAS CROMOSMICAS

Una anomala cromosmica puede ser:

4.1.1. CONSTITUCIONAL:
Todos los tejidos ("en todo el individuo") tienen la misma anomala (Figura). Los
errores cromosmicos ocurrieron en el embrin. Estos pudieron ocurrir antes
de la fecundacin, estando presente en uno de los 2 gametos, o en el cigoto
fecundado. Si la anomala es desequilibrada (si no estn presentes las 2 copias
de algunos genes, existiendo

1 o 3), el paciente puede presentar 1-

dismorfologa y/o 2- malformaciones viscerales, y/o 3- retraso en el desarrollo /

psicomotor. Dentro de las anomalas constitucionales" se incluyen los
sndromes cromosmicos innatos, como la trisoma 21 y el sndrome de Turner
entre otros.

4.1.2. ADQUIRIDA:
Slo est involucrado un rgano, siendo normales los otros tejidos. El paciente
tiene cncer en el rgano afectado. Dentro de las "Anomalas adquiridas" se
incluyen los tumores malignos.
(Nota: muchas de las descripciones en este artculo, particularmente las
referentes al comportamiento en la Meiosis, cubren la mayora de los cambios
estructurales. Esto es importante para comprender que son pocas las
alteraciones que ocurren directamente en el cncer, aunque algunas de ellas
introducirn las condiciones por las que la clula es la diana de otros
acontecimientos

que

causan

la

transformacin

maligna.

El

trmino

"constitucional" y "adquirido" son trminos bastante generales, y pueden ser

aplicados a cualquier cambio encontrado en la prctica clnica. En el contexto
de este artculo, el trmino de Anomala Adquirida se utilizar exclusivamente
en los casos de procesos malignos).
4.1.3. HOMOGNEA:
Cuando todas las clulas (estudiadas) poseen la misma anomala.
Ejemplo 1: en un gameto parental ocurre una anomala constitucional (ejemplo
+ 21) que se encontrar en cada una de las clulas del hijo (trisoma 21
homognea).
Ejemplo 2: en una leucemia, podemos encontrar una anomala adquirida en
todas las clulas de la mdula sea estudiadas (cuando el crecimiento de las
clulas normales es inhibido por el proceso maligno (ejemplo la t(9;22) en la
leucemia mieloide crnica (LMC)).

Nota: En la prctica, se dice que una anomala adquirida es homognea

cuando que no se observan clulas normales en el cariotipo.

4.1.4. MOSAICO:
Cuando slo algunas clulas poseen una anomala mientras que otras clulas
son normales (o poseen otra anomala). As, podemos encontrar clones de
clulas con un cambio particular, derivado de una clula original con una
anomala primaria.
Ejemplo 1: Despus de varias divisiones en el cigoto, ocurre un fenmeno de
no-disyuncin (ejemplo + 21). Slo algunas clulas del embrin (y ms tarde de
las clulas del nio) poseern la anomala (46, XY/47, XY, +21).
Ejemplo 2: Cambios cromosmicos muy comunes en leucemias y otros
cnceres. Slo un porcentaje de las mitosis poseen la anomala, mientras que
las otras clulas son normales. Pondremos un ejemplo de la leucemia
linfoblstica aguda con un clon normal, un clon con un cambio especfico, y un
tercer clon con cambios adicionales (46, XY / 46, XY, t(4;11) / 46, XY, t(4;11),
i(7q) )

4.1.5. NUMRICA:
Cuando existen uno (o ms) cromosoma(s) en exceso (trisoma) (ejemplo +21)
o prdida (monosoma) (ejemplo XO si se pierde un gonosoma, o - 5). Nota: En
los casos de anomalas numricas el cariotipo est siempre desequilibrado.
4.1.6. ESTRUCTURAL: Cuando existen cambios estructurales en los
cromosomas, no necesariamente acompaado por un cambio
numrico.

Si no hay prdida o ganancia de material gentico el cambio est

balanceado.

Si hay delecin y/o duplicacin de segmento(s) cromosmicos(s)

el cambio est desequilibrado.

4.2.

ANOMALAS

CROMOSMICAS

MECANISMOS

NOMENCLATURA
4.2.1. ANOMALAS NUMRICAS
I.
HOMOGNEAS
A. Homogneas debido a una no-disyuncin meitica (Figura)
A.1. Autosomas

Una no disyuncin en la primera divisin meitica produce 4

gametos desequilibrados.

Una no disyuncin en la segunda divisin meitica produce 2

gametos desequilibrados y 2 gametos normales.

Los gametos con un autosoma extra producen cigotos trismicos. La

mayora de las trisomas son inviables producindose abortos (por
ejemplo la trisoma 16), muchas veces tan pronto que el embarazo
no es notado. Pocas trisomas son ms o menos compatibles con la
vida, como por ejemplo las trisomas 21, 13, 18, y 8.

Los gametos nulismicos (prdida de un cromosoma) producen

monosomas. Las monosomas son ms perjudiciales que las
trisomas y en casi todas se produce un aborto temprano. La nica
monosoma en humanos que puede ser compatible con la vida es la
monosoma 21, pero esta es todava una situacin discutible.

La no-disyuncin puede afectar a cada par de cromosomas y raras

veces ms de un par puede estar involucrado en la misma meiosis
celular (la no disyuncin mltiple afecta la mayora de las veces a los
gonosomas).

La no-disyuncin no es un proceso raro, pero ocurre generalmente

debido a una eliminacin espontnea y temprana de la mayora de
las concepciones desequilibrados.

Utilizando el dibujo como referencia, recordemos que, en el esperma

de los hombres estn presentes los 4 tipos de gametos. En las
mujeres, slo 1 de los tipos (presumiblemente seleccionado al azar
en cada ocasin) que participar en la fecundacin, los otros tres
sern eliminados en los cuerpos polares.

A.2. Gonosomas
Los gonosomas desequilibrados son mucho menos perjudiciales,
pudindose producir varias trisomas, as como la monosoma X,
(debe existir siempre al menos un cromosoma X para que sea viable).
Tabla: Se muestran los cigotos producidos por cada tipo de gameto:
Las casillas vacas indican no viabilidad. Las casillas XX y XY con
son cigotos normales formados de gametos normales. Las casillas
con* son cigotos normales formados de gametos desequilibrados.

gametos O

XY

XY*

YY

XX

XYY

XXY

XXYY

XX*

XYY

XXY

XXYY

XXX

XXYY

XXXY

XY

XX

XXY

XYY

XX

XX*

XXY

XXX

XXXY

XXYY XXXX

XXXXY

XXX

XXX

XXXY

XXXX

XXXX

XXXX XXXXY XXXXX

XXXXY

XXXXX

B. Homogneas debido a una anomala en la fecundacin

Produce poliploida

Las poliploidas ms frecuentes son las triploidas, 3n = 69

cromosomas: por ejemplo 69, XXX, o 69, XXY, o 69, XYY. En los
abortos espontneos encontramos las trisomas en el 20% de los
casos. Hay casos en los que pueden llegar a nacer, pero el beb
muere en poco tiempo. Los mecanismos para la formacin de
triploides son:
o digina: no expulsin del segundo cuerpo polar.
o diandra: fecundacin de 1 oocito I por 2 espermatozoides.
La diandra es 4 veces ms frecuente que la digina.

Un tetraploide, posee 4n = 92 cromosomas. En los abortos

espontneos encontramos las tetraploidas en el 6% de los casos.
En la bibliografa hay descritos muy pocos nacidos vivos y todos con
una muerte muy temprana.

Las molas hidatdicas son normalmente poliploides.

De esta manera, estos errores en la fecundacin representan acerca

del 2 al 3% de los huevos fecundados.

B.1. MOSAICISMO

Un mosaico est formado por 2 (o ms) lneas celulares caracterizadas

por poseer diferente(s) cromosomas. Esta lnea celular puede venir de 1
solo cigoto. (Recordamos que en un mosaico se observan varios clones,
como en el ejemplo de un mosaico de trisoma 21: 46, XY / 47, XY, +21).

Las anomalas numricas se deben normalmente a una no disyuncin

mittica: una clula hija tendr ambas cromtidas de uno de su
homlogo y del otro ninguna; por lo tanto el primero ser trismico, y el
ltimo monosmico.

Nota: La viabilidad de las dos clulas hijas puede diferir. En el ejemplo

mencionado anteriormente de la trisoma 21, el clon monosmico del par
21 no es viable y ha desaparecido.

El fenotipo de los individuos mosaicos que sobreviven se ve ms o

menos afectado de acuerdo a la proporcin de sus clones.

La variabilidad de la proporcin de los clones est afectada por los

siguientes factores:
o La precocidad del proceso. Por ejemplo en un proceso cigtico
(45, X / 47, XXX) sin clulas con 46 cromosomas; o en un
proceso post-cigtico (45, X / 46, XX / 47, XXX). Si las clulas 46,
XX son las ms numerosas, la anomala debe haber ocurrido
tarde en el desarrollo; si esta ocurri en la clula 32, o en la clula
64, todo, nada o parte del embrin podr estar afectado, desde
esta etapa, las clulas destinadas a la lnea inicial, y por
consiguiente el propio embrin ha sido segregado, y la alteracin
debe estar encerrada a la membrana o a la placenta.

La

distribucin

de

las

lneas celulares durante

la

embriognesis. En este caso, la proporcin de los clones

variar de un rgano a otro.

in vivo la seleccin presiona los diferentes clones (esto

puede producirse in vitro, cuando la lnea celular tiene
diferentes cinticas).

o No se debe confundir mosaico con quimera. En una quimera, las

clulas originan dos (o ms) cigotos. Estos se producen por:

mezcla, o intercambio de clulas, de diferentes cigotos (por

ejemplo la fusin temprana de 2 embriones).

Circulacin de sangre cruzada entre gemelos dicigticos

con injerto de sangre de progenitores.

o Singamia:

fecundacin

no

normal

(por

ejemplo

espermatozoides, el oocito, ms el Segundo cuerpo polar, forman

un individuo XX/XY llamados "2 padres y 2 madres")
o En las quimeras, las 2 poblaciones celulares pueden o no tener
diferentes cariotipos, sin embargo los genes son diferentes.

Nota: Los mosaicismos son frecuentes en los procesos malignos,

bien porque se puedan cariotipar clulas normales, o porque el
clon maligno produce sub-clones con anomalies adicionales
(evolucin clonal).

4.2.2. ANOMALAS ESTRUCTURALES

En los cromosomas pueden aparecer roturas, y roturas terminales que pueden

reunirse de varias maneras:

Ambas roturas en el mismo lugar: restitucin

o, en el caso de 2 (o ms) roturas, con reordenamientos que producen

una alteracin estructural (intercambio).

Las roturas iniciales que afectan a nivel del ADN son procesos que
ocurren con frecuencia. Entonces se producen mecanismos de
reparacin del ADN. Por diferentes motivos, esta reparacin es
insuficiente en los Sndromes de inestabilidad cromosmica.

Lo ms frecuente es que la rotura ocurra en una secuencia no

codificante, y no se produzca una mutacin como resultado.

La rotura inicial puede ocurrir en cualquier lugar, incluso en los brazos

cortos de los cromosomas acrocntricos.

Finalmente, lo que es muy importante para el individuo, es retener 2

copias (normales) de cada gen, ni ms, ni menos. En particular esto es
muy importante en el embrin, donde el equilbrio gentico es vital para
un desarrollo normal. Los embriones con anomalies constitucionales
desbalanceadas tienen 1 o 3 copias de todos los genes, por lo que se
obtiene un desarrollo anormal. Nota: no es necesario un desbalance
total de genes para el funcionamiento y diferenciacin de muchas
clulas de tejidos. Sin embargo, un desbalance relativamente pequeo
puede tener consecuencias, siempre en las clulas somticas. Un
ejemplo de este caso es el gen del Rb, implicado en la formacin
del retinoblastoma. Los individuos normales llevan 2 copias funcionales,
pero una de estas puede ser inactivada por una mutacin o ser
eliminada (prdida de heterocigosidad) y la clula contina su funcin
normal, a travs del alelo normal (el cul est ahora activo como un gen

supresor de tumores). La prdida del segundo alelo por eliminacin (o

mutacin) da lugar a la formacin del tumor.

Es importante que las 2 copias de un gen estn normales: La rotuta

podra ocurrir en el dominio del gen, donde una mala unin puede
inactivarlo, activarlo, o perder la actividad en el momento del error, o
producir un gen hbrido cercano a un oncogen, producido por una
protena de fusin con propiedades de oncogenes (ver Hemopatas
Malignas).

Nota: Muchas de las alteraciones estructurales formadas son

clulas letales, y son eliminadas pronto por la poblacin celular.
Por esta razn sobreviven y son transmitidas, las ms frecuentes
son translocaciones, pequeas inversiones y deleciones.
Nota: Los reordenamientos de los cromosomas que son
transmitidos se denominan cromosomas derivativos (der) y son
nombrados

segn

el

centrmero

que

portan.

As,

una

translocacin recproca entre los cromosomas 7 y 14 resultar

como un der(7) y un der(14).

A. Principales anomalias estructurales

5. TRANSLOCACIN CROMOSMICA
En gentica, una translocacin cromosmica es una anomala cromosmica
causada por reordenamiento de piezas entre cromosomas no homlogos. Una

fusin de genes puede ser creado cuando la translocacin se une a dos genes
separados de otro modo, la aparicin de los cuales es comn en el cncer. Se
detecta en la citogentica o un cariotipo de las clulas afectadas. Hay dos tipos
principales, de reciprocidad y de Robertsonian. Adems, las translocaciones
pueden ser equilibradas o desequilibradas.
5.1.

Translocacin equilibrada

Se produce cuando una regin cromosmica cambia de posicin en el genoma,

pero el nmero de copias de dicha regin se mantiene. Las personas que
tienen este tipo de translocaciones pueden o no estar afectadas (como en el
caso de la leucemia mieloide crnica)
5.2.

Translocacin desequilibrada

En este caso s se produce un cambio en el nmero de copias. Por ejemplo, las

dos copias del cromosoma 4 se mantienen intactas pero adems encontramos
un fragmento del cromosoma 4 en el cromosoma 14. En estos casos s suele
haber enfermedad.

5.3.

Las translocaciones recprocas

Las translocaciones recprocas son por lo general un intercambio de material

entre cromosomas no homlogos. Las estimaciones de la incidencia de
aproximadamente 1 de cada 500 a 1 de cada 625 recin nacidos humanos.

Tales desplazamientos son generalmente inofensivas y se pueden encontrar a

travs del diagnstico prenatal. Sin embargo, los portadores de translocaciones
recprocas balanceadas han aumentado los riesgos de la creacin de gametos
con translocaciones cromosmicas desequilibradas conducen a abortos
involuntarios o nios con anomalas. El asesoramiento gentico y las pruebas
genticas a menudo se ofrecen a las familias que pueden llevar a una
translocacin. La mayora de portadores de translocaciones equilibradas son
saludables y no tienen ningn sntoma. Sin embargo, alrededor del 6% de ellos
tienen una serie de sntomas que pueden incluir el autismo, discapacidad
intelectual o anomalas congnitas. Un gen interrumpido o desregulado en el
punto de interrupcin de la portadora de la translocacin es probable que la
causa de estos sntomas.
Es importante distinguir entre translocaciones cromosmicas que ocurren en la
gametognesis, debido a errores en la meiosis, y translocaciones que ocurren
en la divisin celular de las clulas somticas, debido a errores en la mitosis.
Los resultados anteriores en una anomala cromosmica ofrecen en todas las
clulas de la progenie, como en portadores de translocacin. Translocaciones
somticas, por otra parte, dan como resultado anomalas slo aparecen en la
lnea celular afectada, como en la leucemia mielgena crnica con la
translocacin del cromosoma Filadelfia.
5.4.

Translocaciones Robertsonianas

Este tipo de reorganizacin implica dos cromosomas acrocntricos que se

fusionan cerca de la regin del centrmero con la prdida de los brazos cortos.
El cariotipo resultante en los seres humanos deja slo 45 cromosomas, ya que
dos cromosomas se han fusionado. Esto no tiene ningn efecto directo sobre el
fenotipo ya que los nicos genes en los brazos cortos de acrocntricos son
comunes a todos ellos y estn presentes en nmero de copias variable.
Translocaciones Robertsonianas han visto la participacin de todas las
combinaciones de cromosomas acrocntricos. La translocacin ms comn en
los seres humanos implica los cromosomas 13 y 14 y se observa en
aproximadamente 0,97/1000 recin nacidos. Los portadores de translocaciones

Robertsonianas no estn asociados con ninguna anomala fenotpicas, pero

hay un riesgo de gametos desequilibrados que conducen a abortos
involuntarios o descendencia anormal. Por ejemplo, los portadores de
translocaciones Robertsonianas implican cromosoma 21 tienen una mayor
probabilidad de tener un hijo con sndrome de Down. Esto se conoce como un
'Downs translocacin. Esto es debido a una mala segregacin durante la
gametognesis. La madre tiene un mayor riesgo de transmisin que el padre.
Translocaciones Robertsonianas implican cromosoma 14 tambin llevan un
pequeo riesgo de disoma uniparental 14 debido a trisoma rescate.
PAPEL EN LA ENFERMEDAD
Algunas enfermedades humanas causadas por los desplazamientos son:

Cncer: varias formas de cncer son causados por translocaciones

adquiridos; este ha sido descrita principalmente en la leucemia. Las
translocaciones tambin se han descrito en neoplasias malignas slidas
tales como el sarcoma de Ewing.

Infertilidad: uno de los aspirantes a padres lleva una translocacin

balanceada, donde el padre es asintomtica, pero los fetos concebidos
no son viables.

El sndrome de Down se produce en una minora de los casos por una

translocacin Robertsonian del cromosoma 21 brazo largo en el brazo
largo del cromosoma 14.

6. DELECCIN
Una delecin, en gentica, es un tipo especial de anomala estructural
cromosmica que consiste en la prdida de un fragmento de ADN de un
cromosoma. Esta prdida origina un desequilibrio, por lo que las deleciones
estn incluidas dentro de las reordenaciones estructurales desequilibradas. El

portador de una delecin es monosmico respecto a la informacin gnica del

segmento correspondiente del homlogo normal, por eso en ocasiones las
deleciones son denominadas monosomas parciales.
El origen de las deleciones puede ser una sencilla rotura cromosmica y
prdida del segmento acntrico. En ciertos casos, las deleciones son el
resultado de un entrecruzamiento desigual entre cromosomas homlogos o
cromtidas hermanas mal alineados. Tambin se pueden producir en la
descendencia por segregacin anormal de una translocacin o una inversin
equilibradas de los progenitores.

Delecin de un cromosoma.

6.1.

Tipos de deleciones

Las deleciones pueden ocurrir en cualquier parte del cromosoma. Segn donde
tenga lugar la prdida del material gentico se pueden clasificar en:

Delecin proximal: El segmento de ADN ausente se encuentra cerca del

centrmero.

Delecin distal: La prdida del material gentico tiene lugar cerca de los
telmeros.

Segn el nmero de puntos de rotura en el cromosoma:

Delecin terminal: Se produce solo una rotura en el cromosoma y todo el

material gentico se pierde desde la misma.

Delecin intersticial: Hay dos puntos de rotura en el brazo del

cromosoma. El material gentico entre los mismo est usente y las
partes restante del cromosoma se fusionan provocando un acortamiento
del brazo pero con el mismo principio y fin.

Algunas deleciones son tan pequeas que no pueden ser apreciadas al

microoscopio ptico y son denominadas microdeleciones.
6.2.

Incidencia

Las deleciones autosmicas citogenticamente visibles tienen una incidencia

de aproximadamente 1/7.000 nacidos vivos. Las deleciones submicroscpicas
ms pequeas detectadas mediante anlisis con micromatrices son mucho
ms frecuentes, si bien an no se ha determinado el significado clnico de estas
microdeleciones.
6.3.

Consecuencias

Como consecuencia clnica se refleja la haploinsuficiencia, es decir, la

incapacidad de la copia nica del material gentico para llevar a cabo las
funciones que normalmente efectan las dos copias. Las consecuencias
parecen depender del tamao del segmento delecionado y del nmero y
funciones de los genes que contiene la delecin de material gentico puede
afectar desde un solo nucletido (delecin puntual) a grandes regiones visibles
citogenticamente.

La delecin de un gen o de parte de un gen puede ocasionar una enfermedad o

una anomala. Entre stas destacan las siguientes:

Sndrome del maullido del gato (delecin del brazo corto del cromosoma
5)

Sndrome de Prader-Willi (delecin del brazo largo del cromosoma 15)

Sndrome de Angelman (delecin de una regin del cromosoma 15)

Sndrome delecin 22q13 (delecin del extremo distal del brazo largo del
cromosoma 22)

BIBLIOGRAFA

Embriologa Mdica. Langman.

Klug, W.S., Cummings, M.R. y Spencer, C.A. (2006) Conceptos de

Gentica. 8 .edicin. Pearson Prentice Hall. Madrid: 213-239

Pierce, B.A. (2005) Gentica: Un enfoque conceptual. 2. edicin. Edit.

Medica Panamericana. Madrid.

http://docsetools.com/articulos-para-saber-mas/article_57803.html