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Universidad del Zulia MAYO 2014

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiolgicas
Ctedra de Farmacologa

FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES MELLITUS

La insulina es una hormona polipeptdica producida y secretada por las clulas beta del pncreas.
Es una hormona esencial para el crecimiento somtico y desarrollo motriz; desempea un papel muy
importante en la regulacin del metabolismo de carbohidratos, grasas y protenas. Est formada por dos
cadenas: A y B, de 21 y 30 aminocidos respectivamente, unidas por puentes disulfuro. Se sintetiza a partir
de un precursor de cadena nica de 110 aminocidos llamado preproinsulina, el cual en el retculo
endoplsmico rugoso pierde el pptido seal para formar la proinsulina de 81 residuos de aminocidos;
posteriormente en el aparato de Golgi se inicia la conversin de proinsulina en insulina, continua en los
grnulos secretores y se completa en el momento de la secrecin, liberndose insulina y el pptido conector
o pptido C. Este ltimo constituye un ndice o marcador de secrecin de insulina ya que se liberan en
cantidades equimolares.

La secrecin fisiolgica de la insulina tiene dos componentes principales: 1)secrecin basal,

continua, que ocurre entre las comidas, y 2)secrecin pulstil o postprandial, estimulada por la ingestin de
alimentos, es una secrecin rpida en forma de pico, de intensidad acorde a la ingesta de nutrientes y de
corta duracin. La secrecin postprandial es bifsica: despus de una comida se libera insulina en forma de
un elevado pico secretor (primera fase), seguido de una segunda fase secretora de menor amplitud y mayor
duracin.

El factor clave en la secrecin de insulina es la elevacin de niveles sricos de glucosa. En la clula

pancretica existen unos canales especficos de K + que son sensibles al ATP; a las concentraciones
habituales de ATP estos canales estn abiertos permitiendo la salida de K +, contribuyendo a mantener el
potencial de membrana en reposo. Cuando el nivel de glucosa aumenta penetra a la clula por los GLUT2
(subtipo especfico de transportador de glucosa), en el interior de la misma es metabolizada (gluclisis, ciclo
de Krebs), lo que conlleva a un aumento del ATP intracelular que cierra el canal de K + sensible a ATP. Esta
inhibicin de la salida de K + induce despolarizacin de un rea de la superficie celular lo que activa canales
de Ca++ dependientes de voltaje tipo L, penetra el Ca ++, el cual desencadena los clsicos procesos
dependientes de Ca++ que determinan la liberacin de insulina.

RECEPTOR INSULNICO Y MECANISMO DE ACCIN:

La insulina se fija a receptores especficos de membrana presentes en casi todas las clulas,
incluso en tejidos que no son blancos de accin clsicos. El receptor insulnico es una protena que consta
de dos subunidades proteicas y dos subunidades , unidas por puentes disulfuro. Las subunidades son
extracelulares y contienen el dominio de unin a la insulina, en tanto que las subunidades son protenas
transmembrana que poseen actividad de tirosina cinasa. Luego que la insulina se une a su receptor, se
autofosforila la subunidad , y se fosforilan otras protenas citoslicas llamadas sustratos del receptor de
insulina (IRS) en sus residuos de tirosina, activndose una extensa red de vas de sealizacin de las
cuales derivan los efectos de la insulina, entre los cuales destacan: activacin del transporte de glucosa (al
menos en parte, al favorecer la translocacin dependiente de energa de vesculas intracelulares que
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contienen los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT4 hacia la membrana plasmtica), alteracin en la
actividad de diversas enzimas intracelulares, modificacin en la regulacin de genes, y ms tardamente:
transcripcin de genes diana, induccin del sntesis de ADN y ARN, protenas y lpidos, influencia sobre el
crecimiento celular, regulacin en baja del receptor insulnico, entre otros efectos.

La insulina circula en la sangre en forma de monmero libre y su volumen de distribucin se

aproxima al volumen del lquido extracelular. En individuos sanos se identifica una cifra basal de 5-9 U/ml y
de 60-90 U/ml despus del consumo de alimentos. Tiene una vida media de 5 a 6 minutos. Se desintegra
principalmente en hgado (60%) y rin (35-40%). Sin embargo con la insulina administrada en forma
exgena a pacientes diabticos esta relacin se invierte siendo mayormente eliminada por va renal. La
desintegracin proteoltica de la insulina en el hgado ocurre de manera primaria despus de la
internalizacin de la hormona y su receptor y, en menor grado, en la superficie celular.

EFECTOS FISIOLGICOS Y FARMACOLGICOS:

La insulina desempea un papel fundamental en el control del metabolismo intermediario. Es una

hormona ANABOLICA que favorece la captacin, utilizacin y almacenamiento de glucosa, aminocidos y
lpidos despus de la ingesta, al tiempo que ejerce una accin inhibitoria sobre los procesos catablicos.
Los efectos glucorreguladores de la insulina se ejercen principalmente en tres tejidos: heptico, muscular y
adiposo. El transporte de glucosa en el cerebro no es dependiente de insulina, esto permite que aun en
presencia de bajas concentraciones de insulina, como las que existen en el ayuno, pueda asegurarse la
captacin cerebral de glucosa, nica fuente energtica del cerebro en condiciones normales.

En el hgado la insulina inhibe la produccin heptica de glucosa mediante la inhibicin de la

gluconeognesis y glucogenlisis, fomentando el almacenamiento de glucgeno (glucogenognesis).
Adems induce las enzimas de la va glucoltica e inhibe la conversin de cidos grasos a cetocidos. Inhibe
el catabolismo proteico.

En el tejido muscular la insulina estimula la captacin, almacenamiento (sntesis de glucgeno) y

empleo de la glucosa. Estimula sntesis proteica.

En el tejido adiposo favorece el depsito de grasa, inhibe la liplisis, favorece el transporte de

glucosa al interior de la clula y su utilizacin.

Otros efectos:
Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciacin y actividad neuronal.
En el rin favorece reabsorcin de Na+ y agua en el tbulo contorneado proximal.
En gnadas favorece la esteroidognesis.
Induce sntesis de ADN, ejerciendo funcin de factor de crecimiento.
Accin vasodilatadora, al parecer medida por la produccin y liberacin de xido ntrico (ON).

DIABETES MELLITUS (DM).

Es un trastorno metablico caracterizado por hiperglicemia crnica. En su fisiopatologa subyace un

dficit en la secrecin de insulina, absoluto o relativo, y/o en la actividad de la misma, que puede estar
condicionado por factores genticos y ambientales. Este trastorno metablico predispone al desarrollo de
complicaciones (retinopata, nefropata, neuropata, ACV, cardiopata isqumica, entre otras) que
determinan la alta morbimortalidad asociada a esta enfermedad.

Casi todos los enfermos se clasifican, sobre las bases clnicas, en los tipos 1 y 2 de la DM; DM tipo
1 anteriormente llamada insulino dependiente - DMID y DM tipo 2 anteriormente llamada no insulino
dependiente - DMNID. Sin embargo la diabetes se vincula con otros cuadros o sndromes (despus de
alguna pancreatopata, como consecuencia de otras endocrinopatas, secundaria a supresin inmunitaria,
asociada a farmacoterapia, DM asociada a mutaciones genticas, entre otras).

Diabetes Mellitus tipo 1: Representa aproximadamente 5-10% de los pacientes diabticos. Suele
aparecer antes de los 30 aos, aunque puede manifestarse a cualquier edad. Estos pacientes carecen de
secrecin endgena de insulina, se ha relacionado con destruccin autoinmune de las clulas beta del
pncreas. Se han detectado en algunos de estos pacientes autoanticuerpos contra las clulas de los islotes
y autoanticuerpos contra insulina. En esta forma de diabetes el grado de destruccin de la clula beta es
variable y en algunos pacientes, sobre todo nios y en algunos adultos, la hiperglicemia y los sntomas
clsicos como la poliuria, polidipsia, polifagia y prdida de peso son de aparicin rpida y pueden
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manifestarse en primera instancia como una cetoacidosis diabtica, habitualmente en relacin con procesos
infecciosos o estrs. En muchos casos pueden evidenciarse niveles bajos o indetectables de pptico C.
Aunque la destruccin autoinmune de las clulas beta tiene mltiples predisposiciones genticas, tambin
guarda relacin con factores ambientales. En algunos tipos de diabetes tipo 1 no se conoce la etiologa,
denominndose como diabetes tipo 1 idioptica. En cualquiera de los casos, en la DM tipo 1 se requiere una
terapia de REEMPLAZO HORMONAL CON INSULINA y modificaciones del estilo de vida que incluyan
ejercicio fsico aerbico, alimentacin saludable, eliminacin del hbito tabquico, entre otros.

Diabetes Mellitus tipo 2: representa entre el 90-95% de los pacientes diabticos, en ellos existe
deficiencia relativa de la produccin pancretica de insulina con un componente de resistencia a la misma.
Es probable que existan muchas causas de este tipo de diabetes, aunque la etiologa especfica no es
conocida, no ocurre destruccin autoinmune de las clulas beta. La mayora de estos enfermos son obesos
y la obesidad causa diferentes grados de resistencia a la insulina, con un predominio de distribucin de
grasa visceral importante. Este tipo de diabetes habitualmente es diagnosticada muchos aos despus de
que se ha iniciado el mecanismo fisiopatolgico, ya que la hiperglicemia se desarrolla de forma gradual y es
habitual que el paciente no presente manifestaciones clsicas de la enfermedad, lo que incrementa el riesgo
de desarrollar complicaciones micro y macrovasculares. En muchas ocasiones, al inicio de la enfermedad,
pueden detectarse incluso niveles sricos elevados de insulina, como consecuencia de la resistencia tisular
a la misma; sin embargo, estos niveles decrecen progresivamente con los aos debido a una disminucin
de la produccin de insulina por el agotamiento del pncreas, permaneciendo el componente de resistencia
a la insulina. El riesgo de esta forma de diabetes se incrementa con la edad, obesidad y sedentarismo. Es
altamente influenciada por factores ambientales. Dentro de las opciones teraputicas en el paciente con
DM tipo 2 se incluyen: SECRETAGOGOS DE INSULINA como las sulfonilureas (SU), Repaglinida y
Nateglinida, SENSIBILIZADORES DE INSULINA como las tiazolidinedionas (TZD) y la metformina,
INHIBIDORES DE LA ABSORCIN DE CARBOHIDRATOS a nivel GI, POTENCIADORES DE
INCRETINAS, y la INSULINA, esta ltima en: pacientes que no logran llegar a las metas de control
metablico a pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabticos orales, pacientes con episodios de
descontrol agudo de la glicemia, pacientes con contraindicacin para el uso de antidiabticos orales
(insuficiencia renal crnica, acidosis lctica, insuficiencia heptica), pacientes diabticas que se embarazan,
entre otros.

PREPARADOS DE INSULINA

La insulina se obtiene por tecnologa recombinante a partir de plsmidos de ADN (que contienen el
gen de la insulina humana) inyectados en la E. coli o levaduras, las cuales producen la correspondiente
insulina, que luego es procesada hasta originar la denominada INSULINA HUMANA BIOSINTETICA, que
alcanza una pureza del 100%, ya que no contiene proinsulina, pptido C ni otros pptidos.

Las mismas tcnicas recombinantes se utilizan para la obtencin de los ANALOGOS DE LA

INSULINA HUMANA (insulina aspart, lispro, glulisina, glargina, detemir), en los cuales la molcula de
insulina ha sido modificada mediante el cambio de posicin de algunos aminocidos, de forma que se
modifica la farmacocintica del preparado, con el objetivo de buscar perfiles glicricos mas similares a los
fisiolgicos.

En condiciones fisiolgicas normales la insulina circula en forma de monmeros. En los preparados

las molculas insulina tienen la tendencia a autoagregarse y formar hexmeros (fenmeno dependiente de
la concentracin). Para que la insulina se absorba es necesario que tras su administracin subcutnea sufra
un proceso de disociacin, durante el cual se formen dmeros y monmeros, estructuras capaces de difundir
a travs de la membrana capilar hacia el torrente circulatorio.

Los preparados de insulina humana y sus anlogos se clasifican de acuerdo a su tiempo de accin
en: insulinas de accin corta (ultrarrpida y rpida), intermedia y prolongada. Existiendo adems preparados
premezclados donde se combinan insulinas de accin rpida con una de accin intermedia.

INSULINAS DE ACCIN CORTA:

Insulina regular o rpida, (Humulin R, Novolin R) se le conoce tambin como cristalina por su
semejanza al agua. nica que puede administrarse por va SC, IM y IV; til por va IV en situaciones de
emergencia (cetoacidosis diabtica, coma hiperosmolar no cetsico). Cuando se utiliza para el control
de las hiperglicemias postprandiales debe inyectarse SC de 30 a 45 antes de las comidas.
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Insulinas ultrarrpidas (anlogos de insulina): se forman modificando la secuencia de aminocidos de

la molcula de insulina, al sustituir o intercambiar alguno de ellos. Su aspecto es transparente. Se
aconseja administrarlas inmediatamente antes o durante los alimentos. Entre ellas est la insulina
Aspart (NovoRapid) donde se da la sustitucin de la prolina en la posicin 28 de la cadena B por un
cido asprtico, la insulina Lispro (Humalog) donde se intercambian de posicin la prolina de la
posicin 28 de la cadena B por la lisina de la posicin 29, y la insulina Glulisina donde la asparagina
ha sido sustituida por la lisina en posicin B3 y la lisina ha sido reemplazada por cido glutmico en
posicin B29. Ellas ofrecen un inicio de accin ms rpido y duracin de accin ms corta que la
insulina regular, tienen menor tendencia a formar hexmeros lo que facilita su rpida absorcin.
Mimetizan mejor la secrecin postprandial fisiolgica.

INSULINAS DE ACCIN INTERMEDIA: Se utilizan para proporcionar niveles de insulinemia basal.

Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) (Humulin N, Novolin N) se forma por la adicin de
protamina (que enlentece su absorcin) a la insulina cristalina en cierta proporcin. Luego de su
inyeccin SC enzimas hsticas proteolticas degradan la protamina y con ello es factible la absorcin de
la hormona.
Insulina lenta (L), se le ha agregado zinc a la insulina cristalina. Estas modificaciones retardan la
absorcin y duracin de su efecto. Su aspecto es turbio, lechoso.
Insulina NPL insulina Lispro cristalizada con sulfato de protamina, lo que le confiere propiedades de
inicio de accin y duracin de efecto similares a la NPH.

INSULINAS DE ACCION PROLONGADA:

Insulina ultralenta: Consiste en una suspensin con zinc.

Insulina ultralarga es un anlogo y se dispone de una presentacin conocida como insulina glargina
(Lantus), en cuya estructura se ha modificado la secuencia de aminocidos aadindose 2 residuos de
argininas en la regin C terminal de la cadena B y sustituyendo la asparagina por glicina en la posicin
21 de la cadena A, estos cambios alteran el punto isoelctrico de la insulina de 5.4 a 6.7, lo que la hace
ms soluble a un pH ligeramente cido y menos soluble en condiciones de pH neutro, por lo que luego
de la inyeccin SC precipita en forma de hexmeros, adems se prolonga su disociacin y consecuente
absorcin. Esta no puede mezclarse con otras insulinas en la misma jeringa. Otro anlogo de este
grupo es la insulina Detemir (Levemir), en donde la molcula de insulina se une a un cido graso
(cido mirstico), unido al residuo de lisina en posicin B29, estos cambios retardan su absorcin luego
de su administracin SC a travs de: la formacin de hexmeros ms estables y una alta unin a
protenas (reversible) en el tejido subcutneo.

Con frecuencia, en el tratamiento de la diabetes, se necesita la combinacin de dos insulinas (ej.:

intermedia con rpida o prolongada con rpida). Algunos pacientes necesitan de la titulacin variable de
esas mezclas. Para ello se dispone de diferentes combinaciones, las insulinas humanas premezcladas, por
ejemplo la insulina 70/30 NPH-regular: esta presentacin, tiene 70% de insulina intermedia (NPH) y 30% de
insulina regular, su efecto, por tanto, es dual (accin rpida para cubrir la hiperglicemia postprandial, y
accin intermedia para cubrir la hiperglicemia del resto del da). La premezcla asegura la precisin de la
dosis; la insulina 75/25 NPL tiene 75 unidades de insulina Lispro-protamina, de accin intermedia y 25
unidades de insulina lispro, entre otras.

Perfil de actividad de las insulinas

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FACTORES DETERMINANTES EN LA ABSORCIN DE LA INSULINA (SC).

Sitio de administracin: la aplicacin en pared abdominal y brazos son los sitios de preferencia por su
absorcin ms rpida y homognea, seguidos de glteos y muslos.
Circunstancias que incrementan el flujo sanguneo en el sitio de inyeccin dan lugar a una mayor
absorcin (masaje en la zona, calor local, ejercicio). Por otra parte, cabe sealar que, en posicin erecta
el flujo sanguneo subcutneo disminuye mucho en las piernas y en menor grado en la pared
abdominal.
Profundidad de la inyeccin: El inicio de accin es ms rpido en la administracin intramuscular.
pH del preparado: la absorcin es ms rpida con preparados de pH neutro.
Mezclas de insulina: No deben mezclarse la insulina lenta o ultralenta con la regular, ya que su elevada
cantidad de zinc hace que la insulina regular forme complejos y enlentece su absorcin. Tampoco debe
mezclarse en la misma jeringa insulinas de accin rpida con glargina, ya que el pH cido de esta ltima
afectara la neutralidad de las de accin rpida.

EFECTOS ADVERSOS.

1. Hipoglicemia: Efecto adverso ms frecuente, por lo que debe ensearse al paciente y a sus familiares a
reconocer los signos y sntomas de hipoglicemia (sudoracin, temblor, taquicardia, palpitaciones,
nuseas, sensacin de hambre, cefalea, fatiga, confusin mental, incluso convulsiones y coma si no se
corrige a tiempo). Cuando ms cerca de los objetivos de control glicmico se encuentre el paciente,
mayor ser el riesgo de hipoglicemia, siendo entonces esta la dificultad ms importante del tratamiento
insulnico intensificado. Puede deberse a exceso absoluto (alta dosis) o relativo de insulina. El exceso
relativo se debe a cambio de los hbitos del paciente que desequilibran la relacin dosis de insulina-
glicemia (exceso de ejercicio, retraso en la ingesta de alimentos, reduccin de ingesta calrica). Por
esto se le recomienda al paciente llevar consigo alguna forma de glucosa de absorcin rpida.
2. Lipodistrofias: La lipodistrofia, secundaria a la administracin de insulina, puede ser atrfica o
hipertrfica. La lipodistrofia atrfica o hipotrfica consiste en una prdida de tejido graso subcutneo en
los lugares de inyeccin de la insulina. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres y nios. La
incidencia de esta complicacin ha disminuido por la mayor disponibilidad de insulina humana (ya que
este efecto adverso era ms frecuente con el uso de insulinas de origen animal). Sin embargo, puede
presentarse con cualquier tipo de insulina. La fisiopatologa de esta complicacin es an indeterminada,
pero se plantea que puede deberse a reacciones inmunes a la insulina o a excipientes presentes en la
solucin de inyeccin, a lesiones por la inyeccin de insulina fra o por el trauma de inyecciones
repetidas en el mismo sitio. Las reas de depresin pueden disminuir gradualmente (en promedio puede
demorar ms de 10 meses) cuando se deja de inyectar la insulina en dichas zonas. La lipodistrofia
hipertrfica es generalmente ocasionada por el uso repetido de insulina en un mismo sitio de inyeccin y
obedece a la actividad lipognica de la insulina. Se manifiesta como una tumoracin blanda e indolora.
Su correccin consistir en no inyectar en esa zona y rotar diariamente el lugar de inyeccin.
3. Resistencia a la insulina: Por aparicin de anticuerpos antiinsulina (ms frecuente con las de origen
animal, aunque pueden presentarse incluso con la insulina humana).
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4. Reacciones alrgicas (raras): Existen reacciones, tanto locales como manifestaciones sistmicas de
fondo inmunolgico, ms frecuente con el uso de insulinas de origen animal. Este efecto prcticamente
ha desaparecido con el uso de insulina humana.
5. Aumento de peso: Para muchos el aumento de peso no es un efecto adverso per se, es el resultado de
un mejor control metablico. El aumento de peso con la terapia insulnica se atribuye a una menor
prdida calrica por disminucin de la glucosuria, mayor ingesta de alimento por el incremento en la
frecuencia de episodios hipoglicmicos y una mayor eficiencia en el gasto energtico.
6. Edema: por retencin hidrosalina, efecto transitorio y reversible.

INDICACIONES.

DM tipo 1, como tratamiento continuo y en cuadros de descompensacin aguda (cetoacidosis

diabtica).
DM tipo 2 en caso de:
o Pacientes que no logran llegar a las metas de control metablico a pesar de estar recibiendo un
tratamiento con antidiabticos orales
o Pacientes con contraindicacin para el uso de antidiabticos orales (insuficiencia renal crnica,
acidosis lctica, insuficiencia heptica severa).
o En las siguientes situaciones: gestacin y lactancia, infecciones, traumatismos graves,
procedimientos quirrgicos, accidentes cerebrovasculares, IM, tratamiento esteroideo,
descompensaciones agudas (coma hiperosmolar no cetsico), etc.
Diabetes secundaria a enfermedad pancretica.
Diabetes gestacional.

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO.

Existen muchos esquemas de tratamiento para la iniciacin y mantenimiento de la terapia con

insulina, la eleccin del mismo depender de cada paciente y del criterio mdico.

Rgimen fisiolgico (intensivo): intenta imitar el perfil de secrecin de insulina endgena. Compensan
hiperglicemias basales y postprandiales con diferentes insulinas. Por ejemplo, administrar 3-4 dosis de
insulina rpida o ultrarrpida antes de las comidas, y adems, para mantener el nivel basal, 1-2 dosis de
insulina de accin intermedia (antes desayuno y cena) o una dosis de insulina glargina. Este rgimen
requiere un mayor nmero de inyecciones, pero permite una mayor flexibilidad con los horarios de las
comidas.

Ejemplos de rgimen fisiolgico

Rgimen no fisiolgico: la administracin de insulina exgena no reproduce el perfil de secrecin de

insulina endgena. Se ha demostrado claramente su utilidad cuando se utiliza en terapia combinada de
insulina con frmacos orales. Este tipo de rgimen se utiliza fundamentalmente en pacientes con DM 1 de
reciente diagnstico o DM 2 al inicio de la insulinizacin
- Administracin de una o dos dosis diarias de insulina de accin intermedia o una dosis diaria de
insulina de accin prolongada..

Dispositivos de administracin de insulina.

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Viales: Son los dispositivos tradicionales. El contenido se extrae con una aguja y jeringa desechable
graduada para 100 unidades. Las ventajas son: la posibilidad de mezclar diferentes tipos de insulina en una
misma administracin y el bajo costo. El inconveniente fundamental es el uso de jeringas para su
administracin; por otro lado, el paciente debe tener cierto manejo, estar familiarizado con la graduacin de
las mismas para evitar errores de dosificacin.

Plumas o Bolgrafos: Facilitan la dosificacin y administracin. No se necesita el uso de jeringas.

Presentan ventajas fundamentalmente en pacientes con limitaciones fsicas o aquellos que se inyectan
muchas veces al da. Pueden presentarse como cartuchos recambiables o como plumas precargadas
desechables.

Bombas de Insulina: Son dispositivos externos que se programan para liberar insulina de accin
rpida o ultrarrpida de modo continuo durante las 24 horas, pudindose programar tambin bolos rpidos
para controlar las hiperglicemias postprandiales. Minimizan el riesgo de hipoglucemias. Se considera que es
el mtodo ms fisiolgico para la reposicin de insulina.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS.

Las ms descritas son interacciones de tipo farmacodinmicas. Muchos medicamentos pueden

causar hipoglicemia o hiperglicemia, alterando la respuesta del paciente al rgimen teraputico que est
recibiendo, por lo que debe ser modificado segn sea el caso. Frmacos con efecto hipoglicemiante:
Salicilatos, beta bloqueantes, etanol, clofibrato, teofilina, sulfonamidas, entre otros. Frmacos con efecto
hiperglicemiante: adrenalina, glucocorticoides, antipsicticos atpicos (clozapina, olanzapina), diurticos
(tiazidas), clonidina, bloqueadores de los canales de calcio, entre otros.

ANTIDIABETICOS ORALES

A. SECRETAGOGOS DE INSULINA (MODULADORES DE LOS CONDUCTOS DE KATP)

Dentro de este grupo de frmacos se encuentran las sulfonilureas, la repaglidina (meglitidina) y

nateglinida (derivada de la D-fenilalanina). Son secretagogos de insulina, es decir, actan sobre la clula
beta pancretica estimulando la liberacin de insulina, por lo que necesitan que exista cierto grado de
funcionabilidad de la clula beta pancretica para poder actuar, de all que estn indicados en pacientes
diabticos tipo 2.

SULFONILUREAS (SU).

Se han sintetizado un gran nmero de sulfonilureas de primera y segunda generacin, que tienen
amplia utilizacin en el tratamiento de la DM tipo 2, en la que hay deterioro en la secrecin de insulina.
Pueden utilizarse solas, pero en la actualidad en la mayora de los casos se utilizan conjuntamente con
otros antidiabticso (p.e. metformina, tiazolidinedionas) que mejoren la sensibilidad perifrica a la insulina,
ya que un problema caracterstico de los pacientes diabticos tipo 2 es la insulinoresistencia.

Se dividen tradicionalmente en dos grupos o generaciones: primera generacin: acetohexamida,

clorpropamida, tolbutamina, tolazamida; segunda generacin: glibenclamida, (gliburida), glicazida, glipizida,
glimepirida. Las de primera generacin son menos potentes que las de segunda generacin. Las SU de 2da
generacin son las ms utilizadas en la actualidad.

Mecanismo de accin: se unen a las subunidades SUR1 del canal de K+ dependiente de ATP en
la clula beta pancretica; al unirse la sulfonilurea se produce el cierre del canal de K+, lo que conlleva a
despolarizacin de la membrana y la consecuente apertura de los canales de Ca sensibles a voltaje. La
entrada de Ca conlleva a contraccin de los microtbulos y exocitosis de las vesculas con insulina.
Tambin pueden incrementar los niveles de insulina al reducir su depuracin en el hgado.

Se han descrito acciones adicionales de las SU sobretodo a largo plazo, como por ejemplo aumento
de la utilizacin perifrica de glucosa, al aumentar la expresin y translocacin a la membrana de
transportadores de glucosa, GLUT4 y GLUT1; supresin de la secrecin de glucagon, entre otros. Sin
embargo, estos efectos, no tienen mucha significancia clnica. Glicazida inhibe la formacin de trombos y la
agregacin plaquetaria.
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Farmacocintica: Se absorben bien por va oral, los alimentos pueden reducir su absorcin. Se
unen a protenas plasmticas como la albmina. Son predominantemente metabolizadas en el hgado y
eliminadas por rin (ver tabla)

Frmaco Vida Fijacin a Metabolitos Excrecin renal Duracin Dosis Nmero de

media protenas (% de la dosis) de efecto diaria (mg) dosis/da
(h) (%)
Primera generacin
Acetohexamida 3.5-11 Activos e inactivos 60 12-18 500-1500 2
Tolbutamida 4.0-25 95-97 Inactivos 100 6-12 500-3000 2-3
Tolazamida 7 Inactivos y activos 95 12-18 100-1000 1-2
Clorpropamida 24-48 88-96 Activos e inactivos 60 20-60 100-500 1
Segunda generacin
Glibenclamida 10-16 99 Inactivos 50 10-24 1.5-20 1-2
Glicazida 12 94 Inactivos 60-70 6-24 80-240 1-2
Glimepirida 9.2 >99 Activos e inactivos 60 16-24 2-8 1
Glipizida 3-7 92-99 Inactivos 68 6-12 2.5-30 1-2
Tomado de: Florez J. Farmacologa Humana. Elservier Masson. 5ta edicin. 2008

Efectos adversos: El principal efecto adverso es la hipoglicemia y la ganancia de peso. La mayora

de los episodios de hipoglicemia son leves, sin embargo, pueden presentarse episodios prolongados y
severos, especialmente en pacientes con deterioro de la funcin heptica y/o renal y en pacientes ancianos.
Este efecto es ms frecuente con las SU de vida media ms larga (clorpropamida y glibenclamida), donde
puede ser necesario incluso tratar al paciente hipoglicmico durante 24-48 horas con una infusin
endovenosa de solucin glucosada. Otros efectos adversos menos frecuentes incluyen: nuseas, vmitos,
reacciones de hipersensibilidad, ictericia colestsica, agranulocitosis, anemia, entre otros. La clorpropamida
puede producir reacciones tipo disulfiram e hiponatremia.

Contraindicaciones: En pacientes con disfuncin heptica moderada o severa, disfuncin renal

moderada o severa, diabticos tipo 1, embarazo, lactancia.

Interacciones: Farmacocinticas: los salicilatos inhiben su excrecin renal; rifampicina, fenobarbital

y alcohol en altas dosis inducen su metabolismo reduciendo su actividad hipoglicemiante; cloranfenicol
inhibe su metabolismo aumentando su actividad hipoglicemiante; clofibrato y salicilatos incrementan su
fraccin libre al desplazarlas de su unin a protenas plasmticas. Farmacodinmicas: tiazidas y furosemida
inhiben liberacin de insulina; glucocorticoides y ACO aumentan gluconeognesis; salicilatos aumentan
secrecin de insulina; beta-bloqueantes suprimen la respuesta adrenrgica a la hipoglicemia.

SECRETAGOGOS DE INSULINA NO SULFONILUREAS (Repaglinida, Nateglinida).

Mecanismo de accin: similar a las sulfonilureas: cierre de los canales de K sensible a ATP,
despolarizacin de la membrana, apertura de canales de Ca y secrecin de insulina. Se une al receptor de
SU pero en un sitio diferente, y con una cintica distinta.

Farmacocintica: Rpida absorcin por va oral. Inicio de accin ms rpido que las SU y vida
media ms corta. La respuesta insulinosecretora es ms rpida con la nateglinida pero tambin ms corta.
Se deben tomar 10 minutos antes de las comidas. Se metabolizan principalmente a nivel heptico, por la
citocromo P450, hasta metabolitos inactivos. Un 10% de la repaglinida se metaboliza en rin. Repaglinida
se elimina por bilis en un 90%, Nateglinida se elimina en un 16% por orina, sin cambios.

Efectos adversos: El principal efecto adverso es la hipoglicemia, pero es menor con respecto a las
SU (ocurre sobretodo si se retrasa o no se realiza la ingesta de alimentos, en especial con el uso de la
repaglinida). Tambin producen: cefalea, bronquitis y rinitis (5%). Se ha descrito incremento de enzimas
hepticas al iniciar su uso.

Contraindicaciones: Pacientes con disfuncin heptica severa. Contraindicado el uso simultneo

de Repaglinida y Gemfibrozil, ya que este ltimo inhibe el metabolismo de la repaglinida incrementando su
accin y riesgo de hipoglicemia.

Se utilizan para el control de hiperglicemias postprandiales, debido a su rpido comienzo de accin

y corta duracin de accin.
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B. METFORMINA (Biguanida)

Recomendada actualmente como tratamiento de primera lnea en la DM tipo 2. Utilizada sola o en

combinacin con otros antidiabticos orales, como las sulfonilureas, TZD, o incluso con insulina. En
pacientes con intolerancia a la glucosa, el tratamiento con metformina retrasa la progresin a la diabetes.

Acciones: Sus acciones dependen de la activacin de la protena cinasa dependiente de AMP

(AMPK), los mecanismos moleculares por los cuales la activa no se conocen bien. Reduce las
concentraciones plasmticas de glucosa al disminuir su produccin heptica (principalmente por inhibicin
de la gluconeognesis y en menor grado inhibe la glucogenlisis) e incrementar la captacin perifrica de la
misma, en parte por la reduccin de la resistencia a la insulina en tejidos donde ejerce su efecto. Tambin
se ha descrito que disminuye la absorcin intestinal de glucosa, pero no se ha demostrado que este efecto
tenga importancia clnica. El efecto heptico es probablemente el mecanismo de accin principal de este
frmaco. Adems se ha descrito que mejora la ovulacin y el ciclo menstrual, reduce andrgenos circulantes
y el hirsutismo.

Farmacocintica: Buena absorcin oral (biodisponibilidad: 50-60%). Vida media: 2-3 horas. No se
une a protenas plasmticas. No es metabolizada. Rpidamente excretada, sin cambios, por la orina. Puede
entorpecer y disminuir el metabolismo de cido lctico por el hgado, de all el riesgo de acidosis lctica
(dosis-dependiente), sobretodo en pacientes con falla renal.

Efectos adversos: Gastrointestinales (dosis dependiente, suelen ser transitorios): malestar y

distensin abdominal, anorexia, diarrea, sabor metlico (se observan en el 10-15% de los casos). No tiende
a producir hipoglicemia cuando se utiliza como monoterapia ya que no influye en la secrecin de insulina.
Menos frecuentes: riesgo de acidosis lctica (efecto adverso ms temido, aunque en caso de no haber
hipoxia, insuficiencia renal o heptica es muy poco frecuente), mala-absorcin de vitamina B12 y folato. No
tiende a causar incremento de peso, por el contrario en algunos casos favorece la reduccin de peso.

Contraindicaciones: en pacientes con disfuncin renal moderada o severa, disfuncin heptica,

alcoholismo, disfuncin cardiaca, neumopata hipxica crnica, es decir, situaciones en las que la hipoxia
tisular o la alteracin del metabolismo celular favorecen la produccin de lactato, aumentando el riesgo de
desarrollo de acidosis lctica. Es necesario interrumpir su uso antes de administrar medio de contraste por
va IV y antes de cualquier procedimiento quirrgico (ya que predisponen al incremento de la produccin de
{cido lctico), y no se debe administrar antes de las 48h posteriores a estos procedimientos y hasta evaluar
la funcin renal. Contraindicado su uso en cetoacidosis diabtica. No debe administrarse durante perodos
de ayuno prolongado.

Interacciones: Con el alcohol se potencia el riesgo de acidosis lctica. Los glucocorticoides y las
tiazidas antagonizan los efectos de las biguanidas y favorecen la hiperglicemia.

C. TIAZOLIDINEDIONAS-TZD (Rosiglitazona, Pioglitazona).

Incrementan o facilitan la accin de la insulina. Pueden combinarse con otros antibiabticos, e

incluso con insulina.

Mecanismo de accin: Actan como ligando del receptor PPAR (receptor activador de la
proliferacin del peroxisoma gamma), altamente expresado en el adipocito. Este receptor nuclear juega un
papel fundamental en la regulacin de la expresin de una variedad de genes involucrados en el
metabolismo de los carbohidratos y lpidos. De esta manera mejora la sensibilidad a la insulina en los tejidos
perifricos. En el adipocito reduce la liplisis reduciendo los niveles circulantes de cidos grasos libres.
Estimulan captacin perifrica de glucosa, inhiben la gluconeognesis heptica e inducen la acumulacin de
glucgeno en el msculo. Incrementan sntesis de GLUT4 y su traslocacin a la membrana tanto en el
adipocito como en el msculo. Inhiben la liberacin de leptina y TNF alfa por el adipocito atenuando el
estado de insulinoresistencia. En modelos animales se ha demostrado que mejoran y preservan la funcin
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de la clula beta pancretica (no demostrado en humanos). Se ha descrito que Pioglitazona reduce las
concentraciones plasmticas de triglicridos e incrementa las de HDL.

Farmacocintica: Buena absorcin por va oral. Alta unin a protenas. Metabolismo heptico:
rosiglitazona metabolitos inactivos, pioglitazona metabolitos activos. Eliminacin renal y biliar. Efecto clnico
observable despus de 6 semanas.

Efectos adversos: Los principales efectos adversos son: ganancia de peso, edema perifrico,
anemia (se piensa que por hemodilucin al favorecer retencin de Na y agua, sin aumento de TA); menos
frecuentes pero ms graves: edema pulmonar, insuficiencia cardaca congestiva y derrame pleural en
pacientes predispuestos, hepatitis. Se recomienda hacer controles de transaminasas a pesar de ser raro el
efecto hepatotxico. El riesgo de aparicin de edema y aumento de peso se duplica con el uso de insulina.
Rosiglitazona se ha relacionado con un mayor riesgo de IM, sin embargo los estudios sobre el riesgo
cardaco con su uso son controversiales. Se ha reportado mayor incidencia de fracturas seas, que
dependen de la menor formacin de osteoblastos.

Contraindicaciones: En pacientes con dao heptico, o cuando exista aumento importante de

transaminasas, embarazo, pacientes con ICC coexistente.

Interacciones: Inducen el metabolismo de los anticonceptivos orales (ACO) reduciendo su eficacia,

por lo que en dichos casos se recomienda recurrir a otros mtodos anticonceptivos.

D. INHIBIDORES DE LA GLUCOSIDASA (Acarbosa, Miglitol)

Mecanismo de accin: son inhibidores competitivos de las enzimas -glucosidasas presentes en el

borde en cepillo del intestino delgado, ms especficamente en la mitad proximal, responsables de la
degradacin de carbohidratos complejos y disacridos a monosacridos para su posterior absorcin. Esto
lentifica la absorcin de dichos carbohidratos, por lo que disminuyen el aumento de la glucosa postprandial.
Al retrasar su digestin, los carbohidratos no digeridos pasan al intestino grueso, donde sufren un proceso
de fermentacin que causa flatulencia, diarrea, distensin abdominal, etc. Se suelen utilizar en combinacin
con otros antidiabticos orales o con insulina. Tambin aumentan la liberacin del GLP-1, lo que puede
contribuir a sus efectos hipoglicemiantes.

Farmacocintica: Actan localmente, la acarbosa apenas es absorbida (<2%), es degradada por

las bacterias intestinales y sus metabolitos son absorbidos y eliminados por rin y heces. El miglitol se
absorbe bien (90%), no se metaboliza y se elimina por orina. Se administran al iniciar la ingesta de
alimentos.

Efectos adversos: Los principales efectos adversos de estos frmacos son gastrointestinales como
se mencion anteriormente: meteorismo, dolor y distensin abdominal, diarrea y flatulencia (20% de los
casos), malabsorcin, sntomas que pueden disminuir con el uso continuo. Cerca del 4% de los pacientes
pueden presentar elevacin de las enzimas hepticas. No producen hipoglicemia cuando se usan en
monoterapia.

Contraindicaciones: pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Debe evitarse en caso de

insuficiencia heptica.

INCRETINAS

El concepto de efecto incretina o accin tipo incretina se basa en estudios que observaron una
mayor respuesta secretora de insulina con la administracin de glucosa por va oral (enteral) comparado con
la administracin de cantidades equivalentes de glucosa por va endovenosa. Por ello se plante que
sustancias derivadas de los intestinos, que se liberan tras la ingestin oral de nutrientes, eran poderosas
secretagogas de insulina, es decir, que aumentan su liberacin. Dichas sustancias son enterohormonas
llamadas incretinas.

Las incretinas se producen en el tracto gastrointestinal; entre ellas el pptido 1 parecido o similar al
glucagn (GLP-1) producido por las clulas L (ileon y colon) y el pptido insulinotrpico dependiente de
glucosa (GIP) producido por las clulas K (duodeno y yeyuno). Estas se liberan cuando los nutrientes
ingresan al intestino, tras su liberacin inducen la secrecin de insulina de manera glucosa-dependiente
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(slo en condiciones de hiperglicemia). Las incretinas una vez secretadas se unen a sus receptores
especficos y ejercen su funcin en los diferentes rganos y sistemas, sin embargo son rpidamente
metabolizadas e inactivadas (en 1 a 2 minutos) por la accin de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV).

El GLP-1 adems de inducir la secrecin de insulina tiene otros efectos favorables: inhibe la
secrecin de glucagon; aumenta la secrecin de somatostatina; retarda el vaciamiento gstrico reduciendo
la absorcin de glucosa a nivel intestinal; acta como mediador de la saciedad en el SNC reduciendo el
consumo de alimentos y, en modelos animales, se ha demostrado que estimula la proliferacin y
neognesis de las clulas beta a partir de clulas de los conductos pancreticos, e inhibe su apoptosis;
tambin se ha descrito que mejora la sensibilidad a la insulina. El GIP no afecta el vaciamiento gstrico, la
secrecin de glucagon, ni el consumo de alimentos.

En los pacientes diabticos tipo 2 est reducido el efecto incretina, debido a una menor
concentracin plasmtica de GLP-1 observada en dichos pacientes (sin embargo los niveles de GIP son
normales).

Existen dos estrategias que se utilizan el GLP1 como blanco teraputico:

El empleo de anlogos del GLP-1 (incretinomimticos) de accin prolongada, resistentes a la accin
de la DDP-IV. Se utilizan por va subcutnea: EXENATIDE, LIRAGLUTIDE.
El empleo de inhibidores selectivos de la enzima DPP-IV, lo que produce elevacin de las
concentraciones de GLP-1 endgeno (activo biolgicamente); estos a diferencia de los
incretinomimticos se utilizan por va oral: SITAGLIPTINA, VILDAGLIPTINA, SAXAGLIPTINA,
LINAGLIPTINA.

INCRETINOMIMETICOS.

Indicados en pacientes diabticos tipo 2 que no alcanzan un buen control glicmico, a pesar de ser
tratados en monoterapia o con combinaciones de antidiabticos orales. No deben utilizarse en diabticos
tipo 1, ni en casos de complicacin aguda.

EXENATIDE: Es un pptido sinttico estructuralmente idntico a la exendina 4, un pptido natural

aislado de la saliva de un lagarto (monstruo de Gila). Se administra por va SC dos veces al da. Luego de
su administracin por va subcutnea, alcanza su concentracin plasmtica media aproximadamente a las 2
horas. Vida media 2-4h. Es eliminada principalmente por excrecin renal. Efectos adversos: el efecto
adverso ms frecuente son las nuseas (15-30%) que ceden espontneamente. La hipoglicemia es
infrecuente, aparece sobretodo si se combina con secretagogos de insulina. Tambin se ha descrito
vmitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo y vrtigo. Se han detectado anticuerpos contra exenatide
en 40% de los pacientes, pero no tiene repercusin clnica. Contraindicado en pacientes con enfermedad
gastrointestinal severa e insuficiencia renal severa.
LIRAGLUTIDE: Vida media ms larga que el exenatide (10 horas) por lo que se administra una vez
al da por va SC. Efectos adversos: los casos de hipoglicemia son inusuales. Los efectos adversos ms
frecuentes son de carcter intestinal (35% de los casos) entre los que destacan diarrea y nuseas. No se ha
detectado produccin de anticuerpos contra liraglutide.

Cabe destacar que los anlogos de GLP-1 nunca deben ser considerados como sustitutos de la
insulina, y no deben prescribirse en aquellos pacientes con indicacin de insulina.

INHIBIDORES DE LA DPP-IV o INCRETINOFACILITADORES.

Otra oportunidad para aprovechar las propiedades antidiabticas del GLP-1 es evitar que sea
inactivado tan rpidamente por la DPP IV utilizando inhibidores de esta enzima. Cabe destacar que aunque
estos elevan los niveles plasmticos del GLP-1, permitiendo que se acople con su receptor para producir
todos sus efectos mencionados anteriormente, los inhibidores de la DPP-IV no tienen mayores efectos en el
retraso del vaciamiento gstrico, ni en la disminucin del peso. Estn indicados en el tratamiento de
pacientes diabticos tipo 2 que no alcanzan un buen control metablico con el uso de otros antidiabticos
orales (SU, metformina, glitazonas). Entre los frmacos inhibidores de la DPP-IV tenemos:

SITAGLIPTINA: Administracin por va oral (alta biodisponibilidad). Metabolizada por la Citocromo

P450 en bajo porcentaje. Un 70% se elimina por orina sin cambios. Vida media: 11-14h. Efectos adversos:
Su tolerancia medicamentosa es buena y sus efectos secundarios son leves: vmitos, nuseas, diarreas,
dolor abdominal, nasofaringitis, infeccin de vas urinarias, entre otros; sin embargo se necesitan estudios
para evaluar su efecto a largo plazo. En sujetos con insuficiencia renal de grado moderado o severo se
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deber realizar un ajuste de la dosis. Se puede utilizar como monoterapia o en combinacin con otros
frmacos antidiabticos.

VILDAGLIPTINA: Administracin oral (biodisponibilidad del 85%). Baja unin a protenas

plasmticas (9,3%). El metabolismo es la principal va de eliminacin de vildagliptina (69% de la dosis). La
hidrlisis transforma vildagliptina en su principal metabolito inactivo, LAY151. Aproximadamente el 85% de
la dosis se excreta en orina (23% de forma inalterada) y el 15% en heces. La semivida de eliminacin es
aproximadamente 3 horas. Puede darse en combinacin con otros frmacos antidiabticos (sulfonilureas,
metformina o tiazolidinedionas). Efectos adversos: cuando se usa en monoterapia los ms frecuentes son:
mareos, dolor de cabeza, edema perifrico, estreimiento, nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio
superior y artralgia. La hipoglicemia no parece un problema grave cuando se usa en monoterapia. Se han
notificado casos de disfuncin heptica (incluyendo hepatitis), que obligan a la monitorizacin de enzimas
hepticas antes del inicio de tratamiento y luego cada tres meses. Debe suspenderse su uso si se observa
elevacin de tres veces o ms su valor, ictericia u otro signo de disfuncin heptica. Precauciones: No
recomendado en pacientes con insuficiencia heptica, e insuficiencia renal moderada o grave.

SAXAGLIPTINA: Se absorbe rpidamente. Metabolismo heptico (metabolito con la mitad de la

potencia de la droga original). Se elimina tanto por va renal como por va heptica. Efectos adversos:
Infeccin del tracto respiratorio superior y urinario, gastroenteritis, cefalea, vmitos, pancreatitis (los
pacientes deben ser informados de los sntomas caractersticos de la pancreatitis, si se sospecha del cuadro
debe suspenderse el tratamiento). Precaucin en pacientes con insuficiencia heptica moderada,
contraindicado en insuficiencia heptica severa. Ajustar dosis en caso de insuficiencia renal moderada y
severa.

LINAGLIPTINA: rpida absorcin oral, alcanzando concentraciones plasmticas mximas a las

1.5h. Biodisponibilidad absoluta: 30%. Amplia distribucin en tejidos. Se excreta principalmente por heces
(80%). No se requiere ajuste de dosis en casos de insuficiencia renal o heptica (leve, moderada o grave).
Efectos adversos reportados: nasofaringitis, tos, reacciones de hipersensibilidad, pancreatitis (poco
frecuente)

AGONISTAS DE LA AMILINA

La amilina tambin llamada polipptido amiloide del islote. Se almacena y cosecreta junto con la
insulina en las clulas beta pancreticas. Su liberacin es estimulada por la ingestin de alimentos,
glucagon, GLP-1 y agonistas colinrgicos, mientras que es inhibida por la somatostatina y la insulina. Sus
acciones son similares a las del GLP-1, con la diferencia que no potencia la secrecin de insulina. Efectos:
inhibe la secrecin de glucagon evitando la produccin heptica de glucosa, retarda el vaciamiento gstrico
reduciendo la absorcin de glucosa a nivel intestinal, reduce la ingesta de alimentos promoviendo la
saciedad.

PRAMLINTIDE: Primer anlogo sinttico de la amilina, de administracin subcutnea, antes de

cada comida. til en el tratamiento de pacientes diabticos tipo 1 y tipo 2 que utilizan insulina y no logran un
buen control glicmico. Efectos adversos: gastrointestinales (nuseas, vmitos), cefalea, etc. No produce
hipoglicemia ya que no potencia la secrecin de insulina. Sin embargo, como su uso se indica junto con
insulinoterapia, debe reducirse a la mitad la dosis de insulina.

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