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ENFERMEDAD RENAL CRONICA: DESAFIOS CLINICOS ACTUALES

Leopoldo G. Ardiles Universidad Austral de Chile Valdivia leopoldoardiles@gmail.com

SITUACION ACTUAL
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Prevalencia de ERC en ascenso Aumento de la incidencia de requerimiento de terapias sustitutivas Terapias sustitutivas mantienen morbimortalidad alta:

Pacientes ms aosos Insuficiente sustitucin de la funcin renal (VFG) Co-morbilidad asociada

HEMODIALISIS

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Sacrificio personal y familiar: Mala calidad de vida y necesidad de desplazamiento Alta Mortalidad: equivalente a un cncer de colon Hay cierta mejora en diferentes aspectos con dilisis ms frecuente y prolongada

Peritoneodilisis

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Restringido a un 10-15% de los pacientes Prdida de la calidad peritoneal con el tiempo

REQUERIMIENTOS NUEVAS TECNOLOGIAS DIALITICAS


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Funcionamiento CONTINUO Eficiencia en eliminacin de solutos cercana al rin normal Eliminacin de agua y solutos segn necesidad del paciente Biocompatible Portable, o incluso implantable Bajo costo Seguridad

Alternativas dialticas con futuro


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HNF: Human Nephron Filter Tcnicas de microfluidos WAK: Wearable Artificial Kidney RAD: Bioartificial Renal Assist Device

Human Nephron Filter HNF (Nisenson)


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2 membranas en serie

G (similar a la membrana glomerular): Mediante transporte convectivo produce ultrafiltrado plasmtico con solutos de PM cercano a albmina T (Tubular): Con poros de diferente tamao y angulaciones lo que los hace muy selectivos

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QB: 100 ml/min (acceso vasculares tradicionales) No utiliza dializado Puede ser portable (batera de alta capacidad y bolsa de residuos)

TCNICAS DE MICROFLUDOS (Leonard) (dilisis sin membranas)


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Flujo laminar paralelo de dos corrientes en un canal nico sin separacin por membrana Pequeas partculas difunden fcilmente por gradiente de concentracin. Grandes molculas o elementos formes (clulas) difunden escasamente Actualmente existen prototipos (Filtros H) que funcionan por gravedad Podra llegar a constituir un rin artificial portable

WAK: Wearable Artificial Kidney (Gura)


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Porttil. Utiliza dializador de alto flujo 0.6 m2 polisulfona 2 Circuitos: Sangre: semejante a HD tradicional Dializado: es regenerado en diferentes sorbentes y se le aade bicarbonato Minibombas regulan ultrafiltracin y anticoagulacin Experiencias con QT 4-8 horas con QB 58 ml/min y QD 47 ml/min logran depuracion de creatinina de 20 ml/min Permitira aumentar la frecuencia de HD

Schematics of the WAK. Blood drawn from a double lumen catheter (red) is anticoagulated with heparin from a reservoir (white) using a commercially available, battery-operated micro pump (ambIT, Sorenson, Salt Lake City, UT) and circulated through the blood ...

Gura V et al. CJASN 2009;4:1441-1448

2009 by American Society of Nephrology

RAD: Bioartificial Renal Assist Device (Humes)


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Tbulo bioartificial: A partir de clulas progenitoras (responsables de la regeneracin en necrosis tubular aguda) implantadas en un capilar de polisulfona y expuestas a factores de crecimiento Estudios preclnicos muestran mantencin de propiedades de transporte metablicas y funciones endocrinas en estas clulas (animales urmicos y mejora disfuncin orgnica en shock sptico) Estudios clnicos preliminares muestran superioridad en IRA utilizado asociado a HF-VV comparado con sustitucin continua (mortalidad precoz y tarda se reducen a la mitad, hay recuperacin ms rpida de funcin renal y mejor tolerancia)

RAD: Bioartificial Renal Assist Device (Humes)

ViWAK-PD (Ronco) (Vicenza Wearable Artificial Kidney for PD)


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Catter doble lumen peritoneal Lnea salida dializado Minibomba Circuito de regeneracin de dializado con cartuchos de resinas y carbn activado Filtro proteccin microbiolgica Lnea de entrada dializado Un minicomputador 2 lts de solucin, recircula dializado a 20 ml/min x 10 hrs Reduce el tiempo dedicado a intercambios, mejora la eficacia (100 lts/semana) y permite mejor rehabilitacin

Mejora en accesos vasculares

TAREA PENDIENTE!!!

Trasplante Renal
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Aumento de la oferta de donantes Nuevos inmunosupresores Avances en investigacin de la disfuncin del injerto Biomarcadores de tolerancia Induccin de tolerancia Xenotrasplante Medicina regenerativa

XENOTRASPLANTE
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Problemas en Tx Cerdo-Primate por Rj Agudo por Ac preformados contra GAL Orientaciones actuales:

Nuevos agentes inmunosupresores Identificacin de Antgenos no GAL en cerdo Solucionar problemas de disregulacin de coagulacin Desarrollo de tolerancia donante-especfica Solucionar problemas de xeno-zoonosis Minimizar riesgos de retrovirus porcinos endgenos Consolidacin de pautas tico-sociales

MEDICINA REGENERATIVA
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Existe potencial regenerativo expresado en la necrosis tubular aguda, no as en ERC Posibilidades para conseguir un rin nuevo:

Rin Embrionario (Metanefros) Clulas Madre Embrionarias Trasplante Nuclear Embriones Xenognicos

Rin Embrionario (Metanefros)


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Metanefros presente a la 5 semana de desarrollo embrionario Implantes de metanefros completo, i.p. sin inmunosupresin en ratas: sin rechazo agudo, buena vascularizacin, anastmosis de del neo urter en urter nativo previa nefrectoma Uso de clulas metanfricas

Terapia con clulas madre


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Clulas madre pluripotenciales, de la capa interna del blastocisto NO se ha logrado generar un rin completo (an) Permiten regeneracin de tubulos proximales Problemas:

Produccin de teratomas Diferenciacin errnea a adipocitos Inmunognesis

Trasplante Nuclear (Lanza)


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Objetivo: generar un rin histocompatible para trasplante


1.

2.

Fibroblastos drmicos de vaca se transfieren a ovocitos bovinos enucleados y se implantan en receptores Obtencin de metanefros e implantacin en la vaca donante (produce orina)

No requiere inmunosupresin a largo plazo

Embriones Xenognicos (fbricas de organos)


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Implante de clulas madre mesenquimticas humanas en metanefros. Aislar las que expresan GDNF (factor neurotrfico derivado de clula glial, necesario para el desarrollo del metanefros) e implantarlas en peritoneo de ratas. Estos implantes se vascularizan, producen orina y eritropoyetina

PERSPECTIVAS FUTURAS EN LA TERAPIA DE ERC


lFrenar

la progresin lRegresin de la esclerosis lHumanizacin y reduccin de los costos sociales de la ERC

Freno a la progresin
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Control de la PA Control de la proteinuria Control de la Diabetes Reduccin de la Obesidad Eliminacin del hbito tabquico Bloqueo del SRA (doble o triple) Inhibicin de la renina Evitar uso de nefrotxicos Restriccin protenas dieta (dudoso) Uso de Estatinas (por confirmar) Uso de paricalcitol (por confirmar) Control de la anemia (an no demostrado)

Intentos teraputicos en Nefropata Diabtica


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Tranilast (antifibrtico via TGF-beta); efectos adversos hepticos, renales y anemia Sulodexide (glicosaminoglicanos)Efectos diversos aparentemente dependientes de la manufacturacin. Interferir con la acumulacin de productos finales de glicolizacin: Aminoguanidina, Piridoxamina Alagebrium: Interfiere con stress oxidativo, CTGF y TGF beta Inhibidores de la protein kinasa C (Stress oxidativo): Ruboxistaurina

Intentos teraputicos en ERC en general


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Glitazonas Pentoxifilina Antagonistas de endotelina Estatinas Estimulantes de la eritropoyesis Vitamina D

Intentos teraputicos en Enfermedad Poliqustica del Adulto


Inhibidores mTOR Antagonistas del receptor V2 Somatostatina

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Estado de los tratamientos actuales


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Las terapias actuales son de efectividad parcial en retardar la progresin de la ERC Los frmacos en estudio que han logrado efectos en modelos experimentales animales, no logran an validarse en humanos Para lograr regresin se requiere reducir:

Proliferacin celular Inflamacin Atrofia Fibrosis

No logrados

Efecto no demostrado en end-points duros.

Regresin
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An no lograda en humanos, experimentalmente lo ms auspicioso es bloqueo del SRA (en particular de Angiotensina) Existen otros factores en evaluacin: Agentes Anti-inflamatorios: TAK603, Rapamicina, inhibidor de NFKB Antagonistas de TGF-beta:BMP7, HGF, Tranilast Inhibidores receptor de crecimiento tirosinquinasa Inhibidores de sealizacin intracelular: inhibidor del p38MAPK o de Proteinkinasa C Antagonismo de Aldosterona Estatinas : accin no hipocolesterolmica Inhibicin de receptores de colgeno Agentes que degradan la matriz extracelular: metaloproteinasas De llegar a ser tiles, parecen requerir uso precoz

Preservacin de integridad endotelial


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Importante en la revascularizacin Clulas progenitoras endoteliales han sido probadas post IAM con buenos resultados funcionales:

En ERC existe una disfuncin de estas clulas Mejoran el nmero y funcionalidad de estas clulas:
Eritropoyetina l Rosiglitazona en diabticos l Bloq receptores Angiotensina l Estatinas
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Humanizacin de la terapia
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Aumento implacable de la incidencia de ERC y la consiguiente necesidad de terapia de sustitucin y aumento de costos Envejecimiento de la poblacin en terapia de sustitucin, personas con mayor co-morbilidad y peor sobrevida Dilisis para todos?

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