Cyt P450

MONOOXIGENASAs DEL

CITOCROMO P450

Los electrones son cedidos por el NADPH va Citocromo P450 reductasa

MONOOXIGENASAS del CITOCROMO P450

Cyt P450

Enzimas que catalizan reacciones de oxidacin: FASE I

MONOOXIGENASAs DEL CITOCROMO P450

Grupo de hemoprotenas que contienen hierro y que exhiben un mximo de absorcin de luz a los 450 nm
Cyt P450

Presentes en animales, plantas, levaduras y bacterias En mamferos, algunas enzimas estn involucradas en sntesis de esteroides y no metabolizan XBs Sin embargo, la gran mayora oxida a xenobiticos NOMENCLATURAS 1. 2. 3. 4. Monooxigenasas dep. Cit P450 O.F.M. (MFO) Enzimas microsomales Enzimas metabolizantes de drogas

Componentes del Cyt P450

Cyt P450

Citocromo P450
(hemoproteina) Cit P450 reductasa
(flavoproteina)

Citocromo b5

Caractersticas espectrales
- El

Cyt P450 (Fe2+) tiene alta afinidad por CO - El complejo Cyt P450-CO tiene un mximo de Ab a 450 nm

Cyt P450

- Reducido (Fe2+) y unido a CO absorbe a 450 nm

Propiedades Fundamentales del Citocromo P 450

Cyt P450

Reacciones catalizadas por Cyt P450

Catalizan la mayora de las oxidaciones de XBs En las reacciones intervienen: - O2 molecular - NADPH

Cyt P450

Y siempre se produce: La reduccin de un tomo del O2 hasta H2O La incorporacin de un tomo de O al sustrato

RH + NADPH + H+ + O2 --R-OH + NADP+ + H2O

Los sustratos pueden ser muy variados y poco especficos: endgenos y compuestos XBs.

Esquema de la Reaccin

Cyt P450

Tipos de Reacciones catalizadas

Cyt P450

Hidroxilacin de aromticos y alifticos. Formacin de epoxis sobre dobles enlaces N-hidroxilacin de aminas aromticas Desalquilacin en O-, N-, S-alquilos Desulfuracin oxidativa del paration, malation Reacciones de reduccin en ausencia de O2

Hidroxilacin de hormonas sexuales

El Cyt P450 acta sobre metabolitos endgenos
Cyt P450

Tipos de hidroxilaciones

Cyt P450

H aliftica H. aromtica N-hidroxilacin Epoxidaciones

N-Hidroxilacin de aminas

anilina
Cyt P450

2-acetil amino-fluoreno (2-AAF)

Formacin de epoxis en insaturaciones

Cyt P450

Desulfuracin Oxidativa de organo-tionofosofrados

Cyt P450

Malation

oxidacin

malaoxon

Paration

oxidacin

paraoxon

Formacin de radicales quinnicos

Cyt P450

Reacciones de reduccin
Azoreduccin
Cyt P450

Reduccin de nitroaromticos

Deshalogenacin reductora

Actuacin del sistema

Cyt P450

Ciclo cataltico

6 1

Mecanismo de la catlisis por el citocromo P450 2

4 3 video

Formacin de metabolitos reactivos en la catlisis por CIT P-450

Cyt P450

N-hidroxi aminas

Radicales quinnicos

Formacin de metabolitos reactivos de PARACETAMOL catalizados por CIT P-450

Cyt P450

Cyt P450

Las enzimas del Cit P450 presentan muchas isoformas

ISOENZIMAS CYP P450

Cyt P450

Isoenzimas
Los isoenzimas de Cit P450 son responsables del metabolismo oxidativo (fase I) de muchas drogas, esteroides y agentes carcingenos.

Cyt P450

Cada isoenzima del Cit P450 es producto de su gen y a ambos, en general, se les suele denominar como CYP. Los isoenzimas de CYP son un grupo de enzimas hemo situadas en la bicapa lipdica del retculo endoplasmico; muy presentes en los hepatocitos, pero tambin estn distribuidas en el intestino, el rin, el pulmn y el cerebro. Se han identificado ms de treinta isoenzimas humanos de CYP.

Isoenzimas

Cyt P450

Cyt P450

ISOENZIMAS: En base a la similitud de secuencia aminoacdica (40%), se les ha agrupado en familias (1 - 2 - 3 - 4*) ej CYP 2 Mediante un N se designa su forma individual, Ej CYP 2E1

Nomenclatura
Raz: CYP Familia: CYP 2 Subfamilia: CYP 2D Gen individual: CYP 2D6 Todos los isoenzimas de CYP en la misma familia tienen por lo menos semejanza estructural del 40%, y esos en igual subfamilia tienen semejanza estructural por lo menos del 60%.

Isoenzimas

Cyt P450

Cyt P450

ABUNDANCIA DE Isoenzimas CYP en hgado humano

Cyt P450

Cyt P450

Cyt P450

Induccin enzimtica del CIT P-450

La Induccin enzimtica
Cyt P450

Cyt P450

consiste en el aumneto de la sntesis de una enzima por la presencia de un compuesto (inductor), que generalmente es su sustrato

Induccin enzimtica por XBs

Cyt P450

Cyt P450

Ah .- Receptor aril
hidrocarburo hidroxilasa hsp 90 .- proteina shock por calor ARNT .- Transferasa nuclear aril hidrocarburo El complejo entra al ncleo, se une especficamente al DNA y comienza la transcripcin de genes, del P450 1A1, en este caso.

Induccin del CYP por TCDD

Cyt P450

Cyt P450

Las dioxinas inducen la sntesis de enzimas Cit P450

Induccin de varias Isoenzimas del CYP

Cyt P450

Cyt P450

Induccin enzimtica,
e interaccin de drogas
Fentobarbital induce CYP 2C9 La wafarina es metabolizada por CYP 2C9 Habr que aumentar la dosis del anticoagulante

Cyt P450

Fentobarbital induce CYP 2C9 Los estrgenos son metabolizados por CYP 2C9 Puede no haber proteccin anticonceptiva El etanol induce CYP 2E1 Los comp. Policclicos son metabolizados por CYP 2E1 Pueden formarse cancergenos en el pulmn de fumadores EFECTOS ANTAGNICOS Y SINRGICOS de dos o mas XBs

VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL
FARMACO-XB-GENTICA
Cyt P450

Se producen grandes diferencias interindividuales en el metabolismo de drogas/ XBs

Las diferencias pueden estar determinadas genticamente por el nivel basal de expresin de la enzima Cyt P450 metabolizadores pobres y extensivos Los metabolizadores pobres tendrn concentraciones altas en plasma de la droga patrn y bajos niveles de los metabolitos derivados.

GENOTIPO + Factores ambientales = FENOTIPO

Polimorfismos genticos - Variabilidad en los niveles de enzimas - Diferencias en el metabolismo - Diferencias en la Accin txica