Citocromo P450

Ir a la navegaciónIr a la búsqueda

Citocromo P450

Citocromo P450 Oxidasa (CYP2C9)

Identificadores

Símbolo p450

Pfam PF00067

InterPro IPR001128

PROSITE PDOC00081

SCOP 2cpp

Familia OPM 41

Proteína OPM 1w0f

Estructuras PDB disponibles:[mostrar]

[editar datos en Wikidata]

El citocromo P450 (abreviado CYP en inglés, o CIP en español, o simplemente P450) es una
enorme y diversa superfamilia de hemoproteínas encontradas
en bacterias, archaea y eucariotas.1 Las proteínas del citocromo P450 usan un amplio rango
 de compuestos exógenos y endógenos como sustratos de sus reacciones enzimáticas. Por lo
general forman parte de cadenas de transferencia de electrones con multicomponentes,
denominadas sistemas contenedoras de P450. La reacción más común catalizada por el
citocromo P450 es una reacción monooxigenasa, es decir, la inserción de
un átomo de oxígeno proveniente de oxígeno molecular (O2) en un sustrato orgánico (RH) a la
vez que el otro átomo de oxígeno es reducido a agua:
RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O
Los CIP utilizan una variedad de moléculas pequeñas y grandes como sustratos en reacciones
enzimáticas. Son, en general, las enzimas oxidasas terminales en cadenas de transferencia
de electrones, ampliamente categorizadas como sistemas que contienen P450. El término
P450 se deriva del pico espectrofotométrico a la longitud de onda del máximo de absorción de
la enzima (450 nm) cuando está en estado reducido y tiene un complejo con monóxido de
carbono.
Las enzimas CIP se han identificado en todos los reinos de la vida: animales, plantas, hongos,
protistas, bacterias, arqueas e incluso en virus. Sin embargo, no son omnipresentes; Por
ejemplo, no se han encontrado en Escherichia coli.23 Se conocen más de 200.000 proteínas
CIP distintas.4La mayoría de los CIP requieren un socio proteíco para liberar uno o más
electrones para reducir el hierro (y eventualmente el oxígeno molecular). Sobre la base de la
naturaleza de las proteínas de transferencia de electrones.5

Índice

 1Historia
 2Distribución
 3Etimología
 4Nomenclatura
 5CYP en el humano
o 5.1Familias del CYP humano.
o 5.2Metabolismo de fármacos
o 5.3Interacción farmacológica
o 5.4Interacciones con otras sustancias
 6CYP en otros animales
 7Mecanismo
o 7.1Estructura
o 7.2Ciclo catalítico
o 7.3Espectroscopía
 8Referencias
 9Enlaces externos

Historia[editar]
Se identificó en 1958 como un pigmento celular reducido y unido a membrana con un pico de
absorción inusual a los 450 nm.67Posteriormente, en 1964, se sugiere el nombre de Citocromo
P450 por Omura y Sato, nombre por el que se conoce actualmente.89

Distribución[editar]
Las enzimas CIP han sido identificadas en todas los linajes de vida orgánica, incluyendo
los mamíferos, aves, peces, insectos, gusanos, plantas, hongos, etc. Se conocían más de
7.700 secuencias de CIP (en septiembre de 2007).

Etimología[editar]
El nombre citocromo P450 proviene del hecho que éstas son proteínas celulares (cito)
coloreadas (cromo), con un pigmento que absorbe luz a una longitud de onda de
450 nanómetros, justo donde el hierro del grupo hemo es reducido y forma complejos con
el monóxido de carbono.

Nomenclatura[editar]
Los genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas, se designan con la
abreviación CYP o CIP, seguida de un numeral que indica la familia del gen, luego una letra
mayúscula que indica la subfamilia y otro número para el gen individual. Por convención se
escribe el nombre en cursiva cuando la abreviación se refiere al gen. Por ejemplo,
el CYP2E1 es el gen que codifica a la enzima CYP2E1—una de las enzimas asociadas con
el metabolismo del paracetamol (acetaminofén). A pesar de que ésta es la nomenclatura
preferida en la literatura, existen ciertas variaciones para algunos genes o enzimas que hace
hincapié en la actividad catalítica y el nombre del compuesto que usa como sustrato. Algunos
ejemplos incluyen al CYP5, tromboxano A2 sintasa, abreviado TXAS
(TromboXano A2 Sintasa), y CYP51, lanosterol 14-α-demetilasa, abreviada LDM por razón de
su sustrato (Lanosterol) y su actividad (De Metilación).10
Las normativas de la nomenclatura actual sugiere que los miembros de las nuevas familias de
CYP comparten más del 40% de su identidad en aminoácidos, mientras que los miembros de
las subfamilias comparten más del 55% de identidad en aminoácidos. Un comité de
nomenclatura es el organismo encargado de hacer seguimiento y asignar nuevos nombres.

CYP en el humano[editar]
Los CYP en el humano son proteínas asociadas a las membranas
citoplasmática, mitocondrial y del retículo endoplásmico, donde actúan metabolizando cientos
de sustancias endógenas y exógenas.

Mitocondrias de mamífero al microscopio electrónico.

La mayoría de los CYP actúan sobre varios sustratos, pudiendo algunas de ellas catalizar
varios tipos de reacciones. In vivo, estos sustratos incluyen a los xenobióticos o a
componentes tóxicos derivados de metabolismo, como es el caso de la bilirrubina. Las
enzimas del citocromo p450 están presentes en la mayoría de los tejidos del organismo,
jugando un papel fundamental en
la síntesis de hormonas (incluyendo estrógenos y testosterona), colesterol o vitamina D3, aun
cuando son las CYP del hígado las más estudiadas.

Versión simplificada de la síntesis de esteroides

Por otra parte, el CYP constituye el mayor complejo enzimático involucrado en el metabolismo
de los fármacos en nuestro organismo, al jugar un papel fundamental en la fase
oxidativa del metabolismo (conocida como fase I). Algunos de estos fármacos tienen la
capacidad de aumentar o disminuir la actividad de las enzimas (fenómenos conocidos
como inducción enzimática e inhibición enzimática, respectivamente). Esto tiene una
trascendencia fundamental en la valoración de las interacciones de fármacos entre sí. Si, por
ejemplo, un fármaco inhibe la enzima que degrada a un segundo fármaco, en presencia de
ambos el segundo fármaco aumentará sus niveles en sangre y, subsiguientemente, las
posibilidades de dar patología por sobredosis. De forma inversa, si lo que hace es inducir el
metabolismo, las concentraciones del segundo fármaco disminuirán, estando por debajo de
los niveles terapéuticos, factor de vital importancia por ejemplo en los antibióticos. Esto nos
lleva a que sea necesario un completo conocimiento de las enzimas implicadas en el
metabolismo de los fármacos utilizados en el hombre para evitar errores de ventana
terapéutica o de efectos secundarios. Especialmente los laboratorios farmacéuticos están muy
interesados en estos estudios por las posibilidades que presentan.
No sólo los fármacos son objeto de estudio en relación con las interacciones. Así mismo, se
están investigando efectos similares con sustancias naturales. Por ejemplo, se ha descubierto
que los zumos de algunos frutos, como el zumo de pomelo, tienen capacidad de inhibir la
actividad de la CYP3A4, enzima implicada en el metabolismo de algunos fármacos, actividad
que realizan a través de sustancias como la bergamotina, la dihidroxi-bergamotina o
la paradisina A. Otras interacciones de interés pueden ser las de algunas plantas (Hypericum
perforatum), inductora de CYP3A4 o el humo del tabaco, inductor de CYP1A2.
Para hacernos una idea más cercana de la trascendencia del tema referido, podemos ver a
continuación una relación de los fármacos más importantes que pueden ver alterada su
eficacia si se toma de forma concomitante zumo de pomelo (toronja):

 Benzodiazepinas como triazolam o alprazolam.

 Ritonavir.
 Estatinas como atorvastatina, lovastatina y simvastatina.
 Dihidropiridinas incluyendo felodipino, nicardipino, difedipino, nisoldipino o nitrendipino.
 Losartán.
 Repaglinida.
 Verapamil.
 Antiarrítmicos incluyendo amiodarona, quinidina, disopiramina, propafenona y carvedilol.
 Fármacos para la impotencia como sildenafil, tadalafil y vardenafil.
 Los antimigrañosos como ergotamina y nimodipino.
 Fluvoxamina.
 Codeína y tramadol.
 Ciclosporina.
Familias del CYP humano.[editar]
El ser humano tiene 57 genes y más de 59 pseudogenes agrupados en 18 familias y 43
subfamilias.11 La siguiente tabla muestra un resumen de los genes y de las proteínas que
codifican. Para información más detallada, acceder a la página del Comité de Nomenclatura
del Citocromo P450.12

Fa Mie
mi Función mbr Nombres.
lia os

3
subf
Metabolismo de amili
C drogas as, 3
YP y esteroides (esp gene CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1
1 ecialmente estró s,
genos) 1 pse
udog
en

13
subf
amili
as,
C Metabolismo de CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2
16
YP drogas y C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, C
gene
2 esteroides YP2S1, CYP2U1, CYP2W1
s, 16
pseu
doge
nes

1
C
Metabolismo de subf
YP CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43
drogas y amili
3
esteroides a, 4
gene
 (incluyendo test s, 2
osterona) pseu
doge
nes

6
subf
amili
as,
C Metabolismo
11 CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4
YP del ácido
gene F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1
4 araquidónico
s, 10
pseu
doge
nes

1
C subf
Tromboxano
YP amili CYP5A1
A2 sintetasa
5 a, 1
gen

Biosíntesis de 2
las sales biliares subf
C
(7-alpha amili
YP CYP7A1, CYP7B1
hidroxilasa del as, 2
7
núcleo gene
esteroideo) s

2
subf
C
amili CYP8A1 (prostaciclin sintetasa), CYP8B1 (biosíntesis de sales
YP Variada
as, 2 biliares)
8
gene
s

2
subf
C
Biosíntesis de amili
YP CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
esteroides as, 3
11
gene
s
 1
C Biosíntesis de subf
YP esteroides 17- amili CYP17A1
17 alfa hidroxilasa a, 1
gen

1
C subf
Biosíntesis de
YP amili CYP19A1
esteroides
19 a, 1
gen

1
C subf
YP Desconocida amili CYP20A1
20 a, 1
gen

2
subf
amili
C as, 2
Biosíntesis de
YP gene CYP21A2
esteroides
21 s, 1
pseu
doge
n

1
C subf
Degradación de
YP amili CYP24A1
la vitamina D
24 a, 1
gen

3
subf
C Hidroxilasa
amili
YP del ácido CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
as, 3
26 retinóico
gene
s
 3
subf
C
amili CYP27A1 (biosíntesis de sales biliares), CYP27B1 (vitamina D3 1-
YP Variada
as, 3 alfa hydroxylase), CYP27C1 (función desconocida)
27
gene
s

7-alfa 1
C hidroxilación subf
YP del 24- amili CYP39A1
39 hidroxicolestero a, 1
l gen

1
C subf
Colesterol 24-
YP amili CYP46A1
hidroxilasa
46 a, 1
gen

1
subf
amili
C a, 1
Biosíntesis del
YP gen,
colesterol
51 3
pseu
doge
nes

Metabolismo de fármacos[editar]
Los CYP son las enzimas principales implicadas en el metabolismo del fármaco,
representando aproximadamente el 75% del metabolismo total.13La mayoría de los fármacos
se someten a la desactivación por los CYP, ya sea directamente o mediante la excreción
facilitada del cuerpo. Además, muchas sustancias son bioactivadas por los CYP para formar
sus compuestos activos.
Interacción farmacológica[editar]
Muchos fármacos pueden aumentar o disminuir la actividad de varias isoenzimas del CYP
induciendo la biosíntesis de una isozima (inducción enzimática) o inhibiendo directamente la
actividad del CYP (inhibición enzimática). Esta es una fuente importante de interacciones
adversas en fármacos, ya que los cambios en la actividad de la enzima CYP pueden afectar el
metabolismo y el aclaramiento de diversos fármacos. Por ejemplo, si un fármaco inhibe el
metabolismo mediado por CYP de otro fármaco, el segundo fármaco puede acumularse dentro
del cuerpo a niveles tóxicos. Por lo tanto, estas interacciones de medicamentos pueden
requerir ajustes de dosis o la elección de fármacos que no interactúan con el sistema CYP.
Tales interacciones de fármacos son especialmente importantes a tener en cuenta cuando se
usan fármacos de vital importancia para el paciente, fármacos con efectos secundarios
importantes y fármacos con pequeñas ventanas terapéuticas, pero cualquier fármaco puede
estar sujeto a una concentración plasmática alterada debido al metabolismo alterado del
fármaco.
Un ejemplo clásico incluye fármacos antiepilépticos. La fenitoína, por ejemplo,
induce CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Los sustratos para estos últimos pueden ser
fármacos con dosificación crítica, como la amiodarona o la carbamazepina, cuya
concentración en el plasma sanguíneo puede aumentar debido a la inhibición de la enzima en
la primera, o disminuir debido a la inducción enzimática en esta última.
Interacciones con otras sustancias[editar]
Los compuestos naturales también pueden inducir o inhibir la actividad del CYP. Por ejemplo,
se ha encontrado que los compuestos bioactivos encontrados en el zumo de pomelo y algunos
otros zumos de frutas, incluyendo bergamotina, dihidroxibergamotina y paradicina A, inhiben el
metabolismo mediado por CYP3A4 de ciertos medicamentos, lo que conduce a una mayor
biodisponibilidad y sobredosis.14 Debido a este riesgo, generalmente se aconseja evitar
el zumo de toronja (pomelo) y las toronjas frescas durante el consumo de fármacos.15

CYP en otros animales[editar]

El número de isoenzimas encontradas en algunos animales no coincide con el de los
humanos. Así, por ejemplo, en los ratones se han hallado 101 CYP, y es posible que el erizo
de mar presente hasta 120. Las áreas más investigadas están en relación con el metabolismo
de sustancias tóxicas, del tipo de las aminas heterocíclicas o los hidrocarburos
poliaromatizados. Los CYP específicos de estos animales explican las diferentes
susceptibilidades a ciertos tóxicos.
Se están estudiando con intensidad los CYP de ratones, ratas, perros y, algo menos, los del
pez cebra con el objeto de favorecer el uso de estos modelos orgánicos en el descubrimiento
de drogas y en toxicología.
Igualmente se hacen estudios en insectos para investigar la resistencia a plaguicidas.
Se ha descubierto que en el koala se encuentran dos expansiones monofiléticas específicas
de la familia 2C del citocromo P450 (CYP2Cs), presentando un número de genes de esta
familia mucho mayor que otras especies de mamíferos. Esto explica por qué los koalas puede
alimentarse exclusivamente de hojas de eucalipto, que contienen altos niveles
de metabolitos secundarios (compuestos fenólicos y terpenos) que suelen ser letales para la
mayoría de los mamíferos. Esto también permite explicar por qué metabolizan rápidamente
muchos fármacos y por ello requieren dosis mucho mayores que otros animales.16

Mecanismo[editar]
Estructura[editar]
El sitio activo del citocromo P450 contiene un centro hierro asociado al grupo hemo.
El hierro está enlazado a la proteína P450 por medio de un ligando de tiolato que proviene de
un residuo de cisteína. Esa cisteína y otros residuos circunvecinos (RXCXG) son altamente
conservados entre los CYP conocidos,11 queriendo decir que existe poca variedad entre un
CYP y otro en su sitio de unión con el hierro. Debido a la gran variedad de reacciones
catalizadas por los CYP, sus actividades y propiedades varían entre un miembro y el otro en
muchos aspectos. Las principales propiedades de una enzima P450 incluyen:

1. El estado en reposo de la proteína contiene un grupo Fe3+ (oxidado).

 2. La unión de un sustrato inicia el transporte de electrones y los enlaces al oxígeno.
3. Los electrones son donados al CYP por otra proteína, bien sea un citocromo P450
reductasa, ferredoxina o citocromo b5, con el fin de reducir el hierro del hemo.
4. El oxígeno molecular se une con y es reducido por el hierro del hemo.
5. Un oxidante unido al hierro, oxida el sustrato bien sea a un alcohol o a un epóxido,
regenerando es estado de reposo del CIP.
Ciclo catalítico[editar]

1. El sustrato se une a la proximidad del grupo hemo, en el lado opuesto al tiolato axial.
La unión de sustrato induce un cambio en la conformación del sitio activo,
desplazando a menudo una molécula de agua de la posición de coordinación axial
distal del hemo hierro,17 y cambiando el estado del hierro hemo de bajo spin a alto
spin.18
2. El enlace de sustrato induce la transferencia de electrones de NAD (P) H a través de
citocromo P450 reductasa u otra reductasa asociada.19
3. El oxígeno molecular se une al centro hemático ferroso resultante en la posición de
coordinación axial distal, dando inicialmente un aducto de dioxígeno similar a la oxi-
mioglobina.
4. Se transfiere un segundo electrón, ya sea a partir de citocromo P450 reductasa,
ferredoxinas o citocromo b5, reduciendo el aducto de Fe-O2 para dar un estado
peroxo breve.
5. El grupo peróxido formado en la etapa 4 se protona rápidamente dos veces, liberando
una molécula de agua y formando la especie altamente reactiva denominada P450
Compuesto 1 (o simplemente el Compuesto I). Este compuesto intermedio altamente
reactivo se aisló en 2010,20 P450 El Compuesto 1 es una especie oxo (o ferryl) de
hierro (IV) con un equivalente oxidante adicional deslocalizado sobre los ligandos de
porfirina y tiolato. La evidencia para el hierro perferryl alternativo (V) -oxo.21
6. Dependiendo del sustrato y la enzima implicados, las enzimas P450 pueden catalizar
cualquiera de una amplia variedad de reacciones. En esta ilustración se muestra una
hidroxilación hipotética. Después de que el producto ha sido liberado del sitio activo, la
enzima vuelve a su estado original, con una molécula de agua volviendo a ocupar la
posición de coordinación distal del núcleo de hierro.
Espectroscopía[editar]
La unión del sustrato se refleja en las propiedades espectrales de la enzima, con un aumento
de la absorbancia a 390 nm y una disminución a 420 nm. Esto se puede medir por
espectrometría de diferencia y se conoce como el espectro de diferencia "tipo I". Algunos
sustratos causan un cambio opuesto en las propiedades espectrales, un espectro "inverso tipo
I", por procesos que aún no están claros. Los inhibidores y ciertos sustratos que se unen
directamente al hierro heme dan lugar al espectro de diferencia de tipo II, con un máximo de
430 nm y un mínimo de 390 nm. Si no se dispone de equivalentes reductores, este complejo
puede permanecer estable, permitiendo determinar el grado de unión a partir de mediciones
de absorbancia in vitro. [12] C: Si el monóxido de carbono (CO) se une a P450 reducido, el
ciclo catalítico se interrumpe. Esta reacción produce el espectro de diferencia de CO clásico
con un máximo a 450 nm.

Referencias[editar]
1. ↑ Unión Internacional de Química Pura y Aplicada. «cytochrome P450». Compendium of
Chemical Terminology. Versión en línea (en inglés). Danielson P (2002). «The cytochrome
P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans». Curr Drug
Metab 3 (6): 561-97. PMID 12369887.
 2. ↑ Roland Sigel; Sigel, Astrid; Sigel, Helmut (2007). The Ubiquitous Roles of Cytochrome P450
Proteins: Metal Ions in Life Sciences. New York: Wiley. ISBN 0-470-01672-8.
3. ↑ Danielson PB (December 2002). "The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution
and drug metabolism in humans". Current Drug Metabolism. 3 (6): 561–
97. doi:10.2174/1389200023337054. PMID 12369887
4. ↑ Nelson D. "Cytochrome P450 Homepage". University of Tennessee. Retrieved 2014-11-13.
5. ↑ Hanukoglu, Israel (1996). "Electron Transfer Proteins of Cytochrome P450
Systems". Advances in Molecular and Cell Biology. Advances in Molecular and Cell Biology. 14:
29–56. doi:10.1016/S1569-2558(08)60339-2. ISBN 9780762301133. ISSN 1569-2558
6. ↑ Klingerberg M. Arch Biochem Biophys 1958;75:376-86.
7. ↑ Garfinkel D. Arch Biochem Biophys 1958;77:493-509.
8. ↑ Omura T, Sato R. J Biol Chem 1964;239:2370-8.
9. ↑ Omura T, Sato R. J Biol Chem 1964;239:2379-85.
10. ↑ «NCBI sequence viewer». Consultado el 19 de noviembre de 2007.
11. ↑ Saltar a:a b Nelson D (2003). Cytochrome P450s in humans. Retrieved May 9, 2005.
12. ↑ «"P450 Table"». Archivado desde el original el 23 de junio de 2008.
13. ↑ Guengerich FP (January 2008). "Cytochrome p450 and chemical toxicology". Chemical
Research in Toxicology. 21 (1): 70–83. doi:10.1021/tx700079z. PMID 18052394
14. ↑ Bailey DG, Dresser GK (2004). "Interactions between grapefruit juice and cardiovascular
drugs". American Journal of Cardiovascular Drugs. 4 (5): 281–97. doi:10.2165/00129784-
200404050-00002. PMID 15449971
15. ↑ Zeratsky K (2008-11-06). "Grapefruit juice: Can it cause drug interactions?". Ask a food &
nutrition specialist. MayoClinic.com. Retrieved 2009-02-09.
16. ↑ Johnson, R. N. et al. (2018). «Adaptation and conservation insights from the koala
genome». Nature Genetics 50 (8): 1102-1111. doi:10.1038/s41588-018-0153-5.
17. ↑ Meunier B, de Visser SP, Shaik S (September 2004). "Mechanism of oxidation reactions
catalyzed by cytochrome p450 enzymes". Chemical Reviews. 104 (9): 3947–
80. doi:10.1021/cr020443g. PMID 15352783
18. ↑ Poulos TL, Finzel BC, Howard AJ (June 1987). "High-resolution crystal structure of
cytochrome P450cam". Journal of Molecular Biology. 195 (3): 687–700. doi:10.1016/0022-
2836(87)90190-2. PMID 3656428
19. ↑ Sligar SG, Cinti DL, Gibson GG, Schenkman JB (October 1979). "Spin state control of the
hepatic cytochrome P450 redox potential". Biochemical and Biophysical Research
Communications. 90 (3): 925–32. doi:10.1016/0006-291X(79)91916-8. PMID 228675
20. ↑ Rittle J, Green MT (November 2010). "Cytochrome P450 compound I: capture,
characterization, and C-H bond activation kinetics". Science. 330 (6006): 933–
7. Bibcode:2010Sci...330..933R. doi:10.1126/science.1193478. PMID 21071661
21. ↑ Ortiz de Montellano, Paul R.; Paul R. Ortiz de Montellano (2005). Cytochrome P450:
structure, mechanism, and biochemistry (3rd ed.). New York: Kluwer Academic/Plenum
Publishers. ISBN 0-306-48324-6

Citocromo P450
Ir a la navegaciónIr a la búsqueda

Citocromo P450
 Citocromo P450 Oxidasa (CYP2C9)

Identificadores

Símbolo p450

Pfam PF00067

InterPro IPR001128

PROSITE PDOC00081

SCOP 2cpp

Familia OPM 41

Proteína OPM 1w0f

Estructuras PDB disponibles:[mostrar]

[editar datos en Wikidata]

El citocromo P450 (abreviado CYP en inglés, o CIP en español, o simplemente P450) es una
enorme y diversa superfamilia de hemoproteínas encontradas
en bacterias, archaea y eucariotas.1 Las proteínas del citocromo P450 usan un amplio rango
de compuestos exógenos y endógenos como sustratos de sus reacciones enzimáticas. Por lo
general forman parte de cadenas de transferencia de electrones con multicomponentes,
denominadas sistemas contenedoras de P450. La reacción más común catalizada por el
citocromo P450 es una reacción monooxigenasa, es decir, la inserción de
un átomo de oxígeno proveniente de oxígeno molecular (O2) en un sustrato orgánico (RH) a la
vez que el otro átomo de oxígeno es reducido a agua:
 RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O
Los CIP utilizan una variedad de moléculas pequeñas y grandes como sustratos en reacciones
enzimáticas. Son, en general, las enzimas oxidasas terminales en cadenas de transferencia
de electrones, ampliamente categorizadas como sistemas que contienen P450. El término
P450 se deriva del pico espectrofotométrico a la longitud de onda del máximo de absorción de
la enzima (450 nm) cuando está en estado reducido y tiene un complejo con monóxido de
carbono.
Las enzimas CIP se han identificado en todos los reinos de la vida: animales, plantas, hongos,
protistas, bacterias, arqueas e incluso en virus. Sin embargo, no son omnipresentes; Por
ejemplo, no se han encontrado en Escherichia coli.23 Se conocen más de 200.000 proteínas
CIP distintas.4La mayoría de los CIP requieren un socio proteíco para liberar uno o más
electrones para reducir el hierro (y eventualmente el oxígeno molecular). Sobre la base de la
naturaleza de las proteínas de transferencia de electrones.5

Índice

 1Historia
 2Distribución
 3Etimología
 4Nomenclatura
 5CYP en el humano
o 5.1Familias del CYP humano.
o 5.2Metabolismo de fármacos
o 5.3Interacción farmacológica
o 5.4Interacciones con otras sustancias
 6CYP en otros animales
 7Mecanismo
o 7.1Estructura
o 7.2Ciclo catalítico
o 7.3Espectroscopía
 8Referencias
 9Enlaces externos

Historia[editar]
Se identificó en 1958 como un pigmento celular reducido y unido a membrana con un pico de
absorción inusual a los 450 nm.67Posteriormente, en 1964, se sugiere el nombre de Citocromo
P450 por Omura y Sato, nombre por el que se conoce actualmente.89

Distribución[editar]
Las enzimas CIP han sido identificadas en todas los linajes de vida orgánica, incluyendo
los mamíferos, aves, peces, insectos, gusanos, plantas, hongos, etc. Se conocían más de
7.700 secuencias de CIP (en septiembre de 2007).

Etimología[editar]
El nombre citocromo P450 proviene del hecho que éstas son proteínas celulares (cito)
coloreadas (cromo), con un pigmento que absorbe luz a una longitud de onda de
450 nanómetros, justo donde el hierro del grupo hemo es reducido y forma complejos con
el monóxido de carbono.

Nomenclatura[editar]
Los genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas, se designan con la
abreviación CYP o CIP, seguida de un numeral que indica la familia del gen, luego una letra
mayúscula que indica la subfamilia y otro número para el gen individual. Por convención se
escribe el nombre en cursiva cuando la abreviación se refiere al gen. Por ejemplo,
el CYP2E1 es el gen que codifica a la enzima CYP2E1—una de las enzimas asociadas con
el metabolismo del paracetamol (acetaminofén). A pesar de que ésta es la nomenclatura
preferida en la literatura, existen ciertas variaciones para algunos genes o enzimas que hace
hincapié en la actividad catalítica y el nombre del compuesto que usa como sustrato. Algunos
ejemplos incluyen al CYP5, tromboxano A2 sintasa, abreviado TXAS
(TromboXano A2 Sintasa), y CYP51, lanosterol 14-α-demetilasa, abreviada LDM por razón de
su sustrato (Lanosterol) y su actividad (De Metilación).10
Las normativas de la nomenclatura actual sugiere que los miembros de las nuevas familias de
CYP comparten más del 40% de su identidad en aminoácidos, mientras que los miembros de
las subfamilias comparten más del 55% de identidad en aminoácidos. Un comité de
nomenclatura es el organismo encargado de hacer seguimiento y asignar nuevos nombres.

CYP en el humano[editar]
Los CYP en el humano son proteínas asociadas a las membranas
citoplasmática, mitocondrial y del retículo endoplásmico, donde actúan metabolizando cientos
de sustancias endógenas y exógenas.

Mitocondrias de mamífero al microscopio electrónico.

La mayoría de los CYP actúan sobre varios sustratos, pudiendo algunas de ellas catalizar
varios tipos de reacciones. In vivo, estos sustratos incluyen a los xenobióticos o a
componentes tóxicos derivados de metabolismo, como es el caso de la bilirrubina. Las
enzimas del citocromo p450 están presentes en la mayoría de los tejidos del organismo,
jugando un papel fundamental en
la síntesis de hormonas (incluyendo estrógenos y testosterona), colesterol o vitamina D3, aun
cuando son las CYP del hígado las más estudiadas.
Versión simplificada de la síntesis de esteroides

Por otra parte, el CYP constituye el mayor complejo enzimático involucrado en el metabolismo
de los fármacos en nuestro organismo, al jugar un papel fundamental en la fase
oxidativa del metabolismo (conocida como fase I). Algunos de estos fármacos tienen la
capacidad de aumentar o disminuir la actividad de las enzimas (fenómenos conocidos
como inducción enzimática e inhibición enzimática, respectivamente). Esto tiene una
trascendencia fundamental en la valoración de las interacciones de fármacos entre sí. Si, por
ejemplo, un fármaco inhibe la enzima que degrada a un segundo fármaco, en presencia de
ambos el segundo fármaco aumentará sus niveles en sangre y, subsiguientemente, las
posibilidades de dar patología por sobredosis. De forma inversa, si lo que hace es inducir el
metabolismo, las concentraciones del segundo fármaco disminuirán, estando por debajo de
los niveles terapéuticos, factor de vital importancia por ejemplo en los antibióticos. Esto nos
lleva a que sea necesario un completo conocimiento de las enzimas implicadas en el
metabolismo de los fármacos utilizados en el hombre para evitar errores de ventana
terapéutica o de efectos secundarios. Especialmente los laboratorios farmacéuticos están muy
interesados en estos estudios por las posibilidades que presentan.
No sólo los fármacos son objeto de estudio en relación con las interacciones. Así mismo, se
están investigando efectos similares con sustancias naturales. Por ejemplo, se ha descubierto
que los zumos de algunos frutos, como el zumo de pomelo, tienen capacidad de inhibir la
actividad de la CYP3A4, enzima implicada en el metabolismo de algunos fármacos, actividad
que realizan a través de sustancias como la bergamotina, la dihidroxi-bergamotina o
la paradisina A. Otras interacciones de interés pueden ser las de algunas plantas (Hypericum
perforatum), inductora de CYP3A4 o el humo del tabaco, inductor de CYP1A2.
Para hacernos una idea más cercana de la trascendencia del tema referido, podemos ver a
continuación una relación de los fármacos más importantes que pueden ver alterada su
eficacia si se toma de forma concomitante zumo de pomelo (toronja):

 Benzodiazepinas como triazolam o alprazolam.

 Ritonavir.
 Estatinas como atorvastatina, lovastatina y simvastatina.
 Dihidropiridinas incluyendo felodipino, nicardipino, difedipino, nisoldipino o nitrendipino.
 Losartán.
 Repaglinida.
 Verapamil.
 Antiarrítmicos incluyendo amiodarona, quinidina, disopiramina, propafenona y carvedilol.
 Fármacos para la impotencia como sildenafil, tadalafil y vardenafil.
 Los antimigrañosos como ergotamina y nimodipino.
 Fluvoxamina.
 Codeína y tramadol.
 Ciclosporina.
Familias del CYP humano.[editar]
El ser humano tiene 57 genes y más de 59 pseudogenes agrupados en 18 familias y 43
subfamilias.11 La siguiente tabla muestra un resumen de los genes y de las proteínas que
codifican. Para información más detallada, acceder a la página del Comité de Nomenclatura
del Citocromo P450.12

Fa Mie
mi Función mbr Nombres.
lia os

3
subf
Metabolismo de amili
C drogas as, 3
YP y esteroides (esp gene CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1
1 ecialmente estró s,
genos) 1 pse
udog
en

13
subf
amili
as,
C Metabolismo de CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2
16
YP drogas y C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, C
gene
2 esteroides YP2S1, CYP2U1, CYP2W1
s, 16
pseu
doge
nes

1
Metabolismo de
subf
C drogas y
amili
YP esteroides CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43
a, 4
3 (incluyendo test
gene
osterona)
s, 2
pseu
 doge
nes

6
subf
amili
as,
C Metabolismo
11 CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4
YP del ácido
gene F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1
4 araquidónico
s, 10
pseu
doge
nes

1
C subf
Tromboxano
YP amili CYP5A1
A2 sintetasa
5 a, 1
gen

Biosíntesis de 2
las sales biliares subf
C
(7-alpha amili
YP CYP7A1, CYP7B1
hidroxilasa del as, 2
7
núcleo gene
esteroideo) s

2
subf
C
amili CYP8A1 (prostaciclin sintetasa), CYP8B1 (biosíntesis de sales
YP Variada
as, 2 biliares)
8
gene
s

2
subf
C
Biosíntesis de amili
YP CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
esteroides as, 3
11
gene
s
 1
C Biosíntesis de subf
YP esteroides 17- amili CYP17A1
17 alfa hidroxilasa a, 1
gen

1
C subf
Biosíntesis de
YP amili CYP19A1
esteroides
19 a, 1
gen

1
C subf
YP Desconocida amili CYP20A1
20 a, 1
gen

2
subf
amili
C as, 2
Biosíntesis de
YP gene CYP21A2
esteroides
21 s, 1
pseu
doge
n

1
C subf
Degradación de
YP amili CYP24A1
la vitamina D
24 a, 1
gen

3
subf
C Hidroxilasa
amili
YP del ácido CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
as, 3
26 retinóico
gene
s
 3
subf
C
amili CYP27A1 (biosíntesis de sales biliares), CYP27B1 (vitamina D3 1-
YP Variada
as, 3 alfa hydroxylase), CYP27C1 (función desconocida)
27
gene
s

7-alfa 1
C hidroxilación subf
YP del 24- amili CYP39A1
39 hidroxicolestero a, 1
l gen

1
C subf
Colesterol 24-
YP amili CYP46A1
hidroxilasa
46 a, 1
gen

1
subf
amili
C a, 1
Biosíntesis del
YP gen,
colesterol
51 3
pseu
doge
nes

Metabolismo de fármacos[editar]
Los CYP son las enzimas principales implicadas en el metabolismo del fármaco,
representando aproximadamente el 75% del metabolismo total.13La mayoría de los fármacos
se someten a la desactivación por los CYP, ya sea directamente o mediante la excreción
facilitada del cuerpo. Además, muchas sustancias son bioactivadas por los CYP para formar
sus compuestos activos.
Interacción farmacológica[editar]
Muchos fármacos pueden aumentar o disminuir la actividad de varias isoenzimas del CYP
induciendo la biosíntesis de una isozima (inducción enzimática) o inhibiendo directamente la
actividad del CYP (inhibición enzimática). Esta es una fuente importante de interacciones
adversas en fármacos, ya que los cambios en la actividad de la enzima CYP pueden afectar el
metabolismo y el aclaramiento de diversos fármacos. Por ejemplo, si un fármaco inhibe el
metabolismo mediado por CYP de otro fármaco, el segundo fármaco puede acumularse dentro
del cuerpo a niveles tóxicos. Por lo tanto, estas interacciones de medicamentos pueden
requerir ajustes de dosis o la elección de fármacos que no interactúan con el sistema CYP.
Tales interacciones de fármacos son especialmente importantes a tener en cuenta cuando se
usan fármacos de vital importancia para el paciente, fármacos con efectos secundarios
importantes y fármacos con pequeñas ventanas terapéuticas, pero cualquier fármaco puede
estar sujeto a una concentración plasmática alterada debido al metabolismo alterado del
fármaco.
Un ejemplo clásico incluye fármacos antiepilépticos. La fenitoína, por ejemplo,
induce CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Los sustratos para estos últimos pueden ser
fármacos con dosificación crítica, como la amiodarona o la carbamazepina, cuya
concentración en el plasma sanguíneo puede aumentar debido a la inhibición de la enzima en
la primera, o disminuir debido a la inducción enzimática en esta última.
Interacciones con otras sustancias[editar]
Los compuestos naturales también pueden inducir o inhibir la actividad del CYP. Por ejemplo,
se ha encontrado que los compuestos bioactivos encontrados en el zumo de pomelo y algunos
otros zumos de frutas, incluyendo bergamotina, dihidroxibergamotina y paradicina A, inhiben el
metabolismo mediado por CYP3A4 de ciertos medicamentos, lo que conduce a una mayor
biodisponibilidad y sobredosis.14 Debido a este riesgo, generalmente se aconseja evitar
el zumo de toronja (pomelo) y las toronjas frescas durante el consumo de fármacos.15

CYP en otros animales[editar]

El número de isoenzimas encontradas en algunos animales no coincide con el de los
humanos. Así, por ejemplo, en los ratones se han hallado 101 CYP, y es posible que el erizo
de mar presente hasta 120. Las áreas más investigadas están en relación con el metabolismo
de sustancias tóxicas, del tipo de las aminas heterocíclicas o los hidrocarburos
poliaromatizados. Los CYP específicos de estos animales explican las diferentes
susceptibilidades a ciertos tóxicos.
Se están estudiando con intensidad los CYP de ratones, ratas, perros y, algo menos, los del
pez cebra con el objeto de favorecer el uso de estos modelos orgánicos en el descubrimiento
de drogas y en toxicología.
Igualmente se hacen estudios en insectos para investigar la resistencia a plaguicidas.
Se ha descubierto que en el koala se encuentran dos expansiones monofiléticas específicas
de la familia 2C del citocromo P450 (CYP2Cs), presentando un número de genes de esta
familia mucho mayor que otras especies de mamíferos. Esto explica por qué los koalas puede
alimentarse exclusivamente de hojas de eucalipto, que contienen altos niveles
de metabolitos secundarios (compuestos fenólicos y terpenos) que suelen ser letales para la
mayoría de los mamíferos. Esto también permite explicar por qué metabolizan rápidamente
muchos fármacos y por ello requieren dosis mucho mayores que otros animales.16

Mecanismo[editar]
Estructura[editar]
El sitio activo del citocromo P450 contiene un centro hierro asociado al grupo hemo.
El hierro está enlazado a la proteína P450 por medio de un ligando de tiolato que proviene de
un residuo de cisteína. Esa cisteína y otros residuos circunvecinos (RXCXG) son altamente
conservados entre los CYP conocidos,11 queriendo decir que existe poca variedad entre un
CYP y otro en su sitio de unión con el hierro. Debido a la gran variedad de reacciones
catalizadas por los CYP, sus actividades y propiedades varían entre un miembro y el otro en
muchos aspectos. Las principales propiedades de una enzima P450 incluyen:

1. El estado en reposo de la proteína contiene un grupo Fe3+ (oxidado).

 2. La unión de un sustrato inicia el transporte de electrones y los enlaces al oxígeno.
3. Los electrones son donados al CYP por otra proteína, bien sea un citocromo P450
reductasa, ferredoxina o citocromo b5, con el fin de reducir el hierro del hemo.
4. El oxígeno molecular se une con y es reducido por el hierro del hemo.
5. Un oxidante unido al hierro, oxida el sustrato bien sea a un alcohol o a un epóxido,
regenerando es estado de reposo del CIP.
Ciclo catalítico[editar]

1. El sustrato se une a la proximidad del grupo hemo, en el lado opuesto al tiolato axial.
La unión de sustrato induce un cambio en la conformación del sitio activo,
desplazando a menudo una molécula de agua de la posición de coordinación axial
distal del hemo hierro,17 y cambiando el estado del hierro hemo de bajo spin a alto
spin.18
2. El enlace de sustrato induce la transferencia de electrones de NAD (P) H a través de
citocromo P450 reductasa u otra reductasa asociada.19
3. El oxígeno molecular se une al centro hemático ferroso resultante en la posición de
coordinación axial distal, dando inicialmente un aducto de dioxígeno similar a la oxi-
mioglobina.
4. Se transfiere un segundo electrón, ya sea a partir de citocromo P450 reductasa,
ferredoxinas o citocromo b5, reduciendo el aducto de Fe-O2 para dar un estado
peroxo breve.
5. El grupo peróxido formado en la etapa 4 se protona rápidamente dos veces, liberando
una molécula de agua y formando la especie altamente reactiva denominada P450
Compuesto 1 (o simplemente el Compuesto I). Este compuesto intermedio altamente
reactivo se aisló en 2010,20 P450 El Compuesto 1 es una especie oxo (o ferryl) de
hierro (IV) con un equivalente oxidante adicional deslocalizado sobre los ligandos de
porfirina y tiolato. La evidencia para el hierro perferryl alternativo (V) -oxo.21
6. Dependiendo del sustrato y la enzima implicados, las enzimas P450 pueden catalizar
cualquiera de una amplia variedad de reacciones. En esta ilustración se muestra una
hidroxilación hipotética. Después de que el producto ha sido liberado del sitio activo, la
enzima vuelve a su estado original, con una molécula de agua volviendo a ocupar la
posición de coordinación distal del núcleo de hierro.
Espectroscopía[editar]
La unión del sustrato se refleja en las propiedades espectrales de la enzima, con un aumento
de la absorbancia a 390 nm y una disminución a 420 nm. Esto se puede medir por
espectrometría de diferencia y se conoce como el espectro de diferencia "tipo I". Algunos
sustratos causan un cambio opuesto en las propiedades espectrales, un espectro "inverso tipo
I", por procesos que aún no están claros. Los inhibidores y ciertos sustratos que se unen
directamente al hierro heme dan lugar al espectro de diferencia de tipo II, con un máximo de
430 nm y un mínimo de 390 nm. Si no se dispone de equivalentes reductores, este complejo
puede permanecer estable, permitiendo determinar el grado de unión a partir de mediciones
de absorbancia in vitro. [12] C: Si el monóxido de carbono (CO) se une a P450 reducido, el
ciclo catalítico se interrumpe. Esta reacción produce el espectro de diferencia de CO clásico
con un máximo a 450 nm.

Referencias[editar]
1. ↑ Unión Internacional de Química Pura y Aplicada. «cytochrome P450». Compendium of
Chemical Terminology. Versión en línea (en inglés). Danielson P (2002). «The cytochrome
P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans». Curr Drug
Metab 3 (6): 561-97. PMID 12369887.
2. ↑ Roland Sigel; Sigel, Astrid; Sigel, Helmut (2007). The Ubiquitous Roles of Cytochrome P450
Proteins: Metal Ions in Life Sciences. New York: Wiley. ISBN 0-470-01672-8.
3. ↑ Danielson PB (December 2002). "The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution
and drug metabolism in humans". Current Drug Metabolism. 3 (6): 561–
97. doi:10.2174/1389200023337054. PMID 12369887
4. ↑ Nelson D. "Cytochrome P450 Homepage". University of Tennessee. Retrieved 2014-11-13.
5. ↑ Hanukoglu, Israel (1996). "Electron Transfer Proteins of Cytochrome P450
Systems". Advances in Molecular and Cell Biology. Advances in Molecular and Cell Biology. 14:
29–56. doi:10.1016/S1569-2558(08)60339-2. ISBN 9780762301133. ISSN 1569-2558
6. ↑ Klingerberg M. Arch Biochem Biophys 1958;75:376-86.
7. ↑ Garfinkel D. Arch Biochem Biophys 1958;77:493-509.
8. ↑ Omura T, Sato R. J Biol Chem 1964;239:2370-8.
9. ↑ Omura T, Sato R. J Biol Chem 1964;239:2379-85.
10. ↑ «NCBI sequence viewer». Consultado el 19 de noviembre de 2007.
11. ↑ Saltar a:a b Nelson D (2003). Cytochrome P450s in humans. Retrieved May 9, 2005.
12. ↑ «"P450 Table"». Archivado desde el original el 23 de junio de 2008.
13. ↑ Guengerich FP (January 2008). "Cytochrome p450 and chemical toxicology". Chemical
Research in Toxicology. 21 (1): 70–83. doi:10.1021/tx700079z. PMID 18052394
14. ↑ Bailey DG, Dresser GK (2004). "Interactions between grapefruit juice and cardiovascular
drugs". American Journal of Cardiovascular Drugs. 4 (5): 281–97. doi:10.2165/00129784-
200404050-00002. PMID 15449971
15. ↑ Zeratsky K (2008-11-06). "Grapefruit juice: Can it cause drug interactions?". Ask a food &
nutrition specialist. MayoClinic.com. Retrieved 2009-02-09.
16. ↑ Johnson, R. N. et al. (2018). «Adaptation and conservation insights from the koala
genome». Nature Genetics 50 (8): 1102-1111. doi:10.1038/s41588-018-0153-5.
17. ↑ Meunier B, de Visser SP, Shaik S (September 2004). "Mechanism of oxidation reactions
catalyzed by cytochrome p450 enzymes". Chemical Reviews. 104 (9): 3947–
80. doi:10.1021/cr020443g. PMID 15352783
18. ↑ Poulos TL, Finzel BC, Howard AJ (June 1987). "High-resolution crystal structure of
cytochrome P450cam". Journal of Molecular Biology. 195 (3): 687–700. doi:10.1016/0022-
2836(87)90190-2. PMID 3656428
19. ↑ Sligar SG, Cinti DL, Gibson GG, Schenkman JB (October 1979). "Spin state control of the
hepatic cytochrome P450 redox potential". Biochemical and Biophysical Research
Communications. 90 (3): 925–32. doi:10.1016/0006-291X(79)91916-8. PMID 228675
20. ↑ Rittle J, Green MT (November 2010). "Cytochrome P450 compound I: capture,
characterization, and C-H bond activation kinetics". Science. 330 (6006): 933–
7. Bibcode:2010Sci...330..933R. doi:10.1126/science.1193478. PMID 21071661
21. ↑ Ortiz de Montellano, Paul R.; Paul R. Ortiz de Montellano (2005). Cytochrome P450:
structure, mechanism, and biochemistry (3rd ed.). New York: Kluwer Academic/Plenum
Publishers. ISBN 0-306-48324-6