República Bolivariana de Venezuela

Ministerio del Poder Popular para la Educación Universitaria

Universidad Nacional Experimental de los Llanos Centrales Rómulo Gallegos
Sede San Juan de los Morros; Estado Guárico
Área de Ciencias para la Salud; Escuela de Medicina Dr. Francisco Torrealba.
Catedra: Farmacología.
Docente: Luis Nuñez.
Citocromo P450
El citocromo P450 (abreviado CYP en inglés, o CIP en español, o simplemente P450) es una enorme y
diversa superfamilia de hemoproteínas encontradas en bacterias, archaea y eucariotas. Las proteínas del
citocromo P450 usan un amplio rango de compuestos exógenos y endógenos como sustratos de sus reacciones
enzimáticas. Por lo general forman parte de cadenas de transferencia de electrones con multicomponentes,
denominadas sistemas contenedores de P450. La reacción más común catalizada por el citocromo P450 es una
reacción monooxigenasa, es decir, la inserción de un átomo de oxígeno proveniente de oxígeno molecular (O2)
en un sustrato orgánico (RH) a la vez que el otro átomo de oxígeno es reducido a agua:
RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O
Los CIP utilizan una variedad de moléculas pequeñas y grandes como sustratos en reacciones
enzimáticas. Son, en general, las enzimas oxidasas terminales en cadenas de transferencia de electrones,
ampliamente categorizadas como sistemas que contienen P450. El término P450 se deriva del pico
espectrofotométrico a la longitud de onda del máximo de absorción de la enzima (450 nm) cuando está en
estado reducido y tiene un complejo con monóxido de carbono.
Las enzimas CIP se han identificado en todos los reinos de la vida: animales, plantas, hongos, protistas,
bacterias, arqueas e incluso en virus. Sin embargo, no son omnipresentes; Por ejemplo, no se han encontrado
en Escherichia coli. Se conocen más de doscientas mil proteínas CIP distintas. La mayoría de los CIP requieren
un socio proteíco para liberar uno o más electrones para reducir el hierro (y eventualmente el oxígeno
molecular). Sobre la base de la naturaleza de las proteínas de transferencia de electrones.

Nomenclatura
Los genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas, se designan con la abreviación CYP o
CIP, seguida de un numeral que indica la familia del gen, luego una letra mayúscula que indica la subfamilia y
otro número para el gen individual. Por convención se escribe el nombre en cursiva cuando la abreviación se
refiere al gen. Por ejemplo, el CYP2E1 es el gen que codifica a la enzima CYP2E1—una de las enzimas asociadas
con el metabolismo del paracetamol (acetaminofén). A pesar de que ésta es la nomenclatura preferida en la
literatura, existen ciertas variaciones para algunos genes o enzimas que hace hincapié en la actividad catalítica
y el nombre del compuesto que usa como sustrato. Algunos ejemplos incluyen al CYP5, tromboxano A2 sintasa,
abreviado TXAS (TromboXano A2 Sintasa), y CYP51, lanosterol 14-α-demetilasa, abreviada LDM por razón de su
sustrato (Lanosterol) y su actividad (De Metilación).
 Las normativas de la nomenclatura actual sugieren que los miembros de las nuevas familias de CYP
comparten más del 40% de su identidad en aminoácidos, mientras que los miembros de las subfamilias
comparten más del 55% de identidad en aminoácidos. Un comité de nomenclatura es el organismo encargado
de hacer seguimiento y asignar nuevos nombres.

Familias del CYP humano.

El ser humano tiene cincuenta y siete genes y más de cincuenta y nueve pseudogenes agrupados en
dieciocho familias y cuarenta y tres subfamilias. La siguiente tabla muestra un resumen de los genes y de las
proteínas que codifican. Para información más detallada, acceder a la página del Comité de Nomenclatura del
Citocromo P450.

Familia Función Miembros Nombres.

CYP1 Metabolismo de drogas 3 subfamilias, 3 genes, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1

y esteroides (especialmente 1 pseudogen
estrógenos)

CYP2 Metabolismo de drogas y 13 subfamilias, 16 CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP

esteroides genes, 16 pseudogenes 2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6
, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S
1, CYP2U1, CYP2W1

CYP3 Metabolismo de drogas y 1 subfamilia, 4 genes, 2 CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43

esteroides pseudogenes
(incluyendo testosterona)

CYP4 Metabolismo del ácido 6 subfamilias, 11 genes, CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP
araquidónico 10 pseudogenes 4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F2
2, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1

CYP5 Tromboxano A2 sintetasa 1 subfamilia, 1 gen CYP5A1

CYP7 Biosíntesis de las sales 2 subfamilias, 2 genes CYP7A1, CYP7B1

biliares (7-alpha hidroxilasa
del núcleo esteroideo)

CYP8 Variada 2 subfamilias, 2 genes CYP8A1 (prostaciclin sintetasa), CYP8B1 (

biosíntesis de sales biliares)

CYP11 Biosíntesis de esteroides 2 subfamilias, 3 genes CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2

 CYP17 Biosíntesis de esteroides 17- 1 subfamilia, 1 gen CYP17A1
alfa hidroxilasa

CYP19 Biosíntesis de esteroides 1 subfamilia, 1 gen CYP19A1

CYP20 Desconocida 1 subfamilia, 1 gen CYP20A1

CYP21 Biosíntesis de esteroides 2 subfamilias, 2 genes, 1 CYP21A2

pseudogen

CYP24 Degradación de la vitamina 1 subfamilia, 1 gen CYP24A1

D

CYP26 Hidroxilasa del ácido 3 subfamilias, 3 genes CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1

retinóico

CYP27 Variada 3 subfamilias, 3 genes CYP27A1 (biosíntesis de sales

biliares), CYP27B1 (vitamina D3 1-alfa
hydroxylase), CYP27C1 (función
desconocida)

CYP39 7-alfa hidroxilación del 24- 1 subfamilia, 1 gen CYP39A1

hidroxicolesterol

CYP46 Colesterol 24-hidroxilasa 1 subfamilia, 1 gen CYP46A1

CYP51 Biosíntesis del colesterol 1 subfamilia, 1 gen, 3

pseudogenes

CYP1A2:
El CYP 1A2 representa entre un 10 y 15% de la actividad citocromo P450 del hígado. Está involucrado en
el metabolismo de metilxantinas como la cafeína y la teofilina, es inhibido por la fluvoxamina, la fluoxetina, la
ciprofloxacina y el zumo de pomelo (toronja); y es inducido por el tabaco, el repollo y la teofilina.
CYP2B6:
CYP2B6, junto con CYP2A6, se encuentran implicadas en el metabolismo de la nicotina y de otros
compuestos exógenos, entre los que cabe destacar el efavirenz, un fármaco utilizado para el tratamiento del
VIH. También se ha relacionado con el metabolismo de la metadona, un agonista de receptores µ de opioides
que se administra principalmente en tratamientos específicos para deshabituación de drogas como la heroína.
Otros sustratos del CYP2B6 son el bupropion, la ciclofosfamida y la ifosfamida. Asimismo, se han descrito varios
fármacos que actúan como modificadores de la función metabolizadora de esta enzima, destacando el
fenobarbital y la rifampicina como inductores, y la tiotepa, el clopidogrel, la ticlopidina y el cloranfenicol como
inhibidores.
CYP2C8:
Esta enzima se halla involucrada en el metabolismo de fármacos tales como paclitaxel, repaglinida,
rosiglitazona, y cerivastatina, entre otros. El inhibidor más potente identificado fue el antagonista del receptor
de leucotrienos, montelukast. Otros inhibidores de la CYP2C8 se identificaron a partir de una amplia variedad
de clases terapéuticas, sin que predomine una sola clase. Entre estos inhibidores potentes están incluidos el
candesartán cilexetilo (profármaco del éster ciclohexilcarbonato de candesartán), zafirlukast, clotrimazol,
felodipino, y el furoato de mometasona.
CYP2C9:
Junto con el CYP2C19, el CYP 2C9 representa un 20% de la actividad citocromo P450 del hígado. Está
involucrado en el metabolismo de antiinflamatorios no esteroideos, la fenitoína y la S-warfarina, es inhibido por
fluvoxamina, el fluconazol, ketoconazol y el metronidazol; y es inducido por el rifampicina, el secobarbital y la
fenitoína.
CYP2C19:
El CYP 2C19 junto con el CYP2C9 representan un 20% de la actividad citocromo P450 del hígado. Está
involucrado en el metabolismo del propranolol, el diazepam, Inhibidores de la bomba de protones y otros, es
inhibido por fluvoxamina y es inducido por la rifampicina, entre otros.
CYP2D6: Fármacos relacionados con la CYP2D6

Sustratos Inhibidores Inductores

Betabloqueantes SSRI: Piperidina.
• Metoprolol. • Citalopram. Glutetimida.
• Carvedilol. • Fluoxetina. Carbamazepina.
• Timolol. • Paroxetina. Dexametasona.
• Alprenolol. Terbinafina. Rifampicina.
• Atenolol. Quinidina.
Antiarrítmicos de clase I Amiodarona.
• Flecainida. Antihistamínicos:
• Lidocaína. • Clorfenamina.
• Propafenona. • Difenhidramina.
• Encainida. Antipsicóticos:
• Mexiletina. • Pimozide.
Antidepresivos tricíclicos (Todo el • Tioridazina.
grupo) • Clorpromazina.
• Imipramina. • Haloperidol.
• Amitriptilina. Bupropion.
• Entre otros. Celecoxib.
SSRI Cimetidina.
• Fluoxetina. Clomipramina.
• Paroxetina. Cloranfenicol.
 Opioides. Cocaína.
• Codeína. Doxorubicina.
• Tramadol. Metoclopramida.
• Oxicodona. Metadona.
Debrisoquina. Moclobemida.
dextrometorfano. Quinidina.
venlafaxina. Ranitidina.
Antipsicóticos. Ranolazin.
• Haloperidol. Ritonavir.
• Risperidona. Doxepina.
• Perfenazina. Halofantrina.
• Tioridazina. Imipramina.
• Zuclopentixol. Levomepromazina.
• Remoxipride.
• Aripiprazol.
Ondansetron.
Mianserina.
Fenformina.
Tropisetron.
Anfetaminas.
Clorfenamina.
Metoclopramida.
Tamoxifeno.
Alcaloides de la vinca.
• vincristina.

CYP3A4: Sustratos, inhibidores e inductores de la CYP3A4

Sustratos Inhibidores Inductores

Bloqueantes de los canales de fluconazol barbitúricos
calcio ritonavir • fenobarbital
• diltiazem Antibióticos macrólidos carbamazepina
• nifedipino • eritromicina hiperforina
• felodipino • telitromicina Inhibidores no nucleósidos de la
• verapamil • claritromicina transcriptasa inversa5
Immunosupresores Azoles antifúngicos • efavirenz
• ciclosporina • ketoconazol • nevirapina
• tacrolimus • itraconazol • etravirina
• sirolimus nefazodona fenitoína
Quimioterápicos bergamotina rifampicina
• cyclofosfamida aprepitant modafinilo
• docetaxel quercetina dexametasona
• doxorrubicina amiodarona felbamato
• etopósido aprepitant glucocorticoides
• iofosfamida cimetidina griseofulvina
• paclitaxel ciprofloxacino pioglitazona
ciclosporina primidona
• tamoxifeno
diltiazem topiramato
 • tenipósido imatinib troglitazona
• vinblastina equinacea rifabutina
• vindesina enoxacina cafestol
• gefitinib ergotamina
Benzodiacepinas metronidazol
• flunitrazepam mifepristona
• midazolam tofisopam
• alprazolam Inhibidores de la transcriptasa
• triazolam inversa no nucleósidos
• clonazepam • efavirenz
Azoles antifúngicos • nevirapina
• ketoconazol gestodene
• itraconazol mibefradil
Inhibidores de la proteasa.
• clotrimazol
Antidepresivos tricíclicos • saquinavir
• amitriptylina • indinavir
(ISRS):
• imipramina
• fluoxetina
• clomipramina
piperina
Antibióticos macrolidos
verapamil
• eritromicina
• claritromicina
(ISRS):
• citalopram
• fluoxetina y norfluoxetina
• sertralina
Estatinas
• atorvastatina
• lovastatina
• simvastatina
Inhibidores de la PDE5
• sildenafilo
buspirona
haloperidol
venlafaxina
amiodarone
etinilestradiol
quiinina
Inhibidores de la proteasa
• indinavir
• ritonavir
• saquinavir
• nelfinavir
Mirtazapina
nefazodona
pimozide
reboxetina
zopiclona
Inhibidores de la transcriptasa
inversa no nucleósidos:
• nevirapina
alfentanil
budesonida
donepezilo
esomeprazol
omeprazol
finasterida
glibenclamida
cisaprida
terfenadina
toremifeno
barbitúricos
• fenobarbital
carbamazepina
codeína
dextrometorfano
digoxina
alcaloides del ergot
estradiol
fentanilo
ivabradina
levonorgestrel
lidocaína
metadona
mifepristona
montelukast
ondansetron
paracetamol
quinidina
testosterona
teofylina
valproato
warfarina
tetrahidrocannabinol
Antipsicóticos
• Aripiprazol
• Risperidona
• Ziprasidona

CYP3A7:
Son responsables del metabolismo de más del 50% de todos los productos farmacéuticos clínicos.
CYP17A1:
 Esta proteína se localiza en el retículo endoplásmico. Tiene actividades tanto 17alfa-hidroxilasa como
17,20 liasa, y es una enzima clave en la ruta esteroidogénica que produce progestinas, mineralocorticoides,
glucocorticoides, andrógenos, y estrógenos.

Metabolismo de fármacos
Los CYP son las enzimas principales implicadas en el metabolismo del fármaco, representando
aproximadamente el 75% del metabolismo total. La mayoría de los fármacos se someten a la desactivación por
los CYP, ya sea directamente o mediante la excreción facilitada del cuerpo. Además, muchas sustancias son
bioactivadas por los CYP para formar sus compuestos activos.

Interacción farmacológica
Muchos fármacos pueden aumentar o disminuir la actividad de varias isoenzimas del CYP induciendo la
biosíntesis de una isozima (inducción enzimática) o inhibiendo directamente la actividad del CYP (inhibición
enzimática). Esta es una fuente importante de interacciones adversas en fármacos, ya que los cambios en la
actividad de la enzima CYP pueden afectar el metabolismo y el aclaramiento de diversos fármacos. Por ejemplo,
si un fármaco inhibe el metabolismo mediado por CYP de otro fármaco, el segundo fármaco puede acumularse
dentro del cuerpo a niveles tóxicos. Por lo tanto, estas interacciones de medicamentos pueden requerir ajustes
de dosis o la elección de fármacos que no interactúan con el sistema CYP. Tales interacciones de fármacos son
especialmente importantes a tener en cuenta cuando se usan fármacos de vital importancia para el paciente,
fármacos con efectos secundarios importantes y fármacos con pequeñas ventanas terapéuticas, pero cualquier
fármaco puede estar sujeto a una concentración plasmática alterada debido al metabolismo alterado del
fármaco.
Un ejemplo clásico incluye fármacos antiepilépticos. La fenitoína, por ejemplo, induce CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19 y CYP3A4. Los sustratos para estos últimos pueden ser fármacos con dosificación crítica, como la
amiodarona o la carbamazepina, cuya concentración en el plasma sanguíneo puede aumentar debido a la
inhibición de la enzima en la primera, o disminuir debido a la inducción enzimática en esta última.

Interacciones con otras sustancias

Los compuestos naturales también pueden inducir o inhibir la actividad del CYP. Por ejemplo, se ha
encontrado que los compuestos bioactivos encontrados en el zumo de pomelo y algunos otros zumos de frutas,
incluyendo bergamotina, dihidroxibergamotina y paradicina A, inhiben el metabolismo mediado por CYP3A4 de
ciertos medicamentos, lo que conduce a una mayor biodisponibilidad y sobredosis. Debido a este riesgo,
generalmente se aconseja evitar el zumo de toronja (pomelo) y las toronjas frescas durante el consumo de
fármacos.