Citocromo P450

Ofelia Carolina Bolado Montoya

Rubén Daniel Carmona Reyes
Cristian Iván Esparza Vargas
Alfredo Mar Barrio
 Introducción
• Los citocromos P450 constituyen una
superfamilia de hemoproteínas que pueden
encontrarse en numerosas especies (bacterias,
hongos, plantas, insectos, nematodos, peces,
aves y mamíferos), para los que se supone un
origen común.

• Algunos son comunes a diferentes especies.

• Otros son característicos de una especie en

particular o exclusivos del hombre
• Cada especie presenta su propio patrón de citocromos
P450.

• Se encuentran en la totalidad de todos los tejidos de

mamíferos presentándose en ellos uno o más citocromos
diferentes.

• Son especialmente abundantes en el hígado y el intestino

delgado.

• En el interior de la célula se encuentran principalmente en

los condriosomas y en el R.E.L.
 Reacciones catalizadas por el
citocromo
• N-oxidaciones.
• S-oxidaciones.
• Epoxidaciones.
• Hidroxilaciones aromáticas y alifáticas.
• Desalquilaciones.
• Desulfuraciones.
• Desaminaciones.
• Deshalogenaciones.
Estructura del citocromo P450
• Combinación de
regiones α-hélice y de
láminas β.

• Grupo hemo.

• Lugares de anclaje a la
membrana o de unión
y reconocimiento de
sustratos.
• Relacionado con la NADPH- • Esta reductasa posee el complejo
citocromo P450 reductasa. FAD/FMN.

• Capaz de transferir los electrones

necesarios para la reacción
• Relación aprox. 10 a 1.
oxidativa producida en el
citocromo P450.
 Clasificación de las enzimas

Dependiendo de la forma en la que captan los electrones

del NADPH los enzimas p450 se clasifican en 4 clases.
 Clase I y II

Las enzimas clase I y II de todos los organismos participan en la

detoxificación, o en algunos casos activación de xenobióticos. Se
ha demostrado que tiene contribución en los procesos de:

-Carcinogénesis.

-Son determinantes en:

metabolismo
Tolerancia
Selectividad
Compatibilidad de drogas y pesticidas
 Clase III y IV

-Son las mas ancestrales en la detoxificación de

especies de oxígeno activo
 Mecanismo de acción
• Con el fin de eliminar xenobióticos en el
organismo se producen reacciones de
biotransformación encaminadas a
incrementar la HIDROFILIA de estas moléculas
para facilitar su rápida excreción.

• Estas reacciones se pueden diferenciar en

reacciones de fase 1 y de fase 2.
• La biotransformación y excreción de los fármacos
determinan la vida media de eliminación.

• Que es el tiempo que tiene que pasar para que

las concentraciones plasmáticas disminuyan a la
mitad.

• También determinan la depuración que es el

volumen de plasma que se limpia de un fármaco
por unidad de tiempo se mide en ml/min.
• Fármacos que tiene grupos nitrógeno que
forman aminas.
• Fármacos con un radical alquilo unido a un
oxígeno.
 Importancia de la variabilidad de los
niveles de p450
• En la mayor parte de la población al
administrar un una dosis de un medicamento,
se muestra un patrón farmacocinético como el
que se muestra en la parte superior del dibujo
y que mantiene el efecto farmacológico en el
rango deseado (metabolizador extensivo)
• En la parte de debajo del dibujo se muestra lo
que ocurriria con un metabolizador pobre, en
el que tras sucecivas dosis del fármaco, se
produce un efecto acumulativo del mismo
pudiendo producir efectos indeseables.
Isoenzimas del citocromo P450 en
humanos
Factores moduladores de la actividad
de los citocromos P450
ASPECTOS FARMACOLOGICOS
DEL CITOCROMO P-450
“REACCIONES INVOLUCRADAS EN EL METABOLISMO
DE FARMACOS”

Biotransformacion (metabolismo):

Conjunto de reacciones encaminadas a dotar a los

xenobioticos, de la hidrosulobilidad suficiente para
ser eliminados del organismo con mayor facilidad.

(Para ello se necesita la introduccion de grupos funcionales en la

molecula que aumenten la polaridad de la misma)
Las reacciones se clasifican en:

– Reacciones de Funcionalizacion o Fase I

– Reacciones de Conjugacion o Fase II

Fundamentalmente tienen lugar en la fraccion

microsomal hepatica (REL de los hepatocitos), tambien
otros lugares como:

– SNC
– Rinon
– Pulmon
– Intestino
Reacciones de Fase I

• Conjunto de reacciones encaminadas a aumentar la

polaridad de la molecula introduciendo grupos OH,NH2 y
COOH.

• El producto final resultante es mas hidrosoluble y

facilmente eliminable.

Las reacciones de Fase I pueden ser: …

• Reacciones de oxidacion:
– Tienen lugar preferentemente en la fraccion
microsomica del higado y otros tejidos, y en menor
grado en la fraccion mitocondrial

• Reacciones de reduccion:
– Tienen lugar en la fraccion microsomica

• Reacciones de hidrolisis:
– Tienen lugar en el plasma y diversos tejidos
Los cambios producidos por estas reacciones pueden
tener diferentes resultados:

– Activacion de un profarmaco

– Conversion de un producto activo en otro activo,cuya

actividad puede ser similar o distinta de la del farmaco
original

– Conversion de un producto activo en otro activo,cuya

actividad es toxica

– Inactivacion
• Reacciones de Oxidacion

– Una de las reacciones enzimaticas mas importantes

– Son reacciones muy variadas, y pueden afectar a varios

radicales

a) Hidroxilacion de cadenas laterales alifaticas,en las que el

producto es un alcohol, que se convierte en aldehido
b) Hidroxilacion de un anillo aromatico

c) Desalquilacion oxidativa de grupos alquilo asociados a grupos

N,O y S , en los que los radicales alquilo se convierten en
aldehidos
d) Desaminacion oxidativa, en la que el O sustituye a un grupo
amino (NH2). Ej: anfetamina

e) Formacion de sulfoxidos, en la que se introduce un O en un

radical tioeter. Ej: clorpromacina

f) Desulfuracion: sustitucion de S por O. Ej:transformacion que

sufren los tiobarbiturios cuando se convierten en
oxibarbituricos
• Reacciones de Reduccion

– Tienen lugar en las bacterias intestinales y en la fraccion

microsomica hepatica y otros tejidos.

– Existen diversos tipos:

a) Nitroreduccion:Se lleva a cabo por al menos 4 procesos

enzimaticos mediados por citocromo P450 reductasa, NADPH
citocromo c-reductasa, xantinooxidasa y una reductasa no
identificada
 b)azorreduccion: es catalizada en elmicrosoma hepático
por la NADPH citocromo reductasa y por el citocromo P450

c) Reduccion de aldehidos a alcoholes por alcohol

deshidrogenasas

Ejemplos de farmacos por reduccion:

- Cloranfenicol - Nitroglicerina - Nitrobenzeno
- Niridazol - Sulfamida
• Reacciones de Hidrolisis

– Se lleva a cabo en presencia de agua

– Producidas por hidrolasas ampliamente distribuidas en

plasma y tejidos. Pueden Ser:

• Esterasas
• Amidasas Ejemplos de Farmacos:
• Glucosidasas
-AAS - Procainamida
• Peptidasas
-Atropina
- Lidocaina
Reacciones de Fase II (conjugacion)

Convierten los metabolitos intermediarios

procedentes de la fase I en productos facilmente
eliminables por el organismo.

Se da en higado y ademas otros tejidos.

El metabolito procedente de la fase I, se acopla a un
sustrato endogeno que puede ser acido glucoronico,
acetico o sulfurico.
Los productos resultantes, son fuertemente
polares,inactivos y se excretan con rapidez por orina y
heces
“SISTEMA MONOOXIGENASA DEL CITOCROMO P-450”

• Complejo multienzimatico cuya oxidasa final es una

hemoproteina que se denomina citocromo P-450.

• Este sistema se encuentra en: rinon, pulmon, piel, intestino,

corteza adrenal, testiculo, placenta, siendo particularmente
activo en HIGADO
• Participa en metabolismo de sustratos exogenos
(drogas,pesticidas,anastesicos,etc..)

• Participa en metabolismo de sustratos endogenos de gran

importancia (colesterol,acidos biliares, hormonas
esteroideas y ac.grasos)

• El CYP presente en las mitocondrias y otras membranas

celulars, siendo mas abundante en los microsomas del REL

• El 50% de los farmacos utilizados por el hombre se

metaboliza por estas enzimas
 “CITOCROMO P-450 Y SU METABOLISMO”

Tambien interviene en procesos de activacion

metabolica, de este modo compuestos inertes y poco
reactivos se convierten en otros de gran reactividad
quimica que son toxicos para el organismo
Enzimas responsables del metabolismo, el higado
humano tiene cerca de 20 enzimas del citocromo P
450s relacionadas con la biotransformacion de
xenobioticos, de las cuales las familias 1,2 y 3
(CYP1,CYP2 y CYP3) codifican las enzimas que
intervienen en la biotransfomracion de los farmacos.
• Familia CYP1

– Incluye dos subfamilias [1A (presenta dos citocromos CYP1A1

y CYP1A2 y 1B(presenta un citocromo CYP1B1)]

– Esta representada por la aril hidrocarburo

hidroxilasa,responsable de la activacion metabolica de
numerosos hidrocarburos policiclicos ambientales,
promutagenos y procarcinogenos, como el benzopireno,
presentes en el humo del cigarrillo y otros productos de
combustion
 – CYP1B1: principal enzima del metabolismo de estrogenos
carcinogenos y esta involucrado en la activacion metabolcia
de procarcinogenos de hidrocarburos aromaticos policiclicos

• Familia CYP2
– 5 familias:
• 2A(CYP2A6:actua en la activacion dealgunos procarcinogeno)
• 2B(CYP2B6:metabolismo de nicotina,toxinas y carcinogenos)
• 2C(CYP2C9:inducible por drogas; metaboliza warfarina)
• 2D(CYP2D6:metaboliza entre el 20-25% de los farmacos,entre ellos
los de uso cardiovascular,neuroepilecticos,antidepresivos triciclicos)
• 2E(CYP2E1:es de los mas estudiados por el metabolismo del etanol y
activacion metabolica de procarcinogenos)
Familia CYP3A
• Metaboliza el 55% de las drogas.

• CYP3A4 en hígado 30%.

• Otros: CYP3A3, CYP3A7, CYP3A5.

• Relevante en mucosa intestinal.

• CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Metabolismo oxidativo 90%

 Genético

Ambientales Fisiopatológico
Metabolismo
de Fármacos
CYP-450

Nutricionales Inhibición

Niveles hepáticos de las enzimas varíen entre los individuos.

Interacciones metabólicas
• Farmacocinéticas o Farmacodinámiacas.
Inhibición enzimática
• Agentes moleculares que interfieren en la catálisis de una
reacción haciéndola mas lenta o deteniéndola.

• Inhibición: metabolito reactivo-----modifica enzimas CYP450=

Perdida de actividad enzimática
Inhibidores enzimáticos reversibles e
irreversibles:
Reversibles
• Inhibición competitiva
• Inhibidor acompetitivo:
• Inhibidor mixto