Citocromo P450

Citocromo P450
Citocromo P450

Citocromo P450 Oxidasa (CYP2C9) Identificadores Smbolo Pfam InterPro PROSITE SCOP OPM family OPM protein p450 PF00067 [1] [2] [3]

IPR001128

PDOC00081 2cpp 41 [4]

[5] [6]

1w0f

Estructuras PDB disponibles:

El citocromo P450 (abreviado CYP en ingls, o CIP en espaol, o simplemente P450) es una enorme y diversa superfamilia de hemoprotenas encontradas en bacterias, archaea y eucariotas.[7] Las protenas del citocromo P450 usan un amplio rango de compuestos exgenos y endgenos como sustratos de sus reacciones enzimticas. Por lo general forman parte de cadenas de transferencia de electrones con multicomponentes, denominadas sistemas contenedoras de P450. La reaccin ms comn catalizada por el citocromo P450 es una reaccin monooxigenasa, es decir, la insercin de un tomo de oxgeno molecular (O2) en un sustrato orgnico (RH) a la vez que el otro tomo de oxgeno es reducido a agua: RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O

Historia
Se identific en 1958 como un pigmento celular reducido y unido a membrana con un pico de absorcin inusual a los 450 nm.[8][9] Posteriormente, en 1964, se sugiere el nombre de Citocromo P450 por Omura y Sato, nombre por el que se conoce actualmente.[10][11]

Distribucin
Las enzimas CIP han sido identificadas en todas los linajes de vida orgnica, incluyendo los mamferos, aves, peces, insectos, gusanos, plantas, hongos, etc. Se conocen ms de 7.700 secuencias de CYP (para septiembre de 2007).

Citocromo P450

Etimologa
El nombre citocromo P450 proviene del hecho que stas son protenas celulares (cito) coloreadas (cromo), con un pigmento que absorbe luz a una longitud de onda de 450 nanmetros, justo donde el hierro del grupo hemo es reducido y forma complejos con el monxido de carbono.

Nomenclatura
Los genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas, se designan con la abreviacin CYP o CIP, seguida de un numeral que indica la familia del gen, luego una letra mayscula que indica la subfamilia y otro nmero para el gen individual. Por convencin se escribe el nombre en cursiva cuando la abreviacin se refiere al gen. Por ejemplo, el CYP2E1 es el gen que codifica a la enzima CYP2E1una de las enzimas asociadas con el metabolismo del paracetamol (acetaminofn). A pesar de que sta es la nomenclatura preferida en la literatura, existen ciertas variaciones para algunos genes o enzimas que hace hincapi en la actividad cataltica y el nombre del compuesto que usa como sustrato. Algunos ejemplos incluyen al CYP5, tromboxano A2 sintasa, abreviado TXAS (TromboXano A2 Sintasa), y CYP51, lanosterol 14--demetilasa, abreviada LDM por razn de su sustato (Lanosterol) y su actividad (DeMetilacin).[12] Las normativas de la nomenclatura actual sugiere que los miembros de las nuevas familias de CYP comparten ms del 40% de su identidad en aminocidos, mientras que los miembros de las subfamilias comparten ms del 55% de identidad en aminocidos. Un comit de nomenclatura es el organismo encargado de hacer seguimiento y asignar nuevos nombres.

CYP en el hombre
Los CYP en el hombre son protenas asociadas a las membranas citoplasmtica, mitocondrial y del retculo endoplsmico, donde actan metabolizando cientos de sustancias endgenas y exgenas. La mayora de los CYP actan sobre varios sustratos, pudiendo algunas de ellas catalizar varios tipos de reacciones. In vivo, estos sustratos incluyen numerosas drogas o componentes txicos derivados de metabolismo, como es el caso de la bilirrubina. Las enzimas del citocromo p450 estn presentes en la mayora de los tejidos del organismo, jugando un papel fundamental en la sntesis de hormonas (incluyendo estrgenos y testosterona), colesterol o vitamina D3, an cuando son las CYP del hgado las ms estudiadas.

Mitocondrias de mamfero al microscopio electrnico.

Citocromo P450

Por otra parte, el CYP constituye el mayor complejo enzimtico involucrado en el metabolismo de los frmacos en nuestro organismo, al jugar un papel fundamental en la fase oxidativa del metabolismo (conocida como fase I). Algunos de estos frmacos tienen la capacidad de aumentar o disminuir la actividad de las enzimas (fenmenos conocidos como induccin enzimtica e inhibicin enzimtica, respectivamente). Esto tiene una trascendencia fundamental en la valoracin de las interacciones de frmacos entre s. Si, por ejemplo, un frmaco inhibe la enzima que degrada a un segundo frmaco, en presencia de ambos el segundo frmaco aumentar sus niveles en sangre y, subsiguientemente, las posibilidades de dar patologa por sobredosis. De forma inversa, si lo que hace es inducir el metabolismo, las concentraciones del segundo frmaco disminuirn, estando por debajo de los niveles teraputicos, factor de Versin simplificada de la sntesis de esteroide.s vital importancia por ejemplo en los antibiticos. Esto nos lleva a que sea necesario un completo conocimiento de las enzimas implicadas en el metabolismo de los frmacos utilizados en el hombre para evitar errores de ventana teraputica o de efectos secundarios. Especialmente los laboratorios farmacuticos estn muy interesados en estos estudios por las posibilidades que presentan. No slo los frmacos son objeto de estudio en relacin con las interacciones. As mismo, se estn investigando efectos similares con sustancias naturales. Por ejemplo, se ha descubierto que los zumos de algunos frutos, como el zumo de pomelo, tienen capacidad de inhibir la actividad de la CYP3A4, enzima implicada en el metabolismo de algunos frmacos, actividad que realizan a travs de sustancias como la bergamotina, la dihidroxi-bergamotina o la paradisina A. Otras interacciones de inters pueden ser las de algunas plantas (Hypericum perforatum), inductora de CYP3A4 o el humo del tabaco, inductor de CYP1A2. Para hacernos una idea ms cercana de la trascendencia del tema referido, podemos ver a continuacin una relacin de los frmacos ms importantes que pueden ver alterada su eficacia si se toma de forma concomitante zumo de pomelo: Benzodiazepinas como el triazolam o alprazolam. Ritonavir. Estatinas como la atorvastatina, lovastatina y simvastatina. Dihidropiridinas incluyendo el felodipino, nicardipino, difedipino, nisoldipino o el nitrendipino. Losartn. Repaglinida. Verapamil. Antiarrtmicos incluyendo amiodarona, quinidina, disopiramina, propafenona y carvedilol. Frmacos para la impotencia como el sildenafil, tadalafil y vardenafil. Los antimigraosos como la ergotamina y nimodipino. Fluvoxamina. Codena y Tramadol.

Ciclosporina.

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Familias del CYP humano.

El ser humano tiene 57 genes y ms de 59 pseudogenes agrupados en 18 familias y 43 subfamilias.[13] La siguiente tabla muestra un resumen de los genes y de las protenas que codifican. Para informacin ms detallada, acceder a la pgina del Comit de Nomenclatura del Citocromo P450.[14]
Familia Funcin CYP1 Metabolismo de drogas y esteroides (especialmente estrgenos) Metabolismo de drogas y esteroides Miembros 3 subfamilias, 3 genes, 1 pseudogen 13 subfamilias, 16 genes, 16 pseudogenes Nombres. CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1

CYP2

CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43

CYP3

Metabolismo de drogas y esteroides (incluyendo testosterona) Metabolismo del cido araquidnico

1 subfamilia, 4 genes, 2 pseudogenes 6 subfamilias, 11 genes, 10 pseudogenes 1 subfamilia, 1 gen

CYP4

CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 CYP5A1 CYP7A1, CYP7B1

CYP5 CYP7

Tromboxano A2 sintetasa

Biosntesis de las sales biliares (7-alpha 2 subfamilias, 2 genes hidroxilasa del ncleo esteroideo) Variada 2 subfamilias, 2 genes

CYP8

CYP8A1 (prostaciclin sintetasa), CYP8B1 (biosntesis de sales biliares) CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 CYP17A1

CYP11 Biosntesis de esteroides CYP17 Biosntesis de esteroides 17-alfa hidroxilasa CYP19 Biosntesis de esteroides CYP20 Desconocida CYP21 Biosntesis de esteroides

2 subfamilias, 3 genes 1 subfamilia, 1 gen

1 subfamilia, 1 gen 1 subfamilia, 1 gen 2 subfamilias, 2 genes, 1 pseudogen 1 subfamilia, 1 gen 3 subfamilias, 3 genes 3 subfamilias, 3 genes

CYP19A1 CYP20A1 CYP21A2

CYP24 Degradacin de la vitamina D CYP26 Hidroxilasa del cido retinico CYP27 Variada

CYP24A1 CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 CYP27A1 (biosntesis de sales biliares), CYP27B1 (vitamina D3 1-alfa hydroxylase), CYP27C1 (funcin desconocida) CYP39A1

CYP39 7-alfa hidroxilacin del 24-hidroxicolesterol CYP46 Colesterol 24-hidroxilasa CYP51 Biosntesis del colesterol

1 subfamilia, 1 gen

1 subfamilia, 1 gen 1 subfamilia, 1 gen, 3 pseudogenes

CYP46A1 CYP51A1 (lanosterol 14-alfa demetilasa)

Citocromo P450

CYP en otros animales

El nmero de isoenzimas encontradas en algunos animales no coincide con el de los humanos. As, por ejemplo, en los ratones se han hallado 101 CYP, y es posible que el erizo de mar presente hasta 120. Las reas ms investigadas estn en relacin con el metabolismo de sustancias txicas, del tipo de las aminas heterocclicas o los hidrocarburos poliaromatizados. Los CYP especficos de estos animales explican las diferentes susceptibilidades a ciertos txicos. Se estn estudiando con intensidad los CYP de ratones, ratas, perros y, algo menos, los del pez cebra con el objeto de favorecer el uso de estos modelos orgnicos en el descubrimiento de drogas y en toxicologa. Igualmente se hacen estudios en insectos para investigar la resistencia a pesticidas.

Bioqumica
El sitio activo del citocromo P450 contiene un centro hierro asociado al grupo hemo. El hierro est enlazado a la protena P450 por medio de un ligando de tiolato que proviene de un residuo de cistena. Esa cistena y otros residuos circunvecinos (RXCXG) son altamente conservados entre los CYP conocidos,[13] queriendo decir que existe poca variedad entre un CYP y otro en su sitio de unin con el hierro. Debido a la gran variedad de reacciones catalizadas por los CYP, sus actividades y propiedades varan entre un miembro y el otro en muchos aspectos. Las principales propiedades de una enzima P450 incluyen: 1. El estado en reposo de la protena contiene un grupo Fe3+ (oxidado). 2. La unin de un sustrato inicia el transporte de electrones y los enlaces al oxgeno. 3. Los electrones son donados al CYP por otra protena, bien sea un citocromo P450 reductasa, ferredoxina o citocromo b5, con el fin de reducir el hierro del hemo. 4. El oxgeno molecular se une con y es reducido por el hierro del hemo. 5. Un oxidante unido al hierro, oxida el sustrato bien sea a un alcohol o a un epxido, regenerando es estado de reposo del CYP.

Referencias
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] http:/ / pfam. sanger. ac. uk/ family?acc=PF00067 http:/ / www. ebi. ac. uk/ interpro/ DisplayIproEntry?ac=IPR001128 http:/ / www. expasy. org/ cgi-bin/ prosite-search-ac?PDOC00081 http:/ / scop. mrc-lmb. cam. ac. uk/ scop/ search. cgi?tlev=fa;& amp;pdb=2cpp http:/ / opm. phar. umich. edu/ families. php?superfamily=41 http:/ / opm. phar. umich. edu/ protein. php?search=1w0f International Union of Pure and Applied Chemistry. " cytochrome P450 (http:/ / goldbook. iupac. org/ CT06821. html)". Compendium of Chemical Terminology Internet edition (en ingls). Danielson P (2002). The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans. Curr Drug Metab 3 (6): pp.561-97. PMID 12369887 (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 12369887). [8] Klingerberg M. Arch Biochem Biophys 1958;75:376-86. [9] Garfinkel D. Arch Biochem Biophys 1958;77:493-509. [10] Omura T, Sato R. J Biol Chem 1964;239:2370-8. [11] Omura T, Sato R. J Biol Chem 1964;239:2379-85. [12] NCBI sequence viewer (http:/ / www. ncbi. nlm. nih. gov/ entrez/ viewer. fcgi?db=protein& id=73975753). Consultado el 19-11-2007. [13] Nelson D (2003). Cytochrome P450s in humans (http:/ / drnelson. utmem. edu/ P450lect. html). Retrieved May 9, 2005. [14] "P450 Table" (http:/ / drnelson. utmem. edu/ human. P450. table. html).

Fuentes y contribuyentes del artculo

Fuentes y contribuyentes del artculo

Citocromo P450 Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?oldid=60401557 Contribuyentes: Gcatalan, GermanX, Gonn, Humbefa, Jorge c2010, Miguel A. Ortiz Arjona, MindZiper, Rjgalindo, Xvazquez, 3 ediciones annimas

Fuentes de imagen, Licencias y contribuyentes

Archivo:CytP450Oxidase-1OG2.png Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Archivo:CytP450Oxidase-1OG2.png Licencia: GNU Free Documentation License Contribuyentes: Oxygenic, TimVickers Archivo:Mitochondria, mammalian lung - TEM.jpg Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Archivo:Mitochondria,_mammalian_lung_-_TEM.jpg Licencia: Public Domain Contribuyentes: Louisa Howard Archivo:Sterol synthesis.svg Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Archivo:Sterol_synthesis.svg Licencia: Public Domain Contribuyentes: , original by Tim Vickers

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