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de una molcula est en funcin de su estructura. Esta relacin de denomina SAR (Structure-Activity Relationship), si es cualitativa, y QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship), si es cuantitativo. La actividad es consecuencia de una interaccin especifica entre el frmaco como agonista o antagonista de dicho receptor. En otros casos hay otro tipo de fenmeno hablndose de frmacos estructuralmente inespecficos, los cuales alteran la estructura de determinadas membranas biolgicas (anestsicos y sales de amonio cuaternario) La modificacin estructural tiene por objeto optimizar su actividad farmacolgica a fin de disponer de frmacos ms selectivos y menos txicos, con mejor farmacocintica o sin problemas de formulacin farmacutica debidos a una solubilidad o estabilidad inadecuadas
Grupo farmacforo: la porcin de la estructura de un frmaco que interacta con su diana farmacolgica y, por tanto explica su accin biolgica a nivel molecular. Es esencial para el diseo de frmacos. Las interacciones de los frmacos con sus receptores son muy especficas, por lo que es frecuente que slo una pequea parte de la estructura del frmaco est implicada en la interaccin.
En ciertos casos, es posible definir el grupo farmacforo por la existencia de unas determinadas caractersticas geomtricas.
Ar
Ar Z N
Z Y N
n
Y Z
Y=O, CH Z=N, CH
Anestsicos locales
2
N
2
Antihistamnicos H1
Antidepresivos tricclicos
O R
1
R N
Z R N O H
O
O S NH NH R
Z=O,S Barbitricos
O H2N S NH O R
Cl R N Cl
Sulfonilureas
(Hipoglucemiantes orales)
Sulfamidas antibacterianas
O N N O HO O
O O H2N O N H2N OH O N O OH
Camptotecina
Estreptonigrina
NH OH O HN OH
3A
O
OH O HN NH OH
6A
o
NH
8A
Farmacforo propuesto
Mitoxantrona
Misma Actividad
Familias de Hipnoanalgsicos
Anillo bencnico unido a un carbono cuaternario y ste a una amina terciaria a travs de una cadena de dos carbonos
Proceso Inverso
Asociacin de dos o ms frmacos, a travs de enlaces covalentes para formar una nueva estructura que potencie la accin de ambas.
Replicacin Moduladora
Modificacin sistemtica de determinados grupos o porciones estructurales de la estructura modelo.
Actividad farmacolgica del prototipo se mantiene
optimizacin de un prototipo
a) Cuando se homologa una cadena o anillo, puede suceder que su actividad farmacolgica crezca.
diana especifica de la molcula no afecta la distancia entre dos grupos esenciales para unin al receptor.
En los bloques ganglionares con estructura bisamonio cuaternario, su actividad es mxima cuando los nitrgenos cationicos estn separados por 4, 5 o 6 carbonos.
liposolubilidad del frmaco prototipo, pueden ser de gran trascendencia en la interaccin con la diana farmacolgica.
prototipo que es capaz de interactuar con varios receptores, se consiguen con frecuencia frmacos con afinidad muy superior a los receptores.
frmaco, por un doble o triple conduce a una alteracin de la geometra molecular y generalmente a un aumento a la rigidez.
Bioisosterismo
Fue inicialmente un concepto puramente qumico,
en un intento de aplicar a las molculas el hecho de que en el caso de los tomos, una distribucin electrnica similar conduce a propiedades similares. Langmuir observo la semejanza de las propiedades fisicoqumicas que presentan ciertas molculas. Atribuyo dicha semejanza a que estos compuestos poseen el mismo numero de tomos y de electrones de valencia y los defini como issteros.
primera de ellas, introdujo la idea de isoelectronicidad perifrica segn la cual deben considerarse issteros aquellos a tomos o iones que son idnticos en su capa electrnica externa. (N,P y As; N+ y P+)
Tambin
propuso extender el concepto de issterismo para incluir ciertos grupos que son aparentemente muy diferentes, pero que en la prctica poseen propiedades semejantes.
O
Isosterismo O-NH
S
Isosterismo S-Vinileno
N H
Concepto y ejemplos.
Friedman propuso llamar Bioissteros a aquellos
compuestos que cumplan alguna de las definiciones de issterismo y posean al mismo tipo de actividad biolgica.
Thonrber propuso definir los Bioissteros como
grupos o molculas que tienen propiedades fsicas y qumicas semejantes y que producen efectos fisiolgicos aproximadamente similares
Concepto de peptidomimtico.
Los peptidomimticos pueden definirse como estructuras capaces de remplazar a los pptidos en sus interacciones con receptores y enzimas.
Restricciones de conformacin.
En disolucin, los pptidos lineales pequeos se encuentran
conformacin de mnima energa que predomina en solucin, en cuyo caso la interaccin con sus receptores requiere un ajuste de conformacin del pptido.
En consecuencia, es importante la incorporacin de
restricciones de conformacin de estas estructura, no solo para encontrar las conformaciones bioactivas, si no tambin para encontrar frmacos mas selectivos.
Pptidos originales.
estructura secundaria: las hlices , las lminas y unas estructuras conocidas como lazos, siendo las principales los lazos y el lazo .
Lazo
Lazo
1.-
Las relaciones estructura actividad obtenidas a partir de ensayos in vitro no son aplicables directamente in vivo, ya que pueden darse problemas de falta de acceso al lugar de accin.
2.- un problema que se encuentra con frecuencia es la falta de relacin estructural entre compuestos con la misma accin farmacolgica:
a) los agentes considerados, a pesar de tener la misma accin farmacolgica macroscpica, actan sobre diferentes receptores.
b) la falta de relacin estructural es solo aparente, y las molculas consideradas tienen suficiente semejanza para interactuar con el mismo receptor, pero dicha semejanza queda oculta a primera vista a causa de la complejidad de las molculas, o bien por que es necesario considerar su estructura tridimensional o alguna propiedad qumica para apreciarla.
H2N
Sulfanilamida
O OH
NH2
Sulfadiazina
O S NH O N
H2N
O S NH O O N
Sulfametoxazol
O O N NH N N NH
Sulfizoxazol
OH N
OH O HO
NH2
H2N
ACIDO FLICO
O NH N S O H2N
H2N
O S NH O O
H2N
Sulfacetamida
Sulfatiazol
O S NH O N S
Sulfapiridina
H2N
OH NH
H3 C H N HS O HO O
Captopril ( Enzima conversora de angiotensina)
HO
Labetalol (Receptores adrenrgicos)
1))))
ACCIN ANTIHIPERTENSORA
-
NH2
+
O H2N
O 2N MeOOC
O O N H
CH H3C + 3 N H H3C H CH 3 H O O
Acetilcolina (Gauche)
1, b)))))))
N N
Nicotina
pH fisiolgico
N
H3 C
S Cl N
S O S N O
N N
ACCIN REUROLPTICA
F O
HO
N N F NH O
NH2
O
N N C6 H5 N H
HO
Dopamina
El qumico que pretende disear un frmaco tiene que tener en cuanta un enorme numero de variables
La metodologa QSAR ( Quantitative StructureActivity Relationships) consta de varias etapas: -Planteamiento de los objetivos. -Determinacin de la actividad biolgica de los compuestos a estudiar. Descripcin de los parmetros fisicoqumicos. -Anlisis estadstico de los datos y establecimiento de una relacin matemtica.
EFECTOS HIDRFOBOS
Lpofilia de las molculas es un descriptor
fisicoqumico de gran importancia ya que es una medida de la tendencia relativa que tiene un soluto para preferir un entorno no acuoso frente a uno acuoso. Es decisiva en su absorcin, distribucin y eliminacin, pero tambin es para su unin con su diana farmacolgica, ya que los enlaces hidrfobos que se producen entre ambas entidades constituyen la primera interaccin frmaco-receptor antes de establecer otras interacciones polares.
El anlisis QSAR, es muy frecuente y es proporcional al coeficiente de reparto (P), que se define como la razn de concentraciones (C2/C1) de una especie nica de dos fases en equilibrio, donde, por convencin, la fase 1 es el agua y la fase 2 suele ser el n-octanol.
Hasnsh y Fujita descubrieron que la contribucin de un determinado sustituyente al logaritmo del cociente de reparto aceite/agua es un valor constante. Esta constante, para un sustituyente X en una estructura R-X se denomina y se define como se indica en la ecuacin, siendo que PRX y PRH los coeficientes de reparto n-octanol-agua de la forma neutra de la molcula sustituida y sin sustituir. x = log PRX log PRH
Para cidos:
HA=A- + H+ Ka= [A-] [H+] log Ka= log [H] + log [A-] [HA] [HA] pKa = pH log [A-] = pH + log [HA] [HA] [A-] [HA] = 10 pKa -pH [A-] Para bases se puede demostrar igual: [HB] = 10 pKa -pH [B-]
El coeficiente de reparto aparente se denomina coeficiente de distribucin (D). Las ecuaciones describen su relacin con los valores de pH, pKa, coeficiente de reparto de la forma neutra no ionizada (Pn) y de la forma ionizada (Pi), para cidos y bases, respectivamente:
log D = log (Pn 10 pKa + Pi 10pH)- log (10pKa + 10pH)
log D = log (Pn 10 pH + Pi 10pKa)- log (10pH + 10pKa)
La concentracin de las especies inicas (A-) o (HB +) en octanol puede despreciarse en los compuestos poco lipfilos, ya que Pi es con frecuencia 30 a 50 veces menor que Pn, por lo que las ecuaciones pueden simplificar para la mayor parte de los cidos y bases a valores de pH no muy alejados de los valores de pKa.
RM = log ( 1 -1) = log ( 1 -1) ; RM = log ZF-ZX RF Zx-Zo Zx-Zo ZF-Zo Cromatografa lquida de alto resolucin en fase reversa KI = tr to
to I Log P = log C + log K
Efecto de proximidad. Describe la presencia de centros electronegativos separados uno o dos carbonos . X-(CH2)n X. El tipo de soporte hidrocarbonado. La presencia de tomos de hidrgeno unidos a grupos electronegativos. La presencia de un grupo electronegativo alquilo voluminoso. La presencia de un tomo de oxgeno unido a un anillo aromtico por un tomo de carbono. La existencia de enlaces de hidrgeno intramoleculares. Los aspectos de formacin. La presencia de un compuesto aromticos de grupos neutros en orto respecto a un sustityete capaz de interactuar por resonancia
DESCRIPTORES ELECTRONICOS
La
reactividad de las molculas se basa fundamentalmente en sus propiedades electrnicas. Analgicamente, la interaccin frmaco-receptor no se realiza solamente por enlaces hidrfobos, sino tambin por uniones polares que requieren una densidad electrnica en ciertos tomos. Log K = A log KI + C
Parmetros geomtricos STERIMOL: Proporcionan una idea de la suma y las dimensiones de un sustituyente no esfrico en un nmero restringido de direcciones en el espacio. Verloop y Tipker.
Longitud L: distancia en que sobresale el grupo respecto ala molcula global. B: anchura en cuatro o cinco direcciones perpendiculares al eje L.
ndice de conectividad de Kier x: suma de las contribuciones de fragmentos (S). Definen propiedades fisicoqumicas de ismeros ramificados y no ramificados. Fragmentos (s): definidos por los valores de conectividad () de los tomos que lo constituyen. : Nmero de enlaces que cada tomo de la molcula que no sea hidrgeno forma con otros tomos tambin diferentes a hidrgeno.
SERIE
R1= Et. R7= H R8= H Parmetro: Es R6= H, FL, CL, Br, Me, I
Sustituyente Es Cl
Observacin: el efecto del sustituyente R6 es estrico principalmente. Es = -0.66
-0.97
-0.46
Serie
R1= Et. R6= H R7= H Parmetro: STERIMOL B4 R8= H, f, Cl, Me, Et,
Sustituyente B4
Br
Observaciones: el efecto del sustituyente R8 en la actividad es estrico. STERIMOL B4= 1.83
1.95
1.80
Cl
1.35
Serie
R1= Et. R6= H R8= H
R7= H, Cl, Me y Piperazinilo
Serie
R1= Et. R6= F R8= H R7= Cl, Me, Pirrolidinilo, Piperazinilo y varios piperazinilos sustituidos en N1.
Observacin: El sustituyente en 7 no debe tener ninguna funcin carbonilo Debe tener una lipofilia ptima
Serie
R6= F R7= Piperazinilo Parmetro: L R1= CH=CH2 CH2CH2F CH2CH2F2
Considerando: Efectos sobre distintas bacterias Toxicidad Coste de los procesos sinttico
Bioisosterismo y QSAR.
Los grupos bioissteros son aquellos que al intercambiarse en una
isomtrico.
Cuando se analizan los parmetros fisicoqumicos de dos grupos bioissteros, pueden comprenderse mejor algunos resultados biolgicos.
QSAR 3D.
Son los programas que tienen en cuanta la estructura tridimensional de
las molculas y el modo en que sta afecta a sus propiedades lipfilas, electrnicas o estricas, para interpretar los enlaces con sus receptores.
Et t-Butil
6 5
2 1