Efectos

sistémicos de
la
inflamación
Dra. Rosario Tacam

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 Efectos sistémicos de la inflamación
La inflamación se asocia a
reacciones sistémicas inducidas por
citocinas, que, en conjunto,
conforman la llamada de respuesta
de fase aguda.
Las citocinas TNF, IL-6 e IL-1 son
importantes mediadores de la
reacción de fase aguda; otras
citocinas, como los interferones
también contribuyen.
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 La respuesta de fase aguda consiste en diversas alteraciones
patológicas:
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• Fiebre
• Proteínas de fase aguda (hepcidina)
• Leucocitosis
• Otras manifestaciones
• Sepsis
4
Aunque la inflamación excesiva es la causa subyacente a
numerosas enfermedades humanas, la inflamación
defectuosa produce principalmente un aumento de la
predisposición a infecciones. La principal causa de
inflamación insuficiente es la carencia de leucocitos
secundaria a la sustitución de la médula ósea por
tratamientos contra el cáncer y al rechazo del injerto.
 Reparación de tejidos
• Perspectiva general de reparación de tejidos
El termino reparación, también denominado cicatrización, hace
referencia al restablecimiento de la arquitectura y la función
tisulares tras una lesión.
La capacidad de reparar el daño causado por las agresiones y la
inflamación es esencial para la supervivencia de un organismo. Así
pues la respuesta inflamatoria a los microbios y los tejidos
lesionados no solo sirve para eliminar estos agentes perjudiciales,
sino que también pone en funcionamiento el proceso de
reparación.
5
 La reparación de tejidos
dañados se produce a partir de
dos procesos; la regeneración,
que restaura las células
normales, y la cicatrización, es
decir, el depósito de tejido
conjuntivo.
• Regeneración
• Deposito de tejido conjuntivo

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Después de lesiones de
muchos tipos, tanto la
regeneración como la
formación de cicatriz
contribuyen a distintos
grados a la reparación final.
Los dos procesos conllevan
proliferación de células y
estrechas interacciones
entre las células y la MEC.

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Mecanismos de reparación de
tejidos: regeneración y formación de
cicatrices. Después de una lesión
leve, que daña el epitelio pero no el
tejido subyacente, la resolución
ocurre por regeneración, pero
después de una lesión más grave
con daño al tejido conjuntivo, la
reparación se realiza mediante la
formación de una cicatriz.
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Regeneración de células y tejidos

La regeneración de células y tejidos lesionados implica la

proliferación celular, que es impulsada por factores de
crecimiento y depende de manera crítica de la integridad de la
MEC, y del desarrollo de células maduras a partir de células
madre tisulares.

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• Proliferación Celular: Señales y Mecanismos de Control
Durante la reparación tisular proliferan distintos tipos de
células. Entre ellos se cuentan los residuos del tejido
lesionado, células endoteliales vasculares y fibroblastos.
La capacidad de los tejidos para repararse a si mismo viene
denominada, en parte, por su capacidad regenerativa
intrínseca y la presencia de células madre tisulares.

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Los tejidos del cuerpo se dividen en tres grupos:
1.Tejidos lábiles
2.Tejidos estables
3.Tejidos permanentes

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La proliferación celular es regida por señales aportadas por
factores de crecimiento y procedentes de la MEC. Es
característico que los factores de crecimiento sean
producidos por células próximas al lugar de la lesión. Las
principales fuentes de dichos factores son los macrófagos
activados por la lesión tisular, aunque algunos de ellos
también son originados por células epiteliales y del estroma.
Varios factores de crecimiento son liberados en
concentraciones elevadas fijados a la proteínas de la MEC

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• Mecanismos de regeneración de tejidos
Regeneración hepática: El hígado
humano tiene una gran capacidad de
regeneración, tal como se aprecia en su
crecimiento tras una hepatectomia
parcial, efectuada para resecar un tumor
o para un trasplante de donante vivo.
La regeneración del hígado tiene lugar
por medio de dos mecanismos
principales

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El papel predominante de uno u otro 14

depende de la naturaleza de la lesión

• Proliferación de hepatocitos tras una
hepatectomía parcial
• Regeneración hepática a partir de
células progenitoras

La recuperación de la estructura tisular

normal solo sucede si el tejido residual
esta estructuralmente intacto, como en
la resección quirúrgica parcial. En
cambio si el tejido es dañado por
infección o inflamación la regeneración
es incompleta y va acompañada de
cicatrización.
Reparación por deposito
de tejido conjuntivo
Cuando la reparación no puede
realizarse solo mediante
regeneración, es posible proceder a
reponer las células lesionadas con
tejido conjuntivo, dando lugar a la
formación de una cicatriz, o combinar
la regeneración de algunas células
residuales y la formación de cicatriz.
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16 • Pasos en la formación de cicatriz
Consiste en una serie de procesos secuenciales que suceden a
la lesión tisular. En un plazo de minutos después de la lesión,
se forma un tapón hemostático compuesto por plaquetas que
detiene el sangrado constituye un armazón para el deposito de
fibrina. Los pasos:
 Inflamación
 Proliferación celular (células epiteliales, células endoteliales
y los pericitos y los fibroblastos)
 Formación de tejido de granulación
 Deposito de tejido conjuntivo
Los macrófagos desempeñan un papel esencial en la
reparación, eliminando los agentes causales y el tejido
muerto, aportando factores de crecimiento para la
proliferación de las distintas cellas y secretando citocinas, que
estimulan la proliferación de fibroblastos y síntesis y deposito
de tejido conjuntivo.
Los macrófagos implicados en la reparación son, en su
mayoría, del tipo activado alternativamente (M2)

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Pasos en la formación del tejido de granulación y la cicatriz.
• Angiogenia: es el proceso de desarrollo de nuevos vasos
sanguíneos a partir de vasos existentes. Es fundamental en
la cicatrización de los sitios de lesión, en el desarrollo de
circulaciones colaterales en los sitios de isquemia y en
permitir que los tumores aumenten de tamaño más allá
de las limitaciones de su suministro de sangre original.

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La angiogénesis implica la aparición de nuevos vasos a partir de
los existentes y consta de los siguientes pasos
 Vasodilatación
 Separación de pericitos
 Migración de células endoteliales
 Remodelación en tubos capilares
 Reclutamiento de células periendoteliales
 Supresión de la proliferación y migración endotelial y
deposito de la membrana basal.

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Mecanismos de la angiogenia
El proceso de angiogénesis implica varias vías de
señalización, interacciones célula-célula, proteínas de
la MEC y enzimas tisulares. VEGF, principalmente
VEGF-A, estimulan tanto la migración como la
proliferación de células endoteliales, iniciando así el
proceso de brotes capilares en la angiogénesis. Estos
factores favorecen la vasodilatación al estimular la
producción de NO y contribuye a la formación de la
luz vascular. Los factores de crecimiento de
fibroblastos (FGF), principalmente FGF-2, estimulan la
proliferación de células endoteliales.
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Las angiopoyetinas 1 y 2 (Ang 1 y Ang 2) son
factores de crecimiento que juegan un papel en la
angiogénesis y la maduración estructural de nuevos
vasos. Los factores de crecimiento factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y TGF -β
también participan en el proceso de estabilización:
PDGF recluta células de músculo liso y TGF - β
suprime la proliferación y migración endotelial y
mejora la producción de proteínas MEC.

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La vía de señalización de Notch regula el brote y la
ramificación de nuevos vasos y, por lo tanto, garantiza
que los nuevos vasos que se forman tengan el espacio
adecuado para suministrar sangre de manera efectiva al
tejido en proceso de curación. Las proteínas de la MEC
participan en el proceso de formación de vasos en la
angiogenia, en gran parte a través de interacciones con
los receptores de integrinas en las células endoteliales y
proporcionando el andamiaje para el crecimiento de los
vasos. Las enzimas de la MEC, en particular las
metaloproteinasas de matriz (MMP), degradan la MEC
para permitir la remodelación y extensión de los
conductos vasculares.
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Angiogenia. En la reparación de
tejidos, la angiogénesis se produce
principalmente por la aparición de
nuevos vasos. Se ilustran los pasos
del proceso y las principales señales
involucradas. El vaso recién formado
se une a otros vasos (no mostrados)
para formar el nuevo lecho
vascular. MEC, matriz
extracelular; MMP,
metaloproteinasas de matriz; VEGF,
factor de crecimiento del endotelio
vascular.
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• Deposito de tejido conjuntivo
El establecimiento del tejido conectivo se produce en dos
pasos: migración y proliferación de fibroblastos en el sitio de
la lesión y depósito de proteínas de la MEC producidas por
estas células. Estos procesos están orquestados por citocinas y
factores de crecimiento producidos localmente, incluidos
PDGF, FGF-2 y TGF- β . Las principales fuentes de estos
factores son las células inflamatorias, en particular los
macrófagos activados alternativamente (M2), que están
presentes en los sitios de lesión y en el tejido de granulación.

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TGF -β es la citoquina más importante para la síntesis y depósito de
proteínas del tejido conjuntivo. Es producido por la mayoría de las
células en el tejido de granulación, incluidos los macrófagos
activados alternativamente. TGF -β estimula la migración y
proliferación de fibroblastos, aumenta la síntesis de colágeno y
fibronectina y disminuye la degradación de la MEC al inhibir las
metaloproteinasas. El TGF -β participa no solo en la formación de
cicatrices después de una lesión, sino también en el desarrollo de
fibrosis en los pulmones, el hígado y los riñones en respuesta a la
inflamación crónica. También es una citoquina antiinflamatoria que
sirve para limitar y terminar las respuestas inflamatorias. 25
La deposición de colágeno es fundamental para el desarrollo
de la fuerza en el sitio de una herida en proceso de curación. A
medida que la cicatriz madura, hay una regresión vascular
progresiva, que eventualmente transforma el tejido de
granulación altamente vascularizado en una cicatriz pálida y
en gran parte avascular. Algunos de los fibroblastos también
adquieren características de las células del músculo liso,
incluida la presencia de filamentos de actina, y se
denominan miofibroblastos. Estas células contribuyen a la
contracción de la cicatriz con el tiempo.

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• Remodelación del Tejido Conectivo
El resultado del proceso de reparación está influenciado
por un equilibrio entre la síntesis y la degradación de las
proteínas de la MEC. Tras su depósito, el tejido conjuntivo
de la cicatriz continúa modificándose y remodelándose. La
degradación de los colágenos y otros componentes de la
MEC se logra mediante una familia de metaloproteinasas
de matriz (MMP), las MMP incluyen colagenasas
intersticiales (MMP-1, MMP-2 y MMP-3), que escinden el
colágeno fibrilar; gelatinasas, que degradan el colágeno
amorfo y la fibronectina; y estromelisinas, que degradan
una variedad de componentes de la MEC, incluidos
proteoglicanos, laminina, fibronectina y colágeno amorfo.27
Las MMP son producidas por diversos tipos de
células (fibroblastos, macrófagos, neutrófilos,
células sinoviales y algunas células epiteliales), y su
síntesis y secreción están reguladas por factores de
crecimiento, citocinas y otros agentes. Durante la
formación de la cicatriz, las MMP se activan para
remodelar la MEC depositada, y luego las TIMP
(Metaloproteinasas) interrumpen su actividad.

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 • Infección
• Diabetes
Factores que • Estado nutricional
influyen en la • Glucocorticoides
(esteroides)
reparación • Factores mecánicos
tisular • Perfusión deficiente
• Cuerpos extraños
• Ubicación de la lesión
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 • Curación de heridas de la piel:
Según la naturaleza y el
Ejemplos de tamaño de la herida, se dice
Reparación que la cicatrización de las
heridas cutáneas se produce
de Tejidos y por primera o segunda
Fibrosis intención.

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Curación por primera intención:
Cuando la lesión afecta
únicamente a la capa epitelial, el
principal mecanismo de
reparación es la regeneración
epitelial, también llamada unión
primaria o cicatrización por
primera intención. Uno de los
ejemplos más sencillos de este
tipo de reparación de heridas es
la cicatrización de una incisión
quirúrgica limpia y no infectada
cercada con suturas quirúrgicas.
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• La herida provoca la rápida activación
de las vías de coagulación, dando la
formación de un coágulo de sangre en
la superficie de la herida, para detener
el sangrado y respalda la migración de
las células, que son atraídas por los
factores de crecimiento, las citocinas y
las quimiocinas que se liberan en el
área.
• Dentro de las 24 horas, se observan
neutrófilos en el margen de la incisión,
que migran hacia el coágulo de
fibrina. Las células basales en el borde
de la incisión comienzan a mostrar una
mayor actividad mitótica. Dentro de las32
24 a 48 horas.
• Día 3, los neutrófilos han sido
reemplazados en gran parte por
macrófagos y el tejido de granulación
invade progresivamente el espacio de
la incisión.
• Hacia el día 5, la neovascularización
alcanza su punto máximo a medida
que el tejido de granulación llena el
espacio de la incisión. Los nuevos
vasos tienen fugas, lo que permite el
paso de proteínas plasmáticas y
líquido al espacio extravascular.
• Durante la segunda semana, continúa
la acumulación de colágeno y la
proliferación de fibroblastos.
33
Pasos en la cicatrización
de heridas por primera
intención (izquierda) y
segunda intención
(derecha). En este
último, nótese la gran
cantidad de tejido de
granulación y la
contracción de la herida.

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 35

Curación por segunda intención: La cicatrización por segunda

intención, también llamada unión secundaria, difiere de la
cicatrización primaria en varios aspectos.
• En las heridas que causan grandes déficits tisulares, el coágulo de
fibrina es más grande y hay más exudado y restos necróticos en el
área herida. La inflamación es más intensa.
• Se forman cantidades mucho mayores de tejido de granulación
para llenar un espacio más grande causado por el área de déficit
más grande.
 36
• Al principio se forma una matriz provisional que contiene fibrina,
fibronectina plasmática y colágeno tipo III, pero en aproximadamente
2 semanas se reemplaza por una matriz compuesta principalmente de
colágeno tipo I. Hacia el final del primer mes, la cicatriz está formada
por tejido conjuntivo acelular desprovisto de infiltrado inflamatorio,
cubierto por epidermis intacta
• La contracción de la herida ayuda a cerrar la herida al disminuir el
espacio entre sus bordes dérmicos y al reducir el área superficial de la
herida. La contracción de la herida implica la formación de una red
de miofibroblastos
Resistencia de la herida

Las heridas cuidadosamente suturadas tiene entorno a

un 70% de la fuerza de la piel normal. La recuperación
de la resistencia a la tracción, o tensión de rotura, es
debida al incremento de la síntesis de colágeno,
superior a su degradación, durante los 2 primeros
meses de cicatrización por entrecruzamiento de las
fibras de colágeno y aumento del tamaño de las fibras.

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 Fibrosis de órganos parenquimatosos
El término fibrosis se utiliza para indicar el depósito
excesivo de colágeno y otros componentes de la MEC en un
tejido. La fibrosis puede ser responsable de una disfunción
orgánica sustancial e incluso de una insuficiencia orgánica.
Los trastornos fibróticos incluyen diversas enfermedades
crónicas y debilitantes, como cirrosis hepática, esclerosis
sistémica (esclerodermia), enfermedades fibrosantes del
pulmón (fibrosis pulmonar idiopática, neumoconiosis y
fibrosis pulmonar inducida por fármacos y radiación),
enfermedad renal en etapa terminal y pericarditis
constrictiva.
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Anomalías en la reparación de tejidos

Defectos en la cicatrización: heridas crónicas

• Ulceras venosas en las piernas
• Ulceras arteriales
• Ulceras diabéticas
• Ulceras por presión.

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Cicatrización excesiva
La formación excesiva de los componentes del proceso de
reparación puede dar lugar a cicatrices hipertróficas y
queloides. La acumulación de cantidades excesivas de
colágeno puede dar lugar a una cicatriz elevada conocida
como cicatriz hipertrófica.
Cuando el tejido cicatricial crece más allá de los limites de la
herida original y no se contrae, se denomina queloide.
La granulación exuberante, consiste en la formación de
cantidades excesivas de tejido de granulación, que protruye
por encima del nivel de la piel circundante y bloquea la
reepitelización.
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