Las heridas crónicas

Autor: Jorge I de la Torre, MD, FACS; Redactor jefe: Joseph A Molnar, MD, PhD, FACS

Visión de conjunto

Las heridas crónicas representan una carga significativa para los pacientes, profesionales de la salud, y el sistema de salud de Estados Unidos, que afecta a 5,7 millones de pacientes y un costo
estimado de 20 mil millones de dólares anuales. [1] Para gestionar eficazmente estos problemas, hay que entender el proceso de cicatrización normal y diseñar un entorno físico y bioquímico saludable.
En este artículo se describe la biología normal de cicatrización, se describen los factores que facilitan o alteran la cicatrización de heridas, encuestas tipos comunes de heridas problemáticas, y discute
conceptos emergentes en la gestión de las heridas crónicas.

La biología de la Curación de Heridas

Con la herida de tejido sano, una progresión predecible de eventos fisiológicos se desarrolla. Esta progresión se puede
dividir en las fases de inflamación, proliferación y maduración. Cada fase se caracteriza por la elaboración secuencial de
citoquinas distintivos por células específicas. Ver las imágenes a continuación.

Esquemas del proceso de cicatrización de la herida

características celulares del proceso de cicatrización de la herida

La fase inflamatoria

La fase inflamatoria lanza simultáneamente mecanismos hemostáticos y las vías que crean
el clínicamente reconocible cardenal señales de
inflamación: rubor ( rojez), Calor ( calor), tumor ( hinchazón), dolor ( dolor), y funcio
laesa ( pérdida de función).

La lesión de tejido vascular inicia la cascada de coagulación extrínseca por la liberación de calcio intracelular y el factor tisular
que activan factor VII . El tapón de fibrina resultante logra la hemostasia ayudado por vasoconstricción refleja. Esta clavija actúa
como un enrejado para la agregación de las plaquetas, la “firma” tipo de célula más común y de la fase inflamatoria temprana.

Las plaquetas elaborar una serie de sustancias proinflamatorias, tales como difosfato de adenosina, el tejido del factor de crecimiento beta
(TGF-ß), y factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF). Estos factores de crecimiento actúan sobre las células circundantes y
estimulan la quimiotaxis de los neutrófilos, monocitos y fibroblastos a la zona de la lesión. [2]

tejidos lesionados, a través de la fosfolipasa activado A, catalizan simultáneamente ácidos araquidónico para producir
prostaglandinas vasoactivas y tromboxano, conocidos colectivamente como eicosanoides. Los eicosanoides mediar la actividad que
influye en la formación de plaquetas enchufe, permeabilidad vascular, y la quimiotaxis celulares para influir en la cicatrización de
heridas. Por ejemplo, tromboxano A2 media la vasoconstricción y la agregación plaquetaria. [2]

Después de la vasoconstricción inicial, los signos clásicos de la inflamación manifiestos de aumento de la permeabilidad vascular.
resultados rubor de la vasodilatación, mediadas por la prostaciclina (PGI2), la prostaglandina A (PGA), prostaglandina D (PGD), y la
prostaglandina E (PGE). Tumor y calor se desarrollan como lagunas endoteliales vasculares se agrandan, lo que permite la salida de
proteína del plasma y el líquido en el espacio intersticial. Estos cambios son potenciados por PGE2 y la prostaglandina F2a (PGF2a) y
permitir la entrada de células inflamatorias en el área de la lesión, incluyendo las células que elaborados. Dolor se detecta como
PGI2, PGE, y PGE2 actuar sobre los nociceptores periféricos. [3]

En la segunda etapa de la fase inflamatoria, los leucocitos suplantan plaquetas como el tipo celular dominante, atraídos por
quimiotaxis. Los glóbulos blancos (GB) son las células predominantes para los primeros 3 días después de la herida;
su pico números en aproximadamente 48 horas.
Polimorfonucleares (PMN) son los primeros en iniciar actividades bactericidas usando inflamatoria
mediadores y metabolitos radicales libres de oxígeno. Sin embargo, la curación normal de las heridas puede ocurrir sin PMN. Otra de
leucocitos, la célula T ayudante, elabora la interleucina-2 (IL-2). IL-2 promueve aún más la proliferación de células T para aumentar la
respuesta inmunogénica a una lesión.

Como leucocitos PMN comienzan a disminuir después de 24-36 horas, los monocitos circulantes entran en la herida y maduran a
macrófagos tisulares. Estas células desbridar la herida en el nivel microscópico y producen una amplia variedad de sustancias importantes,
tales como IL-1 y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF). IL-1 estimula la proliferación de células inflamatorias y promueve
la angiogénesis a través de la replicación de células endoteliales. bFGF es un factor quimiotáctico y mitógeno para fibroblastos y células
endoteliales. A diferencia de PMNs, macrófagos agotamiento severamente alteradas cicatrización de heridas, como el desbridamiento, la
proliferación de fibroblastos, y la angiogénesis todo disminuir.

Hacia el final del ciclo inflamatorio, el medio en evolución de eicosanoides en la herida interactuar con los tipos de células presentes,
lo que resulta en la síntesis de fibroblastos de colágeno y sustancia fundamental (de aumento de la relación de PGF2a a PGE2).
Además, los factores de crecimiento derivados de macrófagos se encuentran en niveles óptimos, que influyen fuertemente la
afluencia de fibroblastos y luego queratinocitos y células endoteliales en la herida. A medida que las células mononucleares continúan
reemplazando a los leucocitos y macrófagos, comienza la fase proliferativa.

La fase proliferativa

Dos o tres días después de la herida, los fibroblastos migran hacia el interior desde márgenes de la herida sobre la matriz
fibrinosa establecido durante la fase inflamatoria. Durante la primera semana, los fibroblastos comienzan a producir
glicosaminoglicanos y proteoglicanos, la sustancia fundamental para tejido de granulación, así como colágeno, en respuesta a
bFGF macrófagos sintetizado y TGF-ß, así como PDGF.

Fibroblastos pronto se convierten en el tipo celular dominante, alcanzando un máximo de 1-2 semanas. Generan no sólo de colágeno moléculas
sino también citoquinas tales como PDGF, TGF-ß, bFGF, factor de crecimiento de queratinocitos, y el crecimiento similar a la insulina factor-1 de.
Los fibroblastos también se ensamblan moléculas de colágeno en forma de fibras, que son reticulado y organizado en haces. El colágeno es el
componente principal del tejido conectivo herida aguda, con una producción neta continua durante los siguientes 6 semanas. El aumento del
contenido de colágeno de la herida se correlaciona con el aumento de resistencia a la tracción. [4, 5]

Los queratinocitos y células endoteliales también proliferan durante este tiempo, con el tiempo la producción de factores de
crecimiento autocrinos que mantienen su crecimiento. expansión endotelial contribuye a la angiogénesis, como vasos intactos
generan brotes en tejido de granulación. La neovascularización facilita el crecimiento de la línea de avance de los fibroblastos
en la herida, proporcionándoles nutrientes y citoquinas necesarias.

La degradación del coágulo de fibrina y matriz provisional es acompañado por la deposición de tejido de granulación (sustancia fundamental,
colágeno, capilares), que continúa hasta que la herida está cubierta. La disminución de ácido hialurónico (en sustancia fundamental) los
niveles y el aumento de los niveles de sulfato de condroitina migración de fibroblastos y la proliferación lenta mientras que la inducción de la
diferenciación de fibroblastos, la transición a la fase de maduración de la cicatrización de heridas.

La fase de maduración

Durante las primeras 6 semanas, la producción de colágeno nuevo domina el proceso de cicatrización, depositado aleatoriamente en tejido de
granulación de heridas agudas. Como la herida madura, el colágeno se remodela en una estructura más organizada con el aumento de
resistencia a la tracción. Poco a poco, colágeno de tipo I sustituye tipo III hasta que la relación de la piel normal de 4: 1 se consigue. Como
remodelación continúa, collagenolysis metaloproteinasa de la matriz alcanza un estado estacionario con la síntesis de colágeno. mesetas
Resistencia a la tracción a 80% de la resistencia original de aproximadamente 1 año después de la lesión. [6, 7, 8]

Superficial a esta actividad, las células epiteliales siguen a migrar hacia el interior desde el borde de la herida hasta que el defecto está
cubierto. En este punto, la inhibición de contacto induce la transformación de fibroblastos en miofibroblastos, que contienen fibras de actina
contráctiles. contracción de la herida sigue, en sustitución de volumen de tejido lesionada con nuevo tejido, aunque el papel exacto de la
miofibroblastos no ha sido completamente aclarada. [3]
Medidas que impidan la cicatrización de heridas

Las heridas agudas generalmente proceden a través de un proceso de reparación ordenada y oportuna que resulta en una restauración
durable de la integridad anatómica y funcional. Sin embargo, diversos factores fisiológicos y mecánicos pueden poner en peligro la
respuesta de curación, resultando en una herida crónica que no llega a proceder a través de la progresión escalonada usual. La
infección local, la hipoxia, trauma , cuerpos extraños , o problemas sistémicos tales como la diabetes mellitus , desnutrición ,
Inmunodeficiencia, o medicamentos son más frecuentemente responsable.

Todas las heridas están contaminadas, pero se resisten con mayor éxito la infección invasiva. Cuando la concentración excede de
100.000 (10 5) organismos por gramo de tejido o el sistema inmunológico se ve comprometido, la infección se produce con frecuencia. [9] Celulitis
prolonga la fase inflamatoria mediante el mantenimiento de altos niveles de citoquinas proinflamatorias y proteasas de tejido, que
degradan los factores de tejido de granulación y de crecimiento de tejido, y al retrasar la deposición de colágeno. [10, 11]

El desbridamiento (quirúrgica, enzimática, y / o por los cambios de apósito) y los antibióticos son los pilares del tratamiento antibiótico. El
desbridamiento elimina el tejido desvitalizado, que puede ser una fuente de endotoxinas que inhiben la de los fibroblastos y la migración de
queratinocitos en la herida. Los cuerpos extraños también pueden requerir la extracción, como la presencia de una sutura de seda reduce
el número de bacterias necesarias para incitar a la infección de 10.000 veces. [11] (Para una descripción detallada de la técnica, véase el
artículo de Medscape Referencia Heridas extracción de cuerpos extraños .)

hipoxia celular retarda la cicatrización de la herida a través de diversos medios. El colágeno de fibrillas de reticulación requiere
oxígeno para hidroxilar prolina y lisina y falla cuando la presión del tejido está por debajo de 40 mm Hg. [12] La potencia bactericida de la
fosforilación oxidativa de leucocitos también sufre en un ambiente hipóxico, la reducción del umbral para la infección. Medidas para
mejorar el suministro de oxígeno dependen de la etiología. El consumo de tabaco, lo que provoca vasoconstricción y aumenta la
adhesión de plaquetas, se debe interrumpir. La angioplastia o injerto de derivación arterial pueden ser requeridos para la enfermedad
vascular periférica. medidas complementarias para mejorar la perfusión sistémica en se pueden indicar los casos de insuficiencia
cardiaca. Hematocrito valor menor que el 15% debe ser tratada y euvolemia restaurado, según sea necesario. La estasis venosa o
insuficiencia linfático se pueden mejorar con prendas de compresión.

enfermedad sistémica puede prolongar drásticamente o interrumpir la cicatrización de heridas. La glicosilación en la diabetes
mellitus afecta neutrófilos y macrófagos fagocitosis de bacterias, prolongando la fase inflamatoria. La fase proliferativa también
se prolonga en la misma enfermedad que los eritrocitos se vuelven menos flexibles y menos capaz de suministrar oxígeno a la
herida para el metabolismo del tejido y la síntesis de colágeno. [13]

resultados de desnutrición en la proliferación de fibroblastos disminuida, alteración de la neovascularización, y la disminución de la

inmunidad celular y humoral. Heridas ejercen acentúan las demandas metabólicas, particularmente dentro de tejido de granulación.
Los aminoácidos tales como metionina, prolina, glicina y lisina, son esenciales para la función celular normal y la reparación de heridas
cutáneas. Los ácidos grasos son constituyentes esenciales de las membranas celulares y son el sustrato para los eicosanoides que
median el proceso inflamatorio. Los ácidos grasos esenciales ácido linolénico y linoleico deben ser suministrados en la dieta, ya que el
cuerpo humano es incapaz de de novo síntesis de estas moléculas. [14]

vitaminas y minerales adecuados deben estar disponibles para el metabolismo celular, actuando como señales celulares y
cofactores. se requieren vitamina C (ácido ascórbico) y hierro para la hidroxilación de lisina y prolina, que se reticulan y estabilizar la
estructura de triple hélice de colágeno; cobre también juega un papel en la estabilización de colágeno. La vitamina A (ácido retinoico)
juega un papel importante en la modulación de la producción de colágeno y la degradación y es particularmente importante en la
epitelización. Un potente antioxidante, la vitamina E (alfa tocoferol) parece acelerar dérmica y la curación del hueso en los animales,
y la suplementación puede tener un papel en los seres humanos. Traza metálica, en particular zinc, la deficiencia también se asocia
con mala cicatrización de heridas; esto debe ser repuesto, según sea apropiado. [15]

Ovidio escribió supuestamente, “a veces los medicamentos curan, a veces matar”. Esto es especialmente cierto con respecto a la
cicatrización de heridas. Los corticosteroides embotan los procesos de toda la fase inflamatoria. La vitamina A (por vía tópica o 25.000 UI /
día por vía oral) mitiga los efectos curativos perjudiciales de corticosteroides, pero hepatotoxicidad puede ser consecuencia de un uso
prolongado (es decir,> 1 mo). medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) también interfieren con el metabolismo y el ácido
araquidónico,
Por lo tanto, la cicatrización de heridas. Además, los AINE inhiben la función plaquetaria, uno de los primeros procesos en la fase
inflamatoria. [dieciséis]

Las heridas crónicas comunes

piel crónica común y heridas de tejidos blandos incluyen la úlcera diabética del pie, la úlcera de presión, y la úlcera de estasis
venosa. [17]

úlcera del pie diabético

úlceras diabéticas son responsables de la mayoría de las amputaciones de pies y piernas en los Estados Unidos. Los pacientes con
diabetes desarrollan estas úlceras con una incidencia del 2% por año, con un costo promedio de $ 7,000- $ 10,000 cada uno. [18, 19, 20] Patogénesis
es debido al deterioro neuropático de equilibrio musculoesquelético así como compromiso inmune a la disfunción de leucocitos y la
enfermedad vascular periférica, lo que complica estas heridas con infección. [13] Estándar de cuidado incluye la descarga, el
desbridamiento atento, mantenimiento de un ambiente húmedo en la herida, y, cuando la celulitis es presentes antibióticos,
sistémicos.

Las heridas crónicas han disminuido los niveles de factores de crecimiento, y el factor de crecimiento derivado de plaquetas tópica (PDGF),
factor beta de crecimiento de tejido (TGF-ß), y cicatrización de heridas factor de derivado de plaquetas se han demostrado para acelerar la
curación de las úlceras diabéticas. La becaplermina PDGF (gel Regranex, Johnson & Johnson) es el primer factor de crecimiento recombinante
que ser aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos para tal uso.

Úlcera de presión

Úlceras por presión consecuencia de la isquemia debida a presión prolongada sobre una prominencia ósea. Por lo general se producen
en los pacientes paralizados o inconscientes que no pueden sentido o responder a la necesidad de reposición periódica. [21] Las medidas
preventivas incluyen la identificación de pacientes de alto riesgo, evaluación frecuente, reposicionamiento programado, ropa de cama de
alivio de presión, barreras contra la humedad y el estado nutricional adecuado. El tratamiento consiste en alivio de presión,
desbridamiento enzimático y quirúrgico, y el mantenimiento de un entorno de la herida limpio y húmedo. [22, 23, 24]

Los antibióticos tópicos y PDGF pueden tener algún papel en el tratamiento, mientras que el dispositivo de cierre asistido por vacío (Kinetic
Concepts, Inc, San Antonio, Tex), ha demostrado definitivamente beneficios significativos en la aceleración de la cicatrización de heridas. [25,
26, 27] En última instancia, muchas heridas requieren ostectomías y colgajos de cobertura para el tratamiento definitivo. (Hacer clic aquí para
completar una actividad Medscape CE sobre las úlceras por presión.)

úlcera de estasis venosa

úlceras por estasis venosa son el resultado de la hipoxia en las zonas de congestión venosa en las extremidades inferiores. Posiblemente, los
gruesos puños de fibrina perivasculares impiden la difusión de oxígeno en los tejidos circundantes. Alternativamente, las macromoléculas con
fugas en la trampa tejido perivascular pueden factores de crecimiento necesarios para el mantenimiento de la integridad de la piel. Una tercera
causa potencial puede ser leucocitos que migran a través de los capilares más lentamente de lo habitual, incluso la oclusión de ellos, llegando a
ser activado, y dañar el endotelio vascular. [28]

Media de compresión o botas, desbridamiento, y el mantenimiento de un entorno de la herida limpia y húmeda son los pilares de
la terapia. injertos de piel de espesor parcial y equivalente de piel de bioingeniería (Apligraf, Organogenesis) ambos se han
demostrado ser eficaces, proporcionando matrices, las vías de migración, factores de crecimiento, y células vivas dérmicas y
epidérmicas a la herida. [29, 30] Además de vendaje compresivo, cirugía para corregir el reflujo venoso no parece mejorar la
cicatrización de la úlcera, aunque puede reducir la recurrencia de heridas problemáticas. [26]

Las nuevas tendencias en la curación de heridas

oxígeno hiperbárico aumenta significativamente la saturación de oxígeno de plasma, aumento de la presión parcial disponible a los
tejidos. Recientes análisis de datos de Cochrane concluyó que la terapia hiperbárica para úlceras del pie diabético puede reducir
significativamente el riesgo de amputación mayor, pero que para otras heridas crónicas, la aplicación rutinaria de esta terapia no se
justifica actualmente. [12]
Los adjuntos a desbridamiento de heridas quirúrgicas pueden ayudar a eliminar el exceso de líquido de la herida, acelerando la
curación. La terapia de heridas con presión negativa ha revolucionado el cuidado de heridas en ambas heridas civiles y militares. [31, 32] productos
tópicos no mecánicos tales como cadexomer, que absorbe hasta 6 veces su propio peso en exudado y trasudado, tienen un
propósito similar y se ha demostrado para ayudar a acelerar el cierre de heridas en las lesiones crónicas. [33]

moléculas de derivado biológicamente a partir de seres humanos así como otras especies pueden encontrar aplicaciones más clínicos
en el futuro. Dirhamnolipids son una clase de moléculas producidas
por Pseudomonas especies que, cuando se aplica tópicamente, se han reportado para mejorar la cicatrización en heridas crónicas en ratones y
seres humanos. [34] proteínas de adhesión celular tales como amelogenina, cuando se añade por vía tópica para la terapia de compresión,
aparecen para promover la curación de la úlcera en la extremidad inferior. [35]

Las terapias dirigidas al citoquinas autólogas y enzimas también pueden resultar cada vez más fructífera. Metaloproteinasas tales como
ADAM 12 parecen jugar un papel de regulación relativo a los factores de crecimiento y se incrementan en las úlceras crónicas, lo que
lleva a algunos a especular que la terapia dirigida a ADAM 12 puede resultar útil. [36] Otros, moléculas sistémicos, tales como angiotensina
II, recientemente se han descrito como que actúa sobre los queratinocitos y la migración de fibroblastos a través de un factor de
crecimiento epidérmico de unión a heparina (EGF) factor de crecimiento, proporcionando otro objetivo potencial futuro para la
intervención. [37, 38, 39]

Tal vez lo más intrigante, la evolución reciente de la terapia de células madre mesenquimales se han aplicado a heridas
problemáticas con cierto éxito, proporcionando tejido lesionado con células pluripotenciales que se desarrollan en el tejido duradero y
factores de crecimiento y citocinas elaboradas. [40, 41] Yoshikawa et al demostraron la curación de heridas en heridas previamente
refractarios con células madre mesenquimales autólogas de médula implantados en un sustituto dérmico de colágeno para la
quemadura humano, la presión y las úlceras venosas. [42, 43, 44] La terapia con genes que codifican para el factor de crecimiento y / o
citoquinas utilizado independientemente o con células madre también puede llegar a ser útil en el tratamiento de heridas resistentes a
enfoques más tradicionales; Branski et al proporcionan un esquema lúcida de estas tecnologías. [1]

referencias

1. Branski LK, Gauglitz GG, Herndon DN, et al. Una revisión de los genes y la terapia de células madre en la curación de heridas cutáneas. Quemaduras. Jul 4 de 2008; [Medline] .

2. Mástil BA, Schultz GS. Las interacciones de citoquinas, factores de crecimiento y proteasas en heridas agudas y crónicas. La reparación de heridas Regen. 1996; 4: 411-20.

3. Chin GA, Diegelmann RF, Schultz GS. Cellula y regulación molecular de la cicatrización de heridas. Cicatrización de la herida. 2005; 17-39.

4. Robson MC. El papel de los factores de crecimiento en la curación de heridas crónicas. La reparación de heridas Regen. 1997; 5: 12-7.

5. Robson MC, Burns BF, Phillips LG. La reparación de heridas: principios y aplicaciones. En: Ruberg RL, Smith DJ, eds. Cirugía plástica: un tronco común.
St. Louis, MO: Mosby-Year Book; 1994: 3-30.

6. Robson MC, Colina DP, Woodske ME, et al. Heridas trayectorias de curación como predictores de la eficacia de los agentes terapéuticos. Arco Surg. Jul 2000; 135 (7): 773-7. [Medline] .

7. Corcel DL. El papel de los factores de crecimiento en la cicatrización de heridas. Surg Clin North Am. Jun 1997; 77 (3): 575-86. [Medline] .

8. Eaglstein WH, Falanga V. Las heridas crónicas. Surg Clin North Am. Jun 1997; 77 (3): 689-700. [Medline] .

9. SD elek. infecciones estafilocócicas experimentales en la piel del hombre. Ann NY Academia Sci. 1956; 65: 85.

10. Robson MC, Mannari RJ, Smith PD, et al. Mantenimiento del equilibrio bacteriana de la herida. Am J Surg. Nov 1999; 178 (5): 399-402. [Medline] .

11. Robson MC, Stenberg BD, Heggers JP. Heridas alteraciones causadas por la infección de curación. Clin Plast Surg. Jul 1990; 17 (3): 485-92. [Medline] .

12. Kranke P, Bennett M, Roeckl-Wiedmann I, et al. La terapia con oxígeno hiperbárico para heridas crónicas. Revisión Cochrane
2004; CD004123. [Medline] .

13. Marston WA. Los factores de riesgo asociados con la curación de las úlceras crónicas del pie diabético: la importancia de la hiperglucemia. Herida de ostomía Administrar. mar
2006; 52 (3): 26-8, 30, 32 passim. [Medline] .

14. Harding KG, Morris HL, Patel GK. La ciencia, la medicina y el futuro: la curación de heridas crónicas. BMJ. Jan 19 de 2002; 324 (7330): 160-3. [Medline] .

15. Stadelmann WK, Diyenís AG, Tobin GR. Fisiología y curativas dinámica de heridas cutáneas crónicas. Am J Surg. Ago de 1998; 176 (2A Suppl): 26S-38S. [Medline] .

dieciséis. Tobin GR. La reparación de heridas: Fundamentos biológicos y consideraciones clínicas. En: JD Richardson, Polk HC, Flint LM, eds. Trauma: atención clínica y la fisiopatología. Chicago, Illinois: Año
Libro médico; 1987: 213-61.

17. Markova A, Mostow EN. Piel de Estados Unidos Evaluación de la Enfermedad: Úlcera y Cuidado de la herida. Dermatol Clin. Jan 2012; 30 (1): 107-11. [Medline] .

18. Lázaro GS, Cooper DM, Knighton DR, et al. Definiciones y directrices para la evaluación de las heridas y la evaluación de la curación. Arco Dermatol. Abr de 1994; 130 (4): 489-93. [Medline] .
19. Ramsey SD, Newton K, Blough D, et al. La incidencia, los resultados, y el costo de las úlceras del pie en pacientes con diabetes. Cuidado de la diabetes. Mar 1999; 22 (3): 382-7. [Medline] .

20. Sriyani KA, Wasalathanthri S, P Hettiarachchi, Prathapan S. Los predictores de las úlceras del pie diabético y de las piernas en un país en desarrollo con un rápido aumento de la prevalencia de la diabetes
mellitus. Más uno. 6 Nov de 2013; 8 (11): e80856. [Medline] . [Texto completo] .

21. Phillips T, Stanton B, Provan A, et al. Un estudio del impacto de las úlceras de las piernas en la calidad de vida: las consecuencias financieras, sociales y psicológicos. J Am Acad Dermatol. Jul 1994; 31 (1): 49-53. [Medline]
.

22. Alvarez OM, Fernández-Obregon A, Rogers RS, et al. desbridamiento químico de las úlceras por presión: un ensayo prospectivo, aleatorizado, comparativo de las formulaciones de la colagenasa y
papaína / urea. Heridas. Jun / Jul 2000; 12 (2): 15-25.

23. Pokorny ME, Rose MA, Watkins F, Swanson M, Kirkpatrick MK, Wu Q. La relación entre la prevalencia de úlceras por presión, índice de masa corporal, y las escalas de Braden y subescalas: un análisis más
detallado. Adv de la piel Cuidado de la herida. Jan 2014; 27 (1): 26-30. [Medline] .

24. Jiang L, Dai Y, Cui F, Pan Y, Zhang H, Xiao J, et al. La expresión de citoquinas, factores de crecimiento y moléculas de señalización relacionadas con la apoptosis en la presión crónica heridas curación de la úlcera. Médula
espinal. Dec 3 2013; [Medline] .

25. McGuckin M, Waterman R, Brooks J, et al. Validación de las directrices de la úlcera venosa de la pierna en los Estados Unidos y el Reino Unido. Am J Surg. feb
2002; 183 (2): 132-7. [Medline] .

26. Gohel MS, Barwell JR, Taylor M, et al. los resultados a largo plazo de la terapia de compresión sola versus compresión más cirugía en la ulceración venosa crónica (escara): ensayo
controlado aleatorio. BMJ. Jul 14 2007; 335 (7610): 83. [Medline] .

27. Bergstrom N, Bennett MA, Carlson CE, et al. El tratamiento de las úlceras por presión. En: Guía de práctica clínica, Agencia 15. Nº de Políticas de Cuidado de la Salud y la Publicación de Investigación Nº 95-0652. Rockville,
MD: Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos; Diciembre de 1994.

28. Trent JT, Falabella A, Eaglstein WH, et al. Las úlceras venosas: opciones fisiopatología y el tratamiento. Herida de ostomía Administrar. Mayo de 2005; 51 (5): 3854; cuestionario 55-6. [Medline] .

29. Falanga V, Margolis D, Alvarez O, et al. una rápida curación de las úlceras venosas y la falta de rechazo clínica con un equivalente de la piel en cultivo alogénico. Piel humana equivalentes
investigadores Grupo. Arco Dermatol. Mar de 1998; 134 (3): 293-300. [Medline] .

30. Eaglstein WH, ingeniería de tejidos Falanga V. y el desarrollo de Apligraf un equivalente de piel humana. Adv Cuidado de la herida. Julio-Agosto de 1998; 11 (4 Suppl): 1-8. [Medline] .

31. Argenta LC, Morykwas MJ. Vacío con ayuda de cierre: un nuevo método para el control y tratamiento de heridas: la experiencia clínica. Ann Plast Surg. Jun 1997; 38 (6): 563-76; 577 discusión. [Medline]
.

32. Vig S, Dowsett C, Berg L, Caravaggi C, Roma P, Birke-Sorensen H, et al. recomendaciones basadas en la evidencia para el uso de la terapia de heridas con presión negativa en heridas crónicas:
Pasos hacia un consenso internacional. J viabilidad del tejido. 24 de Nov de 2011; [Medline] .

33. Failla G, Campo S, Ardita G, et al. Proteasas y úlceras crónicas de la pierna. Minerva Cardioangiol. Aug 2008; 56 (4): 409-15. [Medline] .

34. Piljac A, Stipcevic T, Piljac-Zegarac J, et al. El éxito del tratamiento de la úlcera de decúbito crónica con 0,1% pomada dirhamnolipid. J Cutan Med Surg.
May-Jun 2008; 12 (3): 142-6. [Medline] .

35. Vowden P, M Romanelli, Precio P. Efecto de amelogenina proteína de la matriz extracelular y la compresión de las úlceras venosas de la pierna difíciles de curar. J Cuidado de la herida. Mayo de 2007; 16 (5): 189-95. [Medline]
.

36. Harsha A, Stojadinovic O, Brem H, et al. ADAM12: un objetivo potencial para el tratamiento de las heridas crónicas. J Mol Med. Aug 2008; 86 (8): 961-
9. [Medline] .

37. Shirakata Y, Kimura R, Nanba D, et al. La heparina vinculante del factor de crecimiento similar a EGF acelera la migración de queratinocitos y la cicatrización de heridas de la piel. J Cell Sci. Jun 1 2005; 118: 2363-70. [Medline]
.

38. Hardwicke J, Schmaljohann D, Boyce D, et al. terapia de factor de crecimiento epidérmico y cicatrización de heridas - pasado, presente y perspectivas de futuro. Cirujano. Jun 2008; 6 (3):
172-7. [Medline] .

39. Yahata Y, Shirakata Y, Tokumaru S, et al. Una novedosa función de la angiotensina II en la cicatrización de heridas. La inducción de los fibroblastos y la migración de queratinocitos por la angiotensina II a través de factor
de crecimiento epidérmico de unión a heparina (EGF) el crecimiento -como transactivación del receptor EGF mediada por el factor. J Biol Chem. 12 mayo de 2006; 281 (19): 13209-16. [Medline] .

40. McFarlin K, Gao X, Liu YB, et al. células estromales mesenquimales derivadas de médula ósea aceleran la curación de heridas en la rata. La reparación de heridas Regen. Jul-
Aug 2006; 14 (4): 471-8. [Medline] .

41. de la Garza-Rodea AS, Knaan-Shanzer S, van Bekkum DW. Las úlceras por presión: Descripción de un nuevo modelo y uso de células madre mesenquimales para su reparación. Dermatología. Nov 23 de
2011; [Medline] .

42. Yoshikawa T, Mitsuno H, Nonaka I, et al. terapia de la herida de trasplante de células mesenquimales de la médula. Plast Surg Reconstr. Mar de 2008; 121 (3): 860-
77. [Medline] .

43. Cha J, Falanga V. Las células madre en la cicatrización de heridas cutáneas. Clin Dermatol. Enero-Febrero 2007; 25 (1): 73-8. [Medline] .

44. Petrie NC, Yao F, terapia Eriksson E. génica en la cicatrización de heridas. Surg Clin North Am. Jun 2003; 83 (3): 597-616, vii. [Medline] .