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J Assist Reprod Genet (2015) 32: 337–346
DOI 10.1007/s10815-014-0409-7
REVISIÓN
El papel de los miembros de señalización de Wnt en el útero
y embrión durante la preimplantación y la implantación
Filiz Tepekoy & Gokhan Akkoyunlu & Ramazan Demir
Recibido: 27 de octubre de 2014 / Aceptado: 11 de diciembre de 2014 / Publicado en línea: 24 de diciembre de 2014
# Springer Science+Business Media Nueva York 2014
Resumen Los miembros de la familia Wnt son más conocidos por sus roles
en la determinación del destino celular, diferenciación, proliferación y
apoptosis durante el desarrollo embrionario. La señalización de Wnt se
vuelve efectiva durante estos procesos celulares a través de la
adecuada interacción entre sus ligandos, receptores, efectores y
inhibidores Aquí revisamos la señalización de Wnt en términos del
desarrollo embrionario hasta la implantación en la etapa de blastocisto con
énfasis en los cambios endometriales que son críticos para la receptividad
en el útero. La relación entre la señalización Wnt
y la implantación revela claramente que, los miembros de la familia Wnt son
crítico tanto para el desarrollo embrionario temprano como para el cambio
del endometrio antes de la implantación. Se ha demostrado que los
miembros específicos de la vía de señalización de Wnt son críticos para
eventos endometriales tales como decidualización y endometrio
formación de glándulas además de cambios cíclicos en el endometrio
controlados por hormonas reproductivas. En conclusión,
roles específicos de los miembros de Wnt y factores asociados para ambos
la función uterina y el desarrollo embrionario deben investigarse más a
fondo con respecto a la eficiencia de los humanos
Letras.
Palabras clave Wnt. Útero embrión Implantación
Introducción
La familia Wnt consta de glicoproteínas secretadas ricas en cisteína que
están a la vanguardia con sus funciones en
Funciones específicas de la cápsula de los ligandos, receptores, efectores e inhibidores de Wnt
y su interacción con los factores asociados a la implantación en términos
Se revisan tanto el desarrollo embrionario como la función uterina.
F. Tepekoy : G. Akkoyunlu (*) : R. Demir
Departamento de Histología y Embriología, Facultad de Medicina, Akdeniz
Universidad, Antalya 07070, Turquía
correo electrónico: gokhan_akkoyunlu@hotmail.com
embriogénesis [1] . Durante el desarrollo embrionario
Wnts afecta a una serie de tipos de células en términos de destino celular
determinación, diferenciación, proliferación y apoptosis
[2–5]. Tras el descubrimiento del protooncogén de ratón Int 1 en 1982 [6],
se demostró que Int-1 y el gen de polaridad del segmento de la drosófila
Wingless tenían un origen común, lo que llevó a concebir el término Wnt
(combinación de
Wg (Sin alas) e Int) [7].
Los roles de la señalización Wnt en el desarrollo embrionario
incluyen la formación del eje embrionario, la guía del axón y
remodelación en el sistema nervioso central, formación adecuada de
órganos como pulmón y riñones [8]. Los roles fisiológicos de la señalización
de Wnt en tejidos adultos son notables,
ya que la activación anormal de la señalización de Wnt en tejidos adultos
está asociada con una serie de enfermedades humanas en
incluyendo la osteoporosis [4], una variedad de tipos de cáncer y
otros trastornos degenerativos [9].
Las vías de señalización Wnt incluyen ligandos Wnt, receptores frizzled
transmembrana acoplados a proteína G (FZD)
y proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad
(LRP) correceptores. Hasta ahora, 19 ligandos Wnt (Wnt1,
Wnt2, Wnt2b/13, Wnt3, Wnt3a, Wnt4, Wnt5a Wnt5b,
Wnt6, Wnt7a, Wnt7b, Wnt8a, Wnt8b, Wnt9a, Wnt9b,
Wnt10a, Wnt10b, Wnt11, Wnt16), 10 FZD (FZD1,
FZD2, FZD3, FZD4, FZD5, FZD6, FZD7, FZD8,
FZD9, FZD10) y 2 LRP (LRP-5 y ÿ6) han sido
identificado en mamíferos [10].
La señalización de Wnt se transduce a través de tres vías diferentes
después de la unión del ligando Wnt a su FZD o
Receptores LRP: canónicos (Wnt/ÿ-catenina), Wnt/Ca2+
y vías de polaridad de células planas [11-13]. Canónico
La señalización de Wnt es sostenida por ÿ-catenina en el citoplasma [14].
Además de ser el miembro clave de Wnt
señalización, la ÿ-catenina también es responsable de la adhesión celular
interactuando con cadherinas tipo II cerca de la superficie celular
[15]. En la señalización de Wnt, la proteína ÿ-catenina se localiza en
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el citoplasma en asociación con un complejo de destrucción que consiste en
Axina, poliposis coli adenomatosa (APC), glucógeno sintasa quinasa 3B
(GSK-3B) y caseína quinasa Iÿ (CK1ÿ), donde se activa o degrada
dependiendo de la señalización o apagado [9].
Cuando la ÿ-catenina se une a las proteínas Axin y APC, es fosforilada por
GSK-3B y CK1ÿ, lo que da como resultado su degradación por la vía de la
ubiquitina/proteasoma [9, 16].
(Figura 1a). Tras la interacción de FZD con un ligando Wnt (estado activado),
coopera con un miembro de la familia LRP [17]. La señal que surge se
transduce al complejo de destrucción a través de Disheveled (Dsh) para evitar
la fosforilación y degradación de la ÿ catenina [18]. Por lo tanto, la ÿ catenina
puede trasladarse al núcleo en forma no fosforilada (Fig. 1b).
En el núcleo, la ÿ-catenina actúa como un co-regulador transcripcional de
los genes diana Wnt al desplazar la familia de proteínas represoras de la
transcripción Groucho (TLE) y permitir que los miembros de la familia del
factor de transcripción factor de células T/factor potenciador de linfoides (TCF/
LEF) regular la transcripción del gen diana Wnt [11, 19].
La señalización de Wnt puede ser regulada por dos clases principales de
antagonistas, una de las cuales es la proteína relacionada con FZD secretada
(sFRP) que muestra una similitud estructural con los dominios extracelulares.
WNT
SFRP4
Dkk1
rizado LRP5/6
Dsh
Axina CK1
GSK3ÿ APC
ÿ-catenina
PÁGINAS
Ubiquitinación y degradación
de ÿ-catenina
a B
Fig. 1 Ilustración esquemática de la posible vía de señalización WNT
canónica: estado de reposo (a): SFRP4 se une a moléculas WNT libres en
el espacio extracelular y DKK se une al correceptor LRP. GSK3b fosforila
CTNNB1 y provoca ubiquitinación y degradación proteosomal. En el núcleo,
el represor de transcripción de la familia de proteínas Groucho (TLE) suprime
a los miembros de la familia de factores de transcripción TCF/LEF e inhibe
la transcripción del gen diana Wnt. Estado activado (b): un ligando WNT se
une a un complejo de receptor de FZD/correceptor de LRP. Como resultado
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de la familia FZD y de esta manera evitar que los ligandos Wnt se unan a sus
receptores FZD y transduzcan su señal [20] . La otra clase de antagonistas
son las proteínas de la familia Dickkopf (Dkk) que conducen a la eliminación
de los correceptores LRP-5/6 a través de la endocitosis mediada por Kremen
[21–23].
Aquí revisamos la literatura clave sobre la señalización de Wnt a través
del tracto reproductivo y consideramos lo que se ha aprendido sobre el
proceso de implantación.
Señalización de Wnt en la receptividad uterina
El endometrio es un tejido dinámico, cuya arquitectura cambia durante el
desarrollo embrionario, el ciclo estral y el embarazo. La arquitectura del
endometrio cambia bajo el control de las hormonas esteroides, las citocinas y
los morfogenes que orquestan el posicionamiento apropiado de los diversos
tipos de células especializadas dentro del tejido. Entre el grupo de morfógenos,
los Wnt se consideran factores importantes que juegan un papel en el
desarrollo y funcionamiento del endometrio [24].
La ablación de ligandos Wnt no canónicos ha revelado la importancia de
estos ligandos en el desarrollo del sistema reproductivo femenino. Entre los
miembros de la familia de ligandos Wnt
WNT
Dkk1 RSPO1
rizado LRP5/6
Dsh axina CK1
GSK3ÿ APC
ÿ-catenina
ÿ-catenina
ÿ-catenina Cic D1
ÿ-catenina
TCF-4
CTNNB1 se rompe del complejo de destrucción APC/AXIN/GSK3b en un
estado no fosforilado. RSPO1 se une a DKK para reprimir la inhibición.
CTNNB1 se transloca al núcleo en forma no fosforilada. Se une al factor de
transcripción LEF/TCF para regular la expresión del gen objetivo.
Abreviaturas: APC adenomatous polyposis coli, CTNNB1 b-catenin, DKK
dickkopf, Dsh Disheveled, FZD frizzled, GSK3b glucógeno sintasa quinasa
3b, LRP proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja
densidad, RSPO1 r-spondin 1, SFRP4 secretada proteína relacionada con frizzled 4
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ligando Wnt7a canónico y Wnt4 y Wnt5a no canónicos
Se han identificado ligandos en el aparato reproductor femenino.
[25]. Estos genes están asociados con la adecuada prenatal y
desarrollo posnatal del conducto mülleriano, ya que nula mutación de estos
genes o alteración de su expresión por
disruptores endocrinos tienen un impacto en el conducto de Müller [26].
Los ratones sin Wnt4 mueren al nacer como resultado de numerosos defectos
además de no poder formar conductos müllerianos [27].
Varios ligandos Wnt y sus receptores frizzled se expresan espacial y
temporalmente en el útero durante el ciclo menstrual en las mujeres y se
regulan a la baja en pacientes con
cáncer de endometrio [28]. La receptividad del útero antes de la implantación
Inhibición de factores de transcripción, Krüppel Like Factors
(KLF) con la adición conjunta de siKLF9 + siKLF1, resultó en
reducciones significativas en los niveles de transcrito de prolactina (PRL) y
Wnt4, y niveles de transcrito numéricamente más bajos para el hueso
Proteína morfogenética 2 (BMP2) en ratón periimplantatorio
útero. El derribo de KLF9 solo se asoció con la
reducción de Wnt4, mientras que la caída de KLF13 solo causó una
reducción significativa en BMP2 pero no en los niveles de transcrito de PRL
y Wnt4 [33]. Identificación de la relación entre la señalización de Wnt y varios
factores de transcripción asociados con el útero
la receptividad podría revelar la regulación hormonal de la señalización de Wnt
en útero.

y el inicio del proceso de implantación también están regulados
por los genes Wnt [24]. Ligandos Wnt Wnt1, Wnt3, Wnt3a, Wnt7a
que activan canónica (señalización Wnt/ÿ-catenina) y
Wnt2, Wnt4, Wnt5a, Wnt5b, Wnt6, Wnt7b, Wnt11 que activan la vía de
señalización no canónica [10] han sido probados
desempeñar papeles importantes en los eventos de periimplantación en ratones,
humanos [29, 30] y ovinos [31] (Tabla 1).
Una serie de factores de transcripción también están asociados con
Vía Wnt. La localización nuclear de la proteína forkhead box O1 (FOXO1), un
factor de transcripción y promotor de
la apoptosis está controlada por Wnt4 en el útero de ratón adulto. Cuándo
Wnt4 se eliminó condicionalmente, se determinó que FOXO1
expresarse en el núcleo, lo que sugiere que FOXO1 activamente
promovió la transcripción de genes pro-apoptóticos [32].
La señalización de Wnt se ve afectada por la regulación hormonal durante
ciclo menstrual y el embarazo, además de estar asociado con
cambios estructurales y funcionales en el endometrio durante
procesos de preimplantación e implantación.
Regulación hormonal durante el ciclo menstrual y el embarazo
Durante el ciclo menstrual, el equilibrio de las vías de señalización
en el endometrio cambia según la exposición diferencial a las hormonas
esteroides. Los miembros de señalización de Wnt también muestran
Expresión diferencial en diferentes etapas del ciclo menstrual.
Diferenciación de los perfiles de expresión del gen Wnt en diferentes
etapas del ciclo estral y embarazo fueron identificadas en diferentes
especies [34, 35]. Durante el ciclo estral y la preñez porcina,

Tabla 1 Proteínas Wnt humanas y de ratón y sus funciones conocidas en el tracto reproductivo

Proteínas Wnt humanas y de ratón Localización Referencias

Wnt1 masa celular interna del ratón [67]

Wnt2 células epiteliales/estromales endometriales [30]
Wnt2B (13) humanas gastrulación de ratón gastrulación de [67]
Wnt3 ratón blastocisto de ratón formación de conductos [67]
Wnt3A mullerianos, decidualización del estroma endometrial [67]
Wnt4 humano y es [27] [35] [49]
asociado con BMP-2 dentro de estas células, desarrollo de endometrio
glándulas en ratones
Wnt5A expresada en el mesénquima uterino, media las funciones de progesterona en [38] [39]
decidualización humana
Wnt5B blastocisto de ratón [67]
Wnt6 desarrollo uterino posterior a la implantación de células estromales proliferantes de [37]
Wnt7A ratones epitelio luminal endometrial de ratón, morfogénesis de glándula endometrial en ratones [38] [48]
Wnt7B moléculas de adhesión del estroma del útero de ratón [51]
Wnt8A gastrulación del ratón [67]
Wnt8B neurulación del ratón [67]
Wnt9A (14) trofoblasto mural de ratón y masa celular interna células que rodean el blastocele [67]
Wnt9B (15) desarrollo del sistema urogenital de ratón citotrofoblastos vellosos del primer trimestre [26]
Wnt10A humano citotrofoblastos vellosos del primer trimestre humano moléculas de adhesión [30]
Wnt10B (12) epitelial del útero de ratón placenta humana, útero de ratón durante la implantación [30]
Wnt11 [51]
Wnt16 [41] [42]
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Los niveles de expresión génica de Wnt5a mostraron variaciones durante
el embarazo y el día correspondiente del ciclo estral y Wnt7a se expresó de
manera diferencial en diferentes etapas del ciclo estral y al principio del
embarazo, aunque las expresiones génicas de Wnt4 y ÿ-catenina se
mantuvieron a un nivel constante en el endometrio de gérmenes cíclicos. y
cerdos gestantes [34]. Sin embargo, el contenido de estrógeno (E2) en los
lavados luminales uterinos, así como el nivel de progesterona (P4) en suero
sanguíneo en cerdas primerizas cíclicas, no mostraron correlaciones
estadísticamente significativas con la expresión génica de Wnt4, Wnt5a,
Wnt7a, ÿ-catenina y Cdh1. Además, el tratamiento de explantes de tejido
endometrial con diferentes concentraciones de E2 o P4 añadidas por
separado o simultáneamente no tuvo efecto sobre la expresión génica de
Wnt5a, Wnt7a, ÿ catenina y Cdh1 [34]. La exposición al dietilestilbestrol
(DES) suprimió la expresión de Wnt4, Wnt5a, Wnt7a, Wnt11, Wnt16 y FZD10
en el útero de ratón neonatal [24].
En el endometrio equino, Wnt2, Wnt5a, Wnt9b, Wnt10b, Wnt11 y Wnt16
estaban regulados al alza y Wnt4, Wnt7a y sFRP1 estaban regulados a la
baja a niveles altos de P4. Además, las expresiones Wnt5a, Wnt2b, Wnt11,
Wnt16 y Dkk1 aumentaron mientras que las expresiones Wnt2, Wnt5b,
Wnt7a y sFRP1 se redujeron durante el embarazo temprano [35].
Las expresiones de LRP-6 y FZD6 también están presentes en el
endometrio humano y se determina que se expresan por igual en la fase
proliferativa y secretora del endometrio [28]. También se encontró que las
proteínas relacionadas con el receptor Wnt están asociadas con las funciones
endometriales, ya que se encontró que los niveles de ARNm de sFRP4 eran
más bajos durante la fase secretora del ciclo menstrual en el endometrio con
insuficiencia de implantación repetida (RIF) [36].
La ÿ-catenina se expresó tanto en células glandulares como estromales,
y se expresó en gran medida durante las fases proliferativa y secretora del
ciclo endometrial. Además de la ÿ-catenina, también se encontró que otros
moduladores intracelulares de la señalización Wnt, GSK-3 y Di shevelled
homólogo-1 (Dvl-1) se expresan en el endometrio humano en fase
proliferativa y secretora. [28].
Se demostró que el inhibidor de la señalización de Wnt, Dkk1, desempeña
un papel en la función endometrial y su expresión se ve afectada por los
cambios cíclicos del útero. En un estudio reciente se determinó que la
expresión del ARNm de Dkk1 estaba significativamente elevada en la fase
secretora media del ciclo menstrual en el endometrio humano [37]. También
se encontró que la expresión de Dkk1 aumentaba en respuesta a la
decidualización in vitro [28].
El efecto de niveles variados de hormonas sobre la expresión de los
miembros de señalización de Wnt durante las diferentes etapas del ciclo
menstrual y el embarazo sugiere una interacción entre estas hormonas y la
vía de Wnt. Debe identificarse si la señalización de Wnt se ve afectada por
las hormonas directamente oa través de otros mecanismos que cambian
bajo el control de la regulación hormonal.
Útero en período de preimplantación: glándula endometrial y
epitelio luminal
El epitelio luminal (EL) forma glándulas endometriales al invadir el
mesénquima durante el desarrollo embrionario
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y este proceso da como resultado una extensa red de glándulas epiteliales
en todo el estroma [38]. En las mujeres adultas, durante la fase secretora
del ciclo menstrual, se produce un mayor desarrollo de estas glándulas
endometriales. Se proporcionó evidencia de que las glándulas uterinas son
necesarias para soportar el embarazo [39].
Estudios recientes indican que la señalización de Wnt controla la
formación de glándulas de prueba del endoma y la ablación de componentes
específicos de señalización de Wnt produce infertilidad debido a la falla de
la implantación [40, 41]. El ligando Wnt canónico Wnt7a se identificó como
uno de los genes Wnt epiteliales, ya que se expresaba solo en LE endometrial
[42]. Se encontró que la ablación postnatal de Wnt7a después del nacimiento
en el útero de ratón causaba infertilidad dependiendo de la interrupción de la
morfogénesis de la glándula endometrial.
Aunque la histología del útero no se vio afectada por un modelo experimental
del alelo nulo condicional de Wnt7a, los úteros mutantes carecían de
glándulas endometriales y, como resultado, la implantación no se produjo
en el útero de los ratones mutantes [40]. También se demostró que Wnt4
está asociado con el desarrollo de glándulas endometriales en ratones [41].
En modelos de ratones con ablación Wnt4, la cantidad de glándulas de
prueba del endoma se redujo en comparación con los ratones de control
[32], se produjo hipertrofia y pseudoestratificación del LE, lo que puede
explicar la dificultad de la invasión embrionaria [41]. Wnt4 se asoció con una
serie de factores de transcripción como FOXO1 y KLF9 en el útero de ratón
[32]. Se demostró que Wnt16 es muy abundante en todo el estroma, pero
no en el epitelio luminal y glandular durante la morfogénesis uterina [24].
Entre los receptores Wnt, solo se identificaron las expresiones FZD6 y
FZD10 en el útero de ratón en desarrollo [24]. Se encontró que las
expresiones del receptor Wnt estaban afectadas por P4. La expresión de
FZD10 se suprimió en los días posnatales (PND) 10 y 20 en ratones
expuestos a P4 durante los PND 3–9. FZD6 fue inhibido en el epitelio en
PND20 pero no afectado en PND10 [43].
También se encontró que los genes Wnt estaban asociados con las
moléculas de adhesión celular, ya que en un estudio, la ablación de
cadherina 1 (Cdh1) se relacionó con la disminución de los genes Wnt
epiteliales (Wnt7a y Wnt11) y los receptores Wnt (FZD6 y FZD10), mientras
que los genes Wnt4 estromales y epiteliales Se demostró que Wnt7b estaba
elevado en el útero de ratones sometidos a ablación de Cdh1 [44].
Además de los ligandos de Wnt, el principal efector intracelular de la vía
de señalización de Wnt, la ÿ-catenina, también está asociado con Cdh1, lo
que proporciona su mantenimiento y contribuye a su correcto funcionamiento
[45]. ÿ-catenina se une al dominio citoplasmático de Cdh1 [46]. La eliminación
de la ÿ-catenina [47] o su gen diana aguas abajo, el factor de transcripción
Lef1 [48], perturbó la formación de glándulas en el útero neonatal. Otros
estudios demostraron que los genes de ÿ-catenina y Cdh1 en el endometrio
humano no se ven afectados por las hormonas esteroides y son
independientes de la fase del ciclo estral [28, 49]. Por otro lado, la ÿ-catenina
mostró una mayor cantidad de ARNm en las células epiteliales ovinas los
días 16, 18 y 20 [31, 50]. En el útero murino, el equilibrio en la expresión de
ÿ-catenina era necesario para la adecuada formación de la glándula
endometrial. En un estudio, la activación condicional de ÿ catenina provocó
un aumento de la cantidad de glándulas agrandadas en
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el útero, mientras que tras la ablación de ÿ-catenina, el endometrio no
contenía glándulas [47]. La proteína ÿ-catenina estaba presente
predominantemente en el epitelio uterino y no fue diferente
entre control y útero mutante con agotamiento de Wnt7a durante
desarrollo posnatal de ratones [40].
La señalización de Wnt es necesaria para la formación de glándulas endometriales.
y sugirió tener funciones en la adhesión de las células LE. También es
necesaria la investigación de los inhibidores de la señalización de Wnt para hacer indicado como uno de los principales caminos canónicos
sugerencias sobre el equilibrio entre diferentes ligandos Wnt
durante estos procesos.
Útero en periodo de implantación: decidualización
La decidualización es el proceso de diferenciación de las células del estroma
de prueba del endoma en células deciduales. Este proceso es principalmente
inducida por P4. La decidualización se inicia en el momento de
adhesión del blastocisto al epitelio uterino el día 4.5 de
embarazo en ratones. Después de la reacción de apego, el
proliferan las células del estroma que rodean al blastocisto implantado
y diferenciarse para formar el lecho decidual. Durante el embarazo,
las células deciduales producen hormonas y citoquinas que son críticas para
el desarrollo embrionario, secretan factores que controlan la invasión del
trofoblasto durante el embarazo [51]. Los roles de Wnt
vía de señalización en la decidualización se identifican tanto en
ratón y humano.
Entre los 19 ligandos Wnt identificados en mamíferos, Wnt4 es
uno de los ligandos Wnt más estudiados en términos de su localización
y función en el endometrio. Wnt4 es uno de varios
genes que se alteran dentro de las 24 h de la adición de BMP2 en el
células del estroma uterino de ratón. Además, durante in vitro
decidualización del tejido del estroma endometrial humano, Wnt4
El gen fue inducido notablemente en las células del estroma en respuesta a la
mezcla de hormonas (progesterona, estrógeno y cAMP de 8-bromo) y el
ARNm de Wnt4 también se expresó durante humanos
se relacionó la decidualización estromal y su perfil de expresión
con BMP2. Así, las expresiones de BMP2 y Wnt4, que
fueron inducidos durante la decidualización del estroma en el ratón,
se conservaron en las células estromales humanas sometidas a
decidualización [52]. Los estudios revelan que Wnt4 no es el único
Ligando Wnt que está asociado con BMP2, ya que BMP2 fue
demostrado ser responsable de la regulación positiva de Wnt6 de
murinos [53]. Se demostró que Wnt6 se expresaba en células estromales
proliferantes de ratones durante la fase uterina posterior a la implantación.
desarrollo. Además, se demostró que el agotamiento genético de Wnt6
afecta la proliferación normal de células del estroma con un tiempo prolongado.
longitud del ciclo celular, mientras que su deficiencia no mostró aparente
influencia en la poliploidización decidual [54]. Wnt5a es otro
ligando Wnt no canónico expresado en el quimo del meseno uterino [42].
Durante la decidualización del endometrio humano,
Wnt5a participó en la mediación de las funciones P4 [55].
Se detectó Wnt16 humano en células decidualizantes de ensayo de endoma
dependientes de FOXO1 [56] además de su presencia en el
341
placenta [57]. La expresión de Wnt16 también estuvo presente en el adulto.
útero de ratón durante la implantación [58].
En un estudio que analiza los resultados de matriz de la decidua de
mujeres con embarazos ectópicos con poco
o sin decidualización, se encontró que 658 genes fueron
expresado diferencialmente dependiendo del grado de decidualización
endometrial. La señalización de Wnt/ß-catenina fue
asociado a estos genes. Se encontró decidualización
estar asociado con la regulación positiva de Dkk1 y la regulación negativa
de los genes sFRP4 y sFRP1 [59]. Ambos
estudios in vitro con líneas celulares y también con humanos
Las células endometriales primarias revelan que, la proteína secretada
prokineticin1 (PROK1) aumentó la expresión del ARNm de Dkk1 y este
aumento se proporcionó a través de la vía del factor nuclear de calcineurina
de células T activadas (NFAT).
Aunque la expresión de Dkk1 mediada por PROK1 a través de la
La vía NFAT tuvo un efecto inhibitorio sobre la procinética
receptor 1 (PROKR1) Proliferación de células de Ishikawa,
Se demostró que las expresiones PROK1 y Dkk1 influyen
decidualización en el estroma endometrial primario humano
células [37].
En los modelos de ratón knock out o knock down de ÿ-catenina, el
respuesta decidual del útero y formación adecuada de glándulas
disminuido, siempre que la ÿ-catenina sea también un factor necesario
para la decidualización y la fertilidad [47].
Estas investigaciones muestran que existen ligandos, receptores,
efectores e inhibidores de la señalización de Wnt que afectan
decidualización a través de la interacción con diferentes señales
moléculas incluyendo hormonas y factores de crecimiento. Curiosamente,
tanto los ligandos de Wnt como los inhibidores de Wnt tienen funciones
inductoras en la decidualización. Así, se puede sugerir que
ligandos Wnt específicos estimulan la decidualización mientras que otros
Los ligandos tienen efectos inhibitorios sobre los eventos deciduales y
la inhibición de esos ligandos con inhibidores de Wnt es necesaria para la
inducción de la decidualización. Si el efecto específico
de Dkk1 en las células deciduales se identifica, se puede revelar
que hay un equilibrio entre los ligandos Wnt durante
decidualización.
Señalización de Wnt en el embrión durante la preimplantación
y procesos de implantación
Se sabe que los miembros de la familia Wnt están localizados en el
embrión en las primeras etapas del desarrollo antes de la implantación. Está
demostrado que tanto los ligandos Wnt como los receptores muestran
patrones de expresión específicos en cuanto a su
localizaciones en el embrión de ratón en desarrollo y el
etapa de desarrollo del embrión. Los miembros de la ruta de señalización
Wnt están asociados con eventos como la competencia, la eclosión, el apego
y la célula trofoblástica.
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342
proliferación y diferenciación para lograr un proceso de implantación exitoso.
Señalización Wnt en el desarrollo embrionario previo a la implantación
Los miembros de la familia Wnt muestran expresión en las primeras etapas
del desarrollo embrionario. Se ha informado que Wnt3a y Wnt4 se expresaron
en la etapa de 8 células en el ratón [60]. En las etapas de perigástrula, FZD5
se expresó en el endodermo visceral distal (dVE) y luego en el endodermo
visceral anterior (aVE), mientras que la expresión de FZD10 estuvo presente
en el epiblasto deslaminado de la racha primitiva. Además de estos, se
reveló que FZD7 se expresó tanto en la región extraembrionaria de la
pregástrula como en el epiblasto de embriones de 6,0 a 7,0 días después
del coito (dpc), y se restringió más anteriormente a los 7,5 dpc [8]. La vía
Wnt también se relacionó con factores que regulan la diferenciación de la
capa germinal en el embrión en desarrollo, ya que se indicó que la vía de
señalización Wnt/ÿ-catenina regulaba la expresión del factor de transcripción
SRY HMG-box 17 (Sox17) para el patrón endodérmico visceral y la expresión
definitiva. formación de endodermo en ratón [61].
Al comienzo de la gastrulación, se mostró la expresión de FZD10 en el
compartimento del epiblasto de la racha primitiva del embrión de ratón, por
lo que se sugirió un posible papel en la transición epitelial-mesénquima en
la racha primitiva. La expresión continua de FZD10 en toda la racha primitiva,
desde la alantoides hasta el nódulo, a los 7,5 dpc, demostró su papel en la
transducción de señales Wnt inductoras del mesodermo. Se sabía que
FZD10 era un receptor putativo para Wnt2b, Wnt3, Wnt7b y Wnt8a,
expresado antes de la gastrulación y más tarde Wnt3a, Wnt5a, Wnt5b o
Wnt11, todos expresados en la región posterior de la gástrula [62–64, 8] .
En la gástrula de ratón, FZD8 se expresó en el dVE, a partir de 5,5 dpc [65].
Después del movimiento del dVE a la futura región anterior del embrión a los
5,75 dpc, la expresión de FZD8 también se desplazó en esta dirección más
proximal. En etapas posteriores, FZD8 se expresó tanto en el aVE como en
la línea primitiva anterior, marcando el mesendodermo anterior, y se excluyó
del nódulo [66]. Los ligandos Wnt también tienen funciones en la generación
de las capas germinales, ya que la mutación nula de Wnt3 demostró la
importancia de la señalización canónica de Wnt en la formación del
mesodermo en embriones de ratón [8].
También se demostró que Wnt7b es otro posible ligando de FZD en esta
etapa de desarrollo y se expresa en todo el blastocisto [67]. Sin embargo, la
expresión de Wnt7b se restringió a la región extraembrionaria del cilindro del
óvulo en formación en el momento de la implantación, 4,75 dpc [8] Entre los
ligandos de Wnt expresados en el blastocisto de ratón (p. ej., Wnt 4, 5b, 7b,
10b, 1, 5a, 7a, 11 , y 13), algunos de ellos son nuevos detectables en los
blastoquistes (Wnt 1, 5a, 7a, 11 y 13). Estos ligandos Wnt específicos para
el blastocisto durante el desarrollo embrionario se evaluaron en términos de
su regulación al alza en el blastocisto in vitro. El
J Assist Reprod Genet (2015) 32: 337–346
Los resultados de esta evaluación revelan que, aunque varios de los genes
Wnt (7a, 7b, 10b y 13) aumentaron durante el desarrollo in vitro de los
blastocistos, Wnt5a y Wnt11 se expresaron en niveles relativamente bajos.
Estos resultados sugieren que las expresiones reguladas al alza de ciertos
genes Wnt en blastocistos requieren exposición a los factores uterinos
durante la transición de mórula a blastocisto. Se encontró que la expresión
de Wnt11 estaba asociada con el inicio de la oleada de E2 mediante estudios
in vivo realizados en diferentes cursos de tiempo del desarrollo embrionario.
Sin embargo, los estudios in vitro que incluyeron el tratamiento con E2 del
blastocisto no lograron demostrar una regulación al alza en la expresión de
Wnt11 en los blastocistos, lo que sugiere que esta actividad de regulación al
alza de E2 podría requerir el entorno uterino [68].
Entre los efectores aguas abajo de Wnt, las quinasas ÿ-catenina y GSK-3
son las más estudiadas en el blastocisto en términos de sus posibles
funciones e interacciones con otras cascadas de señalización. Incluso se
detectaron varios Wnt y FZD en el embrión previo a la implantación, se
sugirió que la señalización canónica de Wnt era prescindible para la formación
de blastocistos. Los estudios de eliminación de genes mostraron que los
embriones de ratones mutantes que carecían de ÿ-catenina se convirtieron
en blastocistos [69]. Se ha demostrado que otro efector Wnt, GSK-3, es un
regulador clave del destino celular y un participante en los eventos de
diferenciación durante el desarrollo embrionario a través de su participación
en la vía de transducción de señales Wnt [70].
En embriones bovinos, la expresión de las isoformas GSK-3A y GSK-3B
se puede observar desde la etapa de dos células hasta la etapa de
blastoquiste y la fosforilación de ambas isoformas aumenta a medida que
avanza el desarrollo, por lo que se sugiere que GSK-3 es fundamental para
el desarrollo embrionario. . [71]. La inhibición química de GSK-3 mediante el
uso de diferentes productos químicos afectó tanto al desarrollo embrionario
como a la fosforilación de ÿ-catenina en embriones bovinos. La fosforilación
de ÿ-catenina disminuyó, pero el desarrollo embrionario aumentó después
del tratamiento con el inhibidor de GSK-3 CT9921. Sin embargo, el
tratamiento con otro inhibidor de GSK-3, el cloruro de litio (LiCl), disminuyó
la proporción de cigotos que alcanzaban la etapa de blastocisto. También se
demostró que la fosforilación de ÿ-catenina está asociada con la vía de la
fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), ya que la inhibición de PI3K resultó en un
aumento de la fosforilación de ÿ-catenina. [71]. Además de GSK-3, la
fosforilación de ÿ-catenina está regulada por diferentes quinasas: GSK-3 que
fosforila en los residuos de treonina y serina Thr41, Ser33 y Ser37 [72]; CK1
que fosforila en Ser45, cebando ÿ-catenina para la fosforilación posterior por
GSK-3 [73, 74]; proteína quinasa B (AKT) y proteína quinasa A (PKA) que
fosforilan en Ser552 y Ser675 [75-77].
Se sugirió que la regulación positiva de varios factores específicos para
el proceso previo a la implantación, como el factor de crecimiento similar al
factor de crecimiento epidérmico (HB-EGF) que se une a la heparina, la
epirregulina y la beta-celulina, se asociaron con las señales.
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que emergen del blastocisto, ya que estos factores estaban regulados al
alza solo en la región del epitelio uterino adyacente al blastocisto [78, 79].
Los patrones de expresión específicos de los miembros de señalización
de Wnt en diferentes etapas del desarrollo embrionario sugieren roles
específicos para la señalización de Wnt durante este proceso. Se considera
que la señalización de Wnt en el embrión en desarrollo está asociada con el
entorno uterino posiblemente a través de diferentes mecanismos de
señalización en el útero receptivo. Los mecanismos uterinos que afectan la
señalización de Wnt en el embrión en desarrollo deben estar bien
caracterizados para comprender mejor la relación entre el útero y el embrión
en términos de miembros de señalización de Wnt.
Señalización Wnt en el embrión durante la implantación
Competencia, eclosión y apego
La competencia de los blastocistos para la implantación está relacionada con
la ÿ-catenina materna, ya que los ratones hembra con agotamiento de la ÿ-
catenina materna produjeron un número reducido de crías cuando se cruzaron
con machos de tipo salvaje en comparación con los de apareamiento de tipo
salvaje con tipo salvaje, aunque los ovocitos con la eliminación condicional de
ÿ catenina se convierte en blastocistos. Los experimentos de transferencia
recíproca de embriones también revelaron que el silenciamiento de la vía Wnt-
ÿ-catenina afectó negativamente la competencia de los blastocistos para
implantarse [80].
Se demostró que la vía de señalización de Wnt/ÿ-catenina estaba activa
en el blastocisto expandido pero estaba inhibida en los blastocistos
eclosionados. Los blastocistos tratados con el inhibidor de Wnt/ ÿ-catenina
Dkk1 mostraron una mayor capacidad para eclosionar el día 7 y el día 8 del
cultivo in vitro. Por el contrario, el tratamiento de los blastocistos del día 6 con
el activador de Wnt/ÿ-catenina LiCl en cultivo aumentó la acumulación de ÿ-
catenina pero redujo la capacidad de los blastocistos para eclosionar los días
7 y 8 del cultivo in vitro.
Por lo tanto, se encontró que la capacidad de eclosión del blastocisto de
cerdo se correlacionó inversamente con la activación de la vía de señalización
de Wnt/ÿ-catenina [81]. El inhibidor de Wnt Dkk1 tiene diferentes efectos
sobre diferentes células embrionarias y sus funciones relacionadas con la
implantación. A través de la inhibición de la señalización de Wnt, Dkk1 puede
tener un efecto tanto inhibidor como activador en la función de las células
embrionarias relacionadas con la eclosión, la unión y la implantación del
embrión [82].
Utilizando el ensayo de cocultivo de esferoides y células endometriales,
se reveló que el tóxico ambiental 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD)
de forma dependiente de la dosis (0,1–10 nM) suprimió los esferoides
trofoblásticos BeWo y Jeg-3 fijación en el epitelio endometrial RL95-2 y
células de Ishikawa. Además de esto, el tratamiento de las células BeWo o
RL95-2 con TCDD a 1 y 10 nM durante 24 h suprimió significativamente la
expresión de cadherina epitelial (E-cadherina) y ÿ-catenina, lo que demuestra
una relación entre la señalización de Wnt/ÿ-catenina y la unión del blastocisto.
al endometrio. Curiosamente, se demostró que, la adición de Wnt3a condicionó
343
medio o LiCl (40 ÿM) restauraron la reducción inducida por TCDD de la
expresión de ÿ-catenina y E-cadherina, aunque no tuvo efecto sobre la
expresión de GSK-3B en células BeWo y RL95-2 [82].
Proliferación, migración y diferenciación de células trofoblásticas
En las células del trofoectodermo de blastocisto, el antagonista de Wnt Dkk1
se reguló a la baja, mientras que el ligando canónico Wnt3a se indujo a
niveles más altos, lo que llevó a la acumulación intracelular de desfosfo ÿ-
catenina [80]. Se encontró que la activación de la vía Wnt/ÿ-catenina por LiCl
inhibía la proliferación de células trofoectodérmicas, mientras que la inhibición
de la vía Wnt/ÿ-catenina por Dkk1 inducía la proliferación celular
trofoectodérmica [81].
Los estudios in vitro tanto con líneas celulares (células SGHPL-5)
correspondientes a células trofoblásticas como con cultivos de explantes de
vellosidades del primer trimestre descubrieron que Wnt3a se asoció con la
proliferación y migración de citotrofoblastos humanos que tienen funciones
críticas para la invasión de estas células en endodoncia. metrio [83]. Los
estudios in vitro en los que se aplicó el tratamiento con Wnt3a dieron como
resultado la inducción de los genes diana de ÿ-catenina/TCF ciclinaD1, TCF-4
y ÿ-catenina. Incluso la reducción de estos factores (p. ej., ÿ-catenina) se vio
compensada por la adición de Wnt3a [83]. Dkk1 disminuyó la migración de
células SGHPL-5 en ausencia del ligando Wnt compensador (Wnt3a) [37]. La
migración inducida por Wnt3a en cultivos primarios de explantes vellosos del
primer trimestre también disminuyó en presencia de Dkk1 o del inhibidor de
PI3K [83]. Se descubrió que Dkk1 induce la proliferación de células
trofoectodérmicas de cerdo [81], mientras que la suplementación con Dkk1
disminuyó significativamente el marcaje de bromodesoxiuridina (BrdU) de los
citotrofoblastos humanos [83].
Dado que existe la posibilidad de que una vía/receptor Wnt no canónico
pueda afectar a AKT o GSK-3, Dkk1 no logró inhibir la fosforilación de estas
quinasas inducida por Wnt en células trofoblásticas SGHPL-5 [83]. La
modulación de la señalización de Wnt/ÿ-catenina por LiCl o Dkk1 también
alteró la expresión de la homeobox 2 de tipo Caudal (CDX2). La expresión de
CDX2 en los blastocistos tratados con LiCl se redujo y mostró un patrón
irregular en comparación con los blastocistos de control y tratados con Dkk1.
Dado que CDX2 estaba relacionado con la diferenciación del trofoectodermo
[84], se sugirió que la señalización de Wnt/ÿ-catenina puede implicar la
regulación del destino del trofoectodermo durante el desarrollo del blastocisto
porcino [81].
Los estudios con líneas de células madre embrionarias humanas revelaron
que la expresión de pGSK-3B y el antagonista de Wnt, Dkk1, aumentaron
después de que las células adquirieran características de sincitiotrofoblasto y
también que la inhibición del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) dirigió
las células al sincitiotrofoblasto [85].
En células SGHPL-5 estimuladas con Wnt3a y cultivos de explantes
vellosos del primer trimestre, la migración de las células disminuyó después
del tratamiento con el inhibidor de Wnt Dkk1 o el inhibidor químico de PI3K
LY294002, lo que sugiere que las vías de señalización de Wnt y PI3K
contribuyen al trofoblasto dependiente de Wnt.
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344
motilidad. Por lo tanto, se sugirió que la migración en cultivos de explantes
primarios fue inducida por Wnt3a en presencia de Dkk1 o del inhibidor de
PI3K [86]. La incubación con Wnt3a recombinante aumentó la fosforilación
de AKT en Ser473 así como la fosforilación dependiente de Wnt de GSK 3B
en Ser9. Como Dkk1 no logró inhibir la fosforilación de AKT o GSK-3B
inducida por Wnt, se sugirió que un receptor/vía Wnt no canónico podría
afectar a las quinasas particulares [86].
La secreción de metaloproteinasa de matriz (MMP) fue activada por
Wnt3a a través de la vía canónica o PI3K/AKT. Wnt3a también estimuló la
acumulación de pro-MMP-2 y esta acumulación fue inhibida por Dkk1 o
LY294002 en el trofoblasto extravelloso. Dado que Wnt3a no fue eficaz en
la alteración de los niveles de ARNm de MMP-2, se sugirió que Wnt3a tiene
efectos postranscripcionales sobre la elevación de la concentración de
MMP-2 [86].
La señalización de Wnt tiene efectos inductivos e inhibidores sobre el
desarrollo de blastocistos durante el proceso de preimplantación.
Se encuentra que la competencia del blastocisto, la unión, la proliferación
de citotrofoblastos y la migración de células trofoblásticas se activan
mediante ligandos y efectores de señalización de Wnt, mientras que la
eclosión de blastocistos, la proliferación de células trofoectodérmicas y la
generación de la capa de sincitiotrofoblasto requieren la inhibición de la señalización de Wnt.
Durante todos estos procesos, las señales que regulan la activación o
inhibición de los miembros de la familia Wnt siguen siendo más complejas.
investigado.
Conclusión
Durante los procesos de preimplantación e implantación, las moléculas de
señalización que afectan tanto al embrión en desarrollo como al útero que
experimentan cambios estructurales y funcionales desempeñan un papel
eficaz para que estos procesos se completen con éxito.
La vía de señalización de Wnt se incluye en procesos críticos para los
cambios endometriales relacionados con la implantación, como la
decidualización y la formación de glándulas endometriales. También se
sugiere que la señalización de Wnt está asociada con cambios cíclicos del
endometrio, incluidos sus ligandos, receptores e inhibidores.
Los ligandos y receptores de Wnt específicos se localizan en el embrión
en desarrollo desde etapas muy tempranas del desarrollo. Durante la
formación del blastocisto, se detecta que los ligandos y efectores específicos
de Wnt están regulados al alza. Además de estar incluida en el desarrollo
del embrión, también se sugiere que la señalización de Wnt es fundamental
para los procesos que preparan los embriones para la implantación, como
la competencia del embrión, la eclosión, la unión y la proliferación,
diferenciación y migración de células trofoblásticas para un proceso de
invasión adecuado.
Según nuestras observaciones, los estudios funcionales que prueban
los roles de la señalización de Wnt en la implantación se limitan a ligandos
de Wnt específicos. Estos estudios deben ser ampliados a
J Assist Reprod Genet (2015) 32: 337–346
incluyen más ligandos y receptores Wnt. A través de estudios funcionales,
se debe identificar claramente la relación entre ligandos, receptores,
efectores e inhibidores específicos.
Otro punto crítico, se observa que los miembros de la familia Wnt están
asociados con las hormonas reproductivas. Por lo tanto, se debe realizar
una gama más amplia de estudios que incluyan factores de crecimiento y
otros mediadores relacionados con estas hormonas para investigar estos
factores en términos de su asociación con la vía de señalización Wnt en
términos del proceso de implantación.
Los roles emergentes de la vía de señalización de Wnt durante la
implantación se aclararán investigando la relación entre los factores críticos
para la implantación con ligandos, receptores, efectores e inhibidores de
Wnt.
El fracaso de la implantación se considera la principal barrera en la
fertilidad humana. Las principales causas del fracaso de la implantación
pueden tener su origen en factores uterinos como se señala en la mayor
parte de los trabajos, así como en factores embrionarios.
Dado que los procesos de implantación y periimplantación implican un
cruce entre el embrión y el útero, ambos factores deben ser considerados
para evitar el fracaso de la implantación. Si los roles de los miembros de
señalización de Wnt se comprenden mejor durante estos procesos, la
barrera de implantación se puede superar con la manipulación de esta vía,
especialmente a través de tecnologías de FIV.
Agradecimientos Financiado por Akdeniz University Research Fund (2012.01.0103.003)
a GA Agradecemos a Lynda McGinnis por la lectura crítica del manuscrito ya Levent
Sarikcioglu por sus valiosos debates.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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