Revisin

Cicatrizacin de las heridas

Aracelis Gallardo Zavala, Raquel Cohen Benzaquen, Elba Zurita Malav, Ana Mara Senz, Adriana Calebotta, Alexis Lara Rivero.
Postgrado de Dermatologa y Silografa. Hospital Universitario de Caracas. Universidad Central de Venezuela. luciagallardo@hotmail.com

La cicatrizacin es un proceso biolgico complejo y dinmico bien conocido y estudiado donde interactan numerosos tipos de clulas, mediadores qumicos y componentes de la matriz extracelular. Hay tres fases que caracterizan al proceso de cicatrizacin cutnea: la fase inamatoria, la fase proliferativa y la fase de remodelacin; divisin ms didctica que real porque las mismas se superponen en el tiempo. Se revisa el proceso de cicatrizacin normal, los tipos de heridas de acuerdo a su profundidad, forma de cicatrizacin y se puntualizan los factores ms notables que inuyen en el proceso cicatrizal. Palabras clave: cicatrizacin cutnea- cicatrizacin de heridas

Resumen:

Wound healing is a well known and studied complex and dynamic process, where numerous types of cells, chemical mediators, and extracellular matrix components interact. There are three phases which characterize the cutaneous healing process: the inammatory phase, the proliferative phase, and the remodeling phase; divisions which are more didactic than real since they are superimposed chronologically. The normal healing process is revised, as well as the types of wounds according to their depth, type of healing , emphasizing the more notable factors which inuence the healing process. Key words: cutaneous healing wound healing

Abstrac:

La cicatrizacin de las heridas es un proceso biolgico que se produce mediante una compleja interaccin entre numerosos tipos de clulas, sus citocinas o mediadores y la matriz extracelular. La respuesta vascular, la actividad celular y quimiotctica as como la liberacin de mediadores, se combinan para conseguir la curacin y evitar cualquier anomala en la funcin de barrera de la piel y anexos. 1,2,3 El objeto de esta revisin es describir de manera sencilla los complicados eventos siolgicos que se generan al producirse una herida en la piel.

Introduccin

Regeneracin Mecanismo mediante el cual el tejido daado es sustituido por el mismo tejido celular. Ocurre crecimiento compensatorio y mantenimiento del estroma.1,3 Cicatrizacin Formacin de tejido conectivo broso, por fracaso del proceso de reparacin, puede acompaarse de inamacin crnica, hay prdida del estroma.1,3 (Figura 1). Hay tres fases que caracterizan al proceso de cicatrizacin cutnea: la fase inamatoria, la fase proliferativa y la fase de remodelacin. La divisin del proceso global de la reparacin de heridas en estas tres fases se hace con nes didcticos, porque es un

Deniciones

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proceso dinmico y se superponen en el tiempo 1,2,3,4 (Figura 2).

Figura 1. Respuesta del tejido a una lesin.

2.- Procesos de coagulacin e inamacin. 3.- Reclutamiento de leucocitos. Liberacin y agregacin plaquetaria Las plaquetas son las primeras clulas en llegar despus de producirse la herida, para ayudar a la hemostasia e iniciar la cascada de curacin mediante la liberacin de factores de crecimiento fundamentales como el derivado de las plaquetas (PDGF). El colgeno expuesto, en conjunto con trombina desencadena la activacin, adhesin y agregacin plaquetaria.1,3 Durante su agregacin se liberan varios mediadores de sus grnulos como serotonina, adenosindifosfato (ADP), tromboxano A2, adems de diversas protenas adherentes, a saber: bronectina, bringeno y la trombospondina; que actan como ligandos para la agregacin plaquetaria producindose un tapn hemosttico que disminuye o detiene la hemorragia. As mismo, liberan factores de crecimiento (PDGF) y citocinas que participan en la fase de inamacin inicial y que sirven de seales para la migracin de ciertas clulas fundamentales hacia el sitio de la lesin, como broblastos, monocitos, y neutrlos. Por su parte, las clulas endoteliales producen prostaciclina la cual inhibe la agregacin plaquetaria limitando as este proceso. Intervienen tambin: la antitrombina III, la cual inhibe la formacin de brina, la protena C que degrada los factores de coagulacin V y VIII y el activador del plasmingeno y la plasmina ,que intervienen en la lisis del cogulo1,3,4 El proceso de coagulacin e inamacin Para la formacin del trombo se activan las vas de la coagulacin. La va intrnseca se inicia con la exposicin del tejido subendotelial, activndose el Factor X. En contraste, la va extrnseca comienza cuando la tromboplastina activa el factor VII, conduciendo a la formacin de trombina, que separa a los brinopptidos A y B, as como a los fragmentos del brinogno, lo cual nalmente lleva a la polimerizacin del bringeno en brina.1,3 (Figura 3).

Robbins and Cotran: Pathologic Basic of Disease, 7th.edition, Ed Elsevier, 2005. Figura 2: Fases de la cicatrizacin de las heridas.

Robbins and Cotran: Pathologic Basic of disease, 7th edicin. 2005.

Dura varios das y comienza inmediatamente despus de una lesin aguda y comprende las siguientes etapas:1,3 1.- Liberacin y agregacin de plaquetas.

Fase inamatoria (Fase 1)

Reclutamiento de leucocitos Tanto los neutrlos como los monocitos son atrados hacia la herida por factores quimiotcticos como la calicrena, brinopptidos liberados por el bringeno y otros que estimulan la expresin del complejo CD11/ CD18 en la supercie de los neutrlos lo que aumenta su adherencia al endotelio lesionado, e intervienen en el desbridamiento tisular y en la muerte bacteriana.1 Por otra parte, la clulas endoteliales expresan selectinas, las que mediante sus propiedades de

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Figura 3: Hemostasia

transformador de crecimiento).1 Fibroplasia El trmino implica la formacin de tejido de granulacin y reconstitucin de la matriz drmica. Los broblastos son expuestos a pptidos altamente activos (PDFG), factores quimiotcticos (TGF- 1) en la matriz provisional, regulando positivamente la expresin de integrinas 4 y 5, facilitando su migracin por la herida. Adems, producen grandes cantidades de colgenos tipo I y III, elastina, glucosaminoglucanos, proteoglucanos y otras protenas de la matriz y participan en la contraccin de la herida.1,3 Angiognesis Este trmino se reere a la neovascularizacin de la herida, lo que se logra fundamentalmente a partir de los vasos que quedan en el borde quirrgico. Se inicia simultneamente con la broplasia. Puede producirse de acuerdo a tres mecanismos diferentes: formacin de red vascular de novo, anastomosis de vasos preexistentes y acoplamiento en los vasos de la herida. La clula involucrada en la angiognesis es la clula endotelial, que experimenta cambios especcos para migrar al lecho de la herida, proliferar y dirigir la formacin de los vasos nuevos. Este proceso depende de seales quimiotcticas suministradas por la matriz celular y las clulas adyacentes, jugando un papel importante el factor bsico de crecimiento de los broblastos (FGF-2). Algunos de sus efectos tambin pueden ser mediados por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), aunque el pptido puede ser estimulado en la herida por el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) y el factor de crecimiento transformador (TGF- ) 1,3 Migracin de queratinocitos Diversas citocinas y protenas de la matriz estimulan la migracin de los queratinocitos al lecho de la herida, a saber: bronectina, colgeno tipo IV sintetizado por ellos mismos, factores de crecimiento epidrmico entre otros; los cuales responden al defecto epidrmico migrando desde el borde libre de la herida y desde los folculos pilosos, proceso que se inicia pocas horas despus de producida la lesin.1,3 Los queratinocitos basales se transforman de su forma cuboide a aplanada, aparecen proyecciones similares a pseudpodos, pierden sus uniones intercelulares, la expresin de las integrinas se modican y se expresan unas nuevas para facilitar el movimiento en el colgeno, as mismo, se sintetizan y liberan colagenasas tipo I y IV, y proteasas para facilitar su migracin. El mecanismo clsico de la migracin es por el llamado modo del salto del potro, por medio del

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adherencia ocasionan que los leucocitos disminuyan su velocidad, se deformen y sean impelidos de la sangre. Las selectina E y P probablemente son necesarias para el reclutamiento de neutrlos y macrfagos, las adherencias provistas por las 2 integrinas determinan la transposicin de los leucocitos desde las clulas endoteliales a la herida1,3. Posteriormente, los monocitos reemplazan a los neutrlos y se convierten en los leucocitos predominantes, sufren un cambio fenotpico a macrfagos titulares, los cuales fagocitan y matan bacterias, recogen los detritus tisulares, liberan factores de crecimiento como el factor de crecimiento de broblastos (FGF), factor de crecimiento transformador (TGF- ) y , estimulando la migracin y proliferacin de broblastos, produccin y modulacin de la matriz extracelular.1,2,3

En esta fase ocurre la proliferacin y migracin celular. Los queratinocitos sufren un cambio notable, migran a la herida, liberan protenas y enzimas que facilitan su migracin y nalmente reconstituyen la epidermis y la membrana basal daada.1,3 Hipoxia Despus de la lesin aguda, la herida se vuelve hipxica por ruptura de los vasos sanguneos. Esto induce la activacin de los broblastos y clulas endoteliales, replicacin y longevidad de los broblastos, y sntesis de varios factores de crecimiento. As mismo, los macrfagos son estimulados para la produccin y secrecin de factores angiognicos. (FGF, TFG-B1 factor

Proliferacin y formacin tisulares (Fase 2)

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cual las clulas epidrmicas se desplazan sobre clulas epidrmicas que estaban implantadas con anterioridad en la herida. Un segundo mecanismo propuesto es que las clulas migren como un tren, entendindose como tal el hecho de que cada clula mantiene su posicin inicial en la cadena, ameritando la prdida de la unin intercelular y la membrana basal y la dermis para poder conservar su posicin.1,3 (Figura 4)
Figura 4: Posibles mtodos de migracin de los queratinocitos.

este estadio es modicado y remodelado por proteasas celulares y plasmticas, y la bronectina es reemplazada por colgeno tipo III y luego por colgeno tipo I.1 cido hialurnico y proteoglucanos Son componentes abundantes de la matriz provisoria. El cido hialurnico es degradado por la hialuronidasa y reemplazado por proteoglucanos sulfatados, con papel estructural en la formacin del tejido de granulacin y cicatrices maduras.1 Colgeno El tejido de granulacin est inicialmente compuesto por grandes cantidades de colgeno tipo III, y es reemplazado gradualmente por colgeno tipo I, que genera mayor fuerza de tensin de la herida.1 Miobroblastos y contraccin Con el tejido conectivo nuevo, los broblastos experimentan cambios fenotpicos a broblastos ricos en actina, con caractersticas de de clulas de msculo liso. Los miobroblastos son responsables de la contraccin de la herida y estn presentes en el tejido de granulacin, lo cual es fundamental en la curacin de heridas de grosor total, siendo responsable del 40% de la disminucin del tamao de las mismas.1,3 De acuerdo a la profundidad alcanzada, se clasican en: a) Superciales: slo est afectada la epidermis (erosin) y se resuelve sin dejar cicatriz. Ejemplo: erosin por friccin. b) De espesor parcial: afecta epidermis y dermis supercial respetando los anexos cutneos. Al involucrar la membrana basal, deja cicatriz. Ejemplos: quemaduras, zonas dadoras. c) De espesor total: involucra epidermis, dermis profunda y/o hipodermis. Involucra los anexos y a veces puede comprometer tejidos ms profundos como msculos, tendones y hueso. Repara siempre con cicatriz. Ejemplos: herida quirrgica, ulceras vasculares3,4

Tipos de heridas

Kirnes R. Curacin de las heridas, en Bolognia J, Jorrizo J, Rapini R, y col. Dermatologa. 1 ed. Ed Elsevier, Espaa 2004;141:2207-2218

En la fase nal, el tejido formado es degradado y remodelado, las clulas experimentan apoptosis. El proceso de remodelacin le permite al husped desarrollar una cicatriz estable con un 70% de su resistencia original. En su fase inicial existe superabundancia de migracin y proliferacin celular, lo cual es importante para asegurar una reaccin inamatoria apropiada, eliminacin de bacterias, desbridamiento de la herida y eliminar el tejido necrtico. Luego se regular negativamente la respuesta para aproximarse al estado previo a la lesin.1 La remodelacin se inicia aunque no se haya completado la cicatrizacin de la herida, pero a diferencia de las otras fases, sta no termina una vez que la herida ha cicatrizado, sino que contina durante varios meses 4. Estn involucrados: Fibronectina y componentes asociados Los broblastos producen bronectina cuando ingresan al lugar de la herida, a los 4 o 5 das de la lesin, la red de bronectina est bien establecida. Finalmente,

Remodelacin tisular (Fase 3)

Las heridas se describen segn su cicatrizacin por intencin primaria o secundaria.2 La cicatrizacin de primera intencin (heridas con bordes opuestos) cuyo ejemplo ms simple es una herida limpia, no infectada por incisin quirrgica aproximada por suturas quirrgicas.2,3,5 La cicatrizacin por segunda intencin (heridas con bordes separados) es el proceso por el cual una herida

Cicatrizacin por primera intencin frente a cicatrizacin por segunda intencin

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aguda abierta se restablece por s misma. Diere de la cicatrizacin por primera intencin en varios aspectos:2 Reaccin inamatoria ms intensa, ya que el defecto es ms grande por tanto el cogulo de brina es ms amplio, y el exudado necrtico es mayor.2,3 El fenmeno de contraccin de la herida es ms grande, mayor cantidad de tejido de granulacin.6 Formacin de cicatrices y adelgazamiento importante de la epidermis.2,3,6 Al nal de la primera semana la fuerza de la herida es de aproximadamente 10% pero aumenta rpidamente durante las prximas 4 semanas. Ya en el tercer mes, alcanza un 70% a 80% de la resistencia a la traccin de la piel, una condicin que puede persistir de por vida2,7 (Figura 5)
Figura 5: Cicatrizacin por primera y segunda intencin. Obsrvese el abundante tejido de granulacin y la contraccin en la cicatrizacin por segunda intencin.

vitamina C, inhiben la sntesis de colgeno y retardan la curacin. Metablico: diabetes mellitus (microangiopata) est asociado con retardos en la cicatrizacin. Alteraciones vasculares: arterioesclerosis, insuciencia venosa, tambin retardan el proceso cicatrizal. Factores locales: La infeccin produce persistencia de la lesin tisular y la inamacin. Factores mecnicos: exceso de tensin sobre las heridas, mediante la compresin de los vasos sanguneos y la separacin de los bordes de la herida. Cuerpos extraos: constituyen obstculos para la cicatrizacin. Frmacos tpicos (esteroides, yodo) tambin retardan el proceso2,3 Tcnica de sutura: las heridas que siguen las lneas de Langer afectan menos la resistencia funcional de los tejidos y permiten que los bordes de la herida se unan ms fcilmente y con menos tensin lo que conlleva a mejores resultados estticos.2,8
Falanga V. Mecanismos de reparacin de las heridas cutneas, en Fitzpatrick TB, Freedberg IM, Eisen AZ y col. Dermatologa en Medicina General. Ed Panamericana, Buenos Aires 2005; 275-276. Kumar V,Fausto N, Abbas A. Tissue Renewal and Repair: Regeneration, Healing, and Fibrosis, In: Robbins and Cotran: Pathologic Basic of Disease, 7th.edition, Ed Elsevier, Spain 2005. Disponible en www. medconsult.com Kirnes R. Curacin de las heridas, en Bolognia J, Jorrizo J, Rapini R, y col. Dermatologa. 1 ed. Ed Elsevier, Espaa; 2004 p.2207-2218 Villalba L, Bilevich E. Consenso sobre cicatrizacin de heridas. Sociedad Argentina de Dermatologa 2007. Disponible en: www.sad.org.ar/ revista/ cicatrizacion. Fonder M, Gerald S, Cowan D,et al. Treating the chronic wound: A practical approach to the care of nonhealing wounds and wound care dressings. J Am Acad Dermatol 2008; 58:185-206. Strecker-McGraw M, Russel T, Baer D. Soft Tissue Wounds and Principles of Healing. Emerg Med Clin N Am 2007;25: 122 Salem C, Vidal A, Mariangel P, Concha M. Cicatrices hipertrcas y queloides. Cuad. Cir. 2002; 16: 77-86 Gua de prctica clnica. Tratamiento de las lceras de los miembros inferiores. Foro de educacin y consulta en Atencin Primaria de la Salud. Disponible en: www.foroaps.org.

1. 2.

Referencias Bibliogrcas

3. 4. 5. 6. 7. 8.

Robbins and Cotran: Pathologic Basic of disease, 7th ed. 2005

Factores sistmicos: Nutricin: deciencia de protenas, deciencia de

Factores que inuyen en la cicatrizacin de heridas

PDGF: factor derivado de plaquetas ADP: adenosinfosfato FGF: factor de crecimiento de broblastos TGF-beta: factor de crecimiento transformador beta TGF-alfa: Factor de crecimiento transformador alfa FGFL: factor bsico de crecimiento de los broblastos VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular KGF: factor de crecimiento del queratinocito

Abreviaturas utilizadas en el texto

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