TRATAMIEN

TO
LEUCEMIA
MIELOIDE
AGUDA
DRA. GABRIELA DEL CARMEN
AGUILAR TAPIA RHP

HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO

 LMA

15-20% de todas las leucemias  LMA

Con terapias actuales:
- Supervivencia libre de enfermedad a 5 años 50%
- 30% de niños con LMA presentarán recurrencia (independiente del tx.)
- Dx: >20% de mieloblastos en MO (OMS)
 Los regímenes de
tratamiento para
LMA consisten:
Profilaxis
del SNC.
- Terapia
POSTERIO
R A LA
REMISIÓN
.

Principles and Practice of Pediatric Oncology. Pizzo, Philip A.

NOPHO
– DBH
AML
2012
 Protocolo

- HAM se omitió para pacientes con riesgo estándar con inv (16)
- Evaluación de AMO con enfermedad mínima residual (EMR) se realiza el día 22. pacientes con
>5% de células leucémicas (CL) proceden inmediatamente al 2º curso.
 PROTOCOLO

- Pacientes con <5% reciben el 2º curso después de recuperación pero semanalmente con
controles de MO y EMR.
 PROTOCOLO

- EXCLUYERON A: niños MDS-AML, sx. Down, APL.

- Utilizaron EMR para evaluar respuesta.
- Pacientes con pobre respuesta a 2 cursos de inducción: riesgo alto y recibirán consolidación
incluyendo TCPH. Mientras que los pacientes con buena respuesta recibirán cursos de
consolidación.
- Una excepción son pacientes con inv (16) y buena respuesta quienes recibirán solo dos
cursos de consolidación.
ANTECEDENTES
- AML 84: 3 cursos de Doxorrubicina, bajas dosis
de citarabina y 6-tioguanina y 4 consolidaciones
con altas dosis de citarabina.
- AML 88: Etopósido posterior infusión de
citarabina y mitoxantrona en consolidación.
Elevada toxicidad.
- AML 93: con un gran éxito con una EFS del
51% y una SG del 65% a los cinco años,
resultados que en ese momento fueron líderes en
el mundo.
Antecedentes
- 2004 sustitución de Doxorrubicina por
Idarrubicina.
- en la CR la supervivencia general fue de
70%, la EFS no mejoró en comparación
con NOPHO-AML 93. La gran
diferencia entre EFS y La SG refleja un
mejor resultado de los pacientes con
recaída, que muy probablemente depende
de Mejoras en los procedimientos de
trasplante de células madre y manejo de
soporte.
ANTECEDENTES
- La baja tasa de resistencia, indica
que el régimen de inducción de
AML2004 puede ser mas
efectiva que AML93.
 ENFERMEDAD MÍNIMA
RESIDUAL
- El objetivo del protocolo AML 2004 fue evaluar el impacto pronostico del tratamiento
midiendo la EMR mediante citometrÍa de flujo.

- En un estudio pacientes con EMR <0.1% tuvieron EFS del 64% comparados con solamente
24% de pacientes con EMR >0.1% en el día 15.
 ENFERMEDAD MÍNIMA
RESIDUAL
97 pacientes
ENFERMEDAD MÍNIMA
RESIDUAL
TCPH AML 2004
- Todos los pacientes de alto riesgo se
recomienda trasplante posterior a remisión
completa.
- También pacientes con enfermedad
resistente (posterior a remisión completa
después de la tercera inducción)
 GRUPOS DE RIESGO

ALTO RIESGO: (15%)

- Pacientes que alcanzan R.C. después de dos inducciones y cualquiera de los siguientes:
- 1. pobre respuesta posterior al 1º curso: >15% de CL (células leucémicas) al AMO del día
22. o cualquier evaluación subsecuente previo al 2º curso.
- 2. Respuesta intermedia: posterior a los dos primeros cursos de inducción. Con EMR
>0.1%-4.9% de CL previo al inicio de la primera consolidación.
- 3. La presencia de mutación FLT3-ITD sin la mutación NPM1.
- Tenga en cuenta que los pacientes que después de la segunda inducción tienen ≥ 5% de células
leucémicas en EMR o en pacientes sin EMR con ≥ 5% de blastos por morfología, se
clasificarán como enfermedad resistente y, por lo tanto, no clasificada en el grupo de alto
riesgo.
- Ellos estarán fuera terapia de protocolo y elegible para la terapia de rescate.
 GRUPOS DE RIESGO

GRUPO DE RIESGO ESTANDAR:

- Todos los pacientes que no cuentan con ningún criterio de alto riesgo, y cuentan con R.C.
posterior a dos cursos de inducción.
- Pacientes con este riesgo mas inv (16), incluyendo t(16;16) solo recibirán dos cursos de
consolidación.
PLAN DE TRATAMIENTO
 Evaluación después del 1º curso
(mec o dxEC)

- En el día 22 del inicio del 1º curso, la primera evaluación de AMO: morfología, EMR, y el
algunos casos PCR.

- En pacientes sin EMR , se guiara por morfología, y si se tiene PCR deberá usarse.
 Evaluación después del 1º curso
(mec o dxEC)
- Pacientes con >5% de CL en EMR o pacientes sin esta información con >5% de blastos deberán
iniciar de forma INMEDIATA el 2º curso: ADxE o FLADx.
 Evaluación después del 1º curso
(mec o dxEC)
- Pacientes con <5% de Cl en EMR o pacientes sin esta información, con 5% de blastos, no
recibirán el 2ª curso, hasta que tengan recuperación periférica hematológica y clínicamente se
encuentren estables.
- En estos pacientes se deberá monitorizar de forma semanal .
 Evaluación después del 1º curso
(mec o dxEC)
1. POBRE RESPUESTA: después del 1º curso: >15% de CL en EMR, o >15% blastos.
2. RESPUESTA INTERMEDIA: 5-14.9% de CL en EMR o 5-14.9% de blastos.
3. BUENA RESPUESTA: <5% de CL en EMR, o <5% blastos.
EVALUACIÓN POSTERIOR AL 2º
CURSO (ADxE o FLADx)
DEPENDERÁ DE LA RESPUESTA AL PRIMER CURSO.

A) Pacientes >5% CL: en pacientes con pobre o intermedia respuesta, un AMO en el día 22
posterior al 2º curso. Si tienen >5% de CL se clasifica como enfermedad resistente y se
deberá continuar a terapia de rescate (salvage therapy)
- Si el AMO esta hipocelular no se recomienda iniciar terapia aunque EMR >5%. Este paciente
deberá sesionarse. Se deberá volver a realizar AMO posterior a 1 semana; si <5% de CL
continuar con protocolo.
EVALUACIÓN POSTERIOR AL 2º
CURSO (ADxE o FLADx)
DEPENDERÁ DE LA RESPUESTA AL PRIMER CURSO.

B) Pacientes <5% CL: en el día 22, iniciaran consolidación cuando tengan recuperación
hematológica y clínicamente se encuentren estables. Con monitorización semanal.
 CONSOLIDACIÓN

- La primera consolidación se deberá iniciar posterior a que se haya realizado AMO del día 22.
- Pacientes con riesgo estándar recibirán los cursos de consolidación (HAM, HA3E, FLA) .
- Excepto pacientes con inv (16) quienes recibirán dos curso (HA3E y FLA).
- Pacientes con alto riesgo recibirán HAM y posterior TCPH. Si no se cuenta con donante, se
deberá continuar de acuerdo el riesgo.
INDUCCIÓN 1º CURSO MEC
 INDUCCIÓN 1º CURSO MEC
Etopósido 5mg/kg <1 año o <10kg. - Iniciar con adecuada
hidratación, y gasto

Mitoxantrona 0.17mg/kg en <1 año o urinario

<10kg. - Vigilar datos de SLT
- Se espera neutropenia y
Citarabina 6.7mg/kg en <1 año o
riesgo de mucositis.
<10kg

En pacientes con afectación inicial a

SNC Mtx se cambiará a terapia triple.
 1º INDUCCIÓN curso DxEC
- (daunoXome)
En pacientes aleatorizados. Daunoxome – daunorrubicina liposomal
- Brazo experimental
 1º INDUCCIÓN curso DxEC
(daunoXome)
Etopósido 5mg/kg <1 año o <10kg.
DaunoXome 2mg/kg en <1 año o
<10kg.
Citarabina 6.7mg/kg en <1 año o
<10kg
En pacientes con afectación inicial a
SNC Mtx se cambiará a terapia triple.
- Iniciar con adecuada
hidratación, y gasto
urinario
- Vigilar datos de SLT
- Se espera neutropenia y
riesgo de mucositis.
- En caso de lesión
hepática DaunoXome
deberá ajustarse.
 2 CURSO INDUCCIÓN ADXE
- Terapia estándar del 2º curso de inducción.
 Citarabina 3.3 mg/kg en
<1 año o <10kg
 Etopósido 5mg/kg en
<1año o <10kg
 DaunoXonone 2mg/kg en
<1año o <10kg
 2º inducción con FLADX
- Terapia experimental para el 2º curso de Inducción.
- Pacientes aleatorizados en el estudio de FLADx, pacientes con >5% de CL en el día 22.
después del 1 curso y que son aleatorizados para este tratamiento deberán recibir
inmediatamente mientras que pacientes con <5% CL reciben terapia posterior a recuperación
clínica y hematológica.
2º curso FLADX
 Fludarabina 1mg/kg en
<1 año o <10kg
 Citarabina iniciar 4 h
posterior a fludarabina.
6.7mg/kg en <1 año o
<10kg
 DaunoXonone 2mg/kg
een <1año o <10kg
 Consolidación

- Solo pacientes que respondieron a la terapia de inducción con <5% de CL.

- AMO deberá realizarse previo a HAM
- En pacientes con buena respuesta al primer curso el AMO puede realizarse al mismo tiempo
de se inicie HAM.
- Pacientes con inv (16) incluyendo t(16,16) y <5% de CL después del segundo curso recibirán
HA3Eomo la primera consolidación.
 Consolidación

- En pacientes con >5% de CL después del primer curso, AMO deberá realizarse previo a
HAM.
- Si un paciente con inv (16) quien respondió con <5% de CL posterior al primer curso y ha
iniciado consolidación con HA3E, y EMR >0.1% después del segundo curso el paciente se
asignara con alto riesgo y se incluye a TCPH.
CONSOLIDACIÓN

Riesgo estándar en pacientes con

inv (16)/t(16;16) reciben dos
bloques de consolidación.
 CONSOLIDACIÓN
- Previo a cada consolidación el paciente deberá estar paraclínicamente y clínicamente
estable.
- Ecocardiograma deberá realizarse previo a HAM
- Monitorización con PFH y PFR.
- Todas las consolidaciones son toxicas se espera neutropenia severa prolongada en cada
curso,
- Se espera recuperación dentro de 3 a 4 semanas en la mayoría de los casos.
- Ningún curso deberá iniciarse antes de tres semanas de inicio del curso previo.
1 Consolidación ham

- Citarabina seis dosis,

33mgkg en <1 año o <10
kg
- Mitoxantrona 0.33mg/kg
en <1 año o <10 kg
2 consolidación ha3e
- Citarabina seis dosis,
100mg/kg en <1año o <10 kg
- Etopósido 3.3 mg/kg en
<1año o <10 kg
- Previo al sig. Curso se
requiero NT <0.5x109, PLT
>80x109, bilirrubinas, ALT,
AST, NA, Creatinina
3 CONSOLIDACIÓN FLA

- Fludarabina 1mg/kg en <1año

o <10kg
- Citarabina iniciar 4 horas
posterior a fludarabina,
67mg/kg en <1año o <10 kg
 Terapia a snc
- Paciente sin afección a SNC solo reciben una dosis de metotrexate IT en el día 6 del curso y
una dosis previa a cada curso.
- Pacientes sin afectación SNC, pero con niveles bajos de células malignas en LR (<5
leucocitos/mm3) deberán recibir igualmente dosis de MTX como pacientes sin afección, pero
la PL del día 22 deberá realizarse.
 Terapia a snc

- Si esta positivo deberá iniciarse terapia triple IT, previo a cada curso.
- Se deberá evaluar LCR el día 22. previo a la consolidación. Si esta negativo deberá
continuarse evaluación hasta el quinto curso.
- Radiación craneal no esta indicada.
 Terapia a snc

- Pacientes con enfermedad a nivel de SNC con síntomas focales sin blastos en LCR, recibirán
triple terapia IT. Dos veces por semana por dos semanas (total 4), y posteriormente recibirán
una terapia IT triple previo a cada curso.
Terapia a SNC
 TCPH

- Enfermedad resistente un 5%
- Estos pacientes saldrán del protocolo
- Trasplante alogénico con HLA compatible en donador relacionado o no.
- En pacientes con alto riesgo debe ser tan rápido como sea posible después del 3 curso
(HAM).
 Terapia de salvamento
- En pacientes con enfermedad resistente AML 2004, FLA mostro efectividad para lograr
remisión.
- Protocolos CloEC (clofarabina, etoposio, ciclofosfamida), CLARA-X (clorforabina,
citarabina, daunoXome) o MACE (amsarina, citarabina, etoposido +/- gentazumab pueden
ser alternativas.
 daunoXome

Dosis recomendada de acuerdo a niveles sericos de bilirrubinas.

- Bilirubina 25-50 µmol/L dar 75% de la dosis.

- Bilirubina 50-100 µmol/L dar 50% de la dosis
- Bilirubina >100 µmol/L valorar y comentar con coordinador de estudio.
 Comparación de ADXE Y FLADX
segunda inducción
- ADE (bajas dosis de citarabina, daunorrubicina y Etopósido), fármacos utilizados para la
inducción.
- Regímenes FLAG (fludarabina + altas dosis de citarabina + factor estimulante de
granulocitos G-CSF), con o sin la administración de antraciclínas se ha utilizado
frecuentemente en recaída de LMA en pediatría.
Protocolo bfm
(berlin-
frankfurt-
munter)
 BFM
- 1987- 2012
- AML BFM87: intensificación: dos ciclos con altas dosis de citarabina (HAE) y Etopósido
posterior a consolidación.
- AML BFM 93: idarrubicina durante la primera inducción y HAE (3g/m2) y mitoxantrona
como segunda inducción.
- AML BFM 98: la terapia de consolidación con dosis altas de antracíclico, dos ciclos cortos
de citarabina e Idarrubicina, citarabina a dosis de 1 g/m2 y mitaxantrona haM.
- AML BFM 04: daunorrubicina liposomal, (antracíclico menos cardiotoxico), se integraron
antimicrobianos de amplio espectro, incluidos antivirales y antifúngicos. Se inicia
rasburicasa aprovada desde 2002.
BFM
BFM 78

Edad Radiación

Menores 1 año 12 Gy

1 a 3 años 15 Gy

>3 años 18 Gy
 BFM 83

REMISIÓN COMPLETA: 78.8-83.7%

SLE: 47%
BFM 83 INDUCCIÓN
Inducción 8 días (ADE)

Citarabina 100 mgm2 8 días ( días 1 y

2 infusión continua, Días 3-8 inf
30 min c/ 12 h)

Daunorrubicina 60 mgm2 días 3-5

Etopósido 150 mgm2 días 6-8

BFM 83 CONSOLIDACIÓN
8 semanas de
consolidación: 7
fármacos
CAMBIOS: DXR: 30
mgm2 , sin DXR en
fase 2 y
Ciclofosfamida 500
mgm2 días 29y 43
El mantenimiento se
iniciaba 2 semanas
post consolidación
Mantenimiento y
radioterapia: igual
que BFM 78
NO se recomendaba
TCPH
 
 BFM 87
SLE: 49%
Duración total: 18
meses

Inducción con Consolidación: 2 ciclos de Mantenimiento

ADE • disminuyo a intensificación • 12 meses
• DNR: 30 6 semanas • HAE Radiación al • Sin
mgm2 c/ 12 h (citarabina a inicio del doxorrubicina
días 3-5 3gm2+ mantenimiento
Etopósido
125 mgm2
días 2-5 )
 BFM 87

Sin radiación
Sin IPSNC
Radiación a 18
Gy

SIEMPRE SE DA SI …
Leucocitos > 70 mil
Infiltración a SNC
Se demostró el beneficio de la radiación a SNC como parte
de la prevención para evitar recaídas sistémicas o a SNC
Las recaídas ocurrieron principalmente en MO y en menor
medida a SNC
 BFM 87 – de acuerdo a grupo de
riesgo
2 grupos de riesgo: estándar y alto riesgo
Factores pronósticos ( BAJO RIESGO)

• M1 con y sin bastones de Auer

• M2 con leucos <20 mil

• M4 con eosinófilos atípicos

Inducción de Idarrubicina 12 mgm2
días 3-5
Comparación entre ambas
Querían demostrar que la Idarrubicina
BFM 93
tenia mayor beneficio al tener menor
susceptibilidad a resistencia, mayor ALTO RIESGO BAJO RIESGO
tiempo de vida media en plasma (54 h) ,
actividad anti leucémica a nivel de SNC, HAM + consolidación Consolidación sin HAM
menores efectos cardiotóxicos
Post inducción tx según el riesgo
Consolidación ( 6 semanas) +
Consolidación: 6 semanas HAM
Intensificación con HAE (1 ciclo)
Radioterapia: < 1 año no recibían
Mantenimiento: igual que BFM 87
BFM93

Leukemia (2005) 19, 2030–2042 2005 Nature Publishing Group All rights reserved 0887-6924/0
BFM
BFM
 antecedentes

Experiencia del HIM en 1990 con esquema VAPA (primer día: VCR 1.4mgm2, Adriamicina
30mg/m2, Prednisona 60 mgm2 x 5 días, ARA c 100 mgm2 por 5 días posterior si remisión, tx.
Sostén: Prednisona con 5 días, VCR y ARAC 150mgm2 SC por 5 días. Cada mes hasta que el
paciente presentara recaída de leucemia o 36 meses de remisión para suspender.)

Resultados de tratamiento con dos esquemas de quimioterapia (TAPA Y VAPA) en la leucemia aguda mieloblástica. Agustin Aviles – Miranda. Col. Gaceta medica de méxico Vol 120 No.4 abril 1984
 ANTECEDENTES
1996 – 2003 diferentes esquemas de QT

NO se contaban con protocolos de tratamiento institucionales

2003 se estableció: protocolo MCR-10 (modificado) no se completo por alta toxicidad

2007 protocolo NOPHO –AML 93 con modificación de tioguanina por 6 – Mercaptopurina.

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 NOPHO - AML 93

Bases del tratamiento:

- Entre 80 y 90% de niños con LMA pueden alcanzar Remisión Completa (RC)
- El 50% libres de enfermedad a 5 años
- Protocolos internacionales: BFM (Berlin-Frankfurt-Munich), CCG (Children's Cancer
Group), NOPHO (Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology), LAME
(Leucemie Aigue Myeloblastique Enfant).

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 NOPHO – AML 93

Bases de tratamiento:
El beneficio de la terapia de mantenimiento de LMA no ha sido demostrada.

Dos estudios aleatorizados con o sin terapia de mantenimiento CCG 213 Y LAME 91
demostraron la falta de beneficio de terapia de mantenimiento incluso diminución de
supervivencia global.

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 NOPHO AML - 93

BASES DE TRATAMIENTO:

Grupo BFM: estrategia de mantenimiento y radioterapia craneal, teniendo resultados

comparables con los grupos que no utilizan estos dos componentes.

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 NOPHO AML - 93

GRUPO NOPHO: además de uso de bloques de quimioterapia intensa basada en elevadas dosis
acumuladas de citarabina + antracíclico + epipodilotoxina, ha desarrollado una estrategia
en la estratificación de los pacientes en base a la respuesta al primer ciclo de terapia de
inducción.

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 NOPHO AML - 93

BASES DE TRATAMIENTO:

- Recaídas el evento mas frecuente 30-40%, en médula ósea**

- En el primer año después del diagnóstico
- Las recaídas a SNC de manera aislada o asociada a otra recaída son 2% – 9%

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 Único fármaco
1/3 – 1/2
 remisión - CITARABINA
-
DAUNORRUBICI
NA
1960

Ching-Hon Pui
60- 85% Combinación
- ETOPÓSIDO
ARA C
- TIOGUANINA
REMISIÓN

1970 DNR
NOPHO AML – INDUCCIÓN A LA
93 REMISIÓN
 INDUCCIÓN A LA REMISIÓN
OBJETIVO:
- Remisión prolongada. (combinación de fármacos y secuencia)
- COMBINACIÓN DE FÁRMACOS:

CICLO NO CICLO
CELULAR CITARABINA CELULAR
ESPECÍFICO ESPECÍFICO

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 INDUCCIÓN A LA REMISIÓN
80%
remisión
DAUNORRUBICINA (NO ESPECÍFICO DE CICLO CELULAR)
La mayoría de los regímenes:
- Antraciclínas: 3 días + 7 días de citarabina = REMISIÓN 80%

Antraciclínas Citarabina 7
3 días días

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 INDUCCIÓN A LA REMISIÓN

- Adecuada terapia de soporte + combinación de 3 fármacos: 90% RC

- 5% enfermedad resistente al final de la inducción en niños nuevos con LMA
- < 2% mortalidad temprana

ETOPÓSIDO / 6-
DAUNORRUBICINA ANTRACÍCLICO 90% R.C.
THIOGUANINA

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 INDUCCIÓN A LA REMISIÓN

Propósito de intensificar y aumentar la sobrevida global:

- Sustitución de daunorrubicina por Idarrubicina o mitoxantrona
- Incremento de dosis de citarabina
- Reducción del intervalo entre ciclos iniciales de QT

- Se reportó la sustitución por Idarrubicina una mejor reducción de blastos en MO.

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 TRATAMIENTO SNC

- Incidencia: 5% al 30%
- Profilaxis a SNC: QT intratecal con citarabina o MTX, o ambos con hidrocortisona.
- En pacientes con afectación de SNC al DX. Se recomienda QT IT + radiación craneal. No así
St. Jude porque aumenta morbi-mortalidad.
- Un tratamiento aceptado en pacientes con enfermedad inicial a SNC: QT IT semanal hasta
que LCR este libre de células leucémicas y luego administrada mensualmente hasta finalizar
la terapia.

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 TRATAMIENTO SNC

- Las recaídas a SNC de manera aislada o asociada con otras recaídas ocurren en 2% a 9% de
todos los pacientes con LMA. 15% de total de recaídas de esta enfermedad.

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 TERAPIA POSTREMISIÓN

- Para eliminar la enfermedad residual no aparente en MO.

- POG, CCG: altas dosis de citarabina: eliminaban el beneficio de una terapia prolongada de
mantenimiento y mejoraban sobrevida.
- NOPHO: altas dosis de citarabina en cuatro bloques de intensificación, utilizadas de manera
escalada.
- Etopósido también en terapia postremisión.

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 TERAPIA POSTREMISIÓN

- Beneficio de altas dosis de citarabina es mayor en pacientes con t(8;21), o inversión (16).
(riesgo favorable) con tres a cuatro cursos.
- La terapia para niños con Sx. Down. Debe ser menor intensa, la M7 (megacarioblástica) es la
forma mas común. 400 veces mayor.

EN NIÑOS CON SX. DOWN:

Se reportan del 75% al 80% de
EFS Por un aumento en la Menor tasa de recaídas.
sensibilidad de células a citarabina,
mitoxantrona, Etopósido debido a
efecto genético cromosoma 21.

Protocolo de tratamiento HIM para LMA julio 2007 Dra. Elisa Maria Dorantes Acosta y Col.
 TRATAMIENTO
todas las dosis de QT calculadas en base a SC
 INDUCCIÓN
Ara C 200 mgm2 día en
INDUCCIÓN: ATEDox infusión continua días 1-4
- Iniciaran los pacientes tan pronto se
6- Mercaptopurina
haya conseguido estabilización 75mgm2día en días 1-4
metabólica y/o hematológica y/o
Etopósido 100 mgm2 día en
coagulación. SIN RETRASAR LA
infusión continua día 1-4
INDUCCIÓN POR MAS DE 72 H.
- Tioguanina se sustituye por 6 Doxorrubicina 75mgm2 en
infusión de 8 h día 5
mercaptopurina
 INDUCCIÓN

- QUIMIOTERAPIA INTRATECAL CON TRES MEDICAMENTOS:

- DÍA 1º de la inducción
- En los casos con hIperleucocitosis y blastos en sangre periférica debe diferirse la primera
punción lumbar (PL) hasta que haya reducción en los blastos periféricos (<100,000/mm3)
 2 SEGUNDA INDUCCIÓN <5%
BLÁSTOS
2ª INDUCCIÓN: ATEDox
Ara C 200 mgm2 día en
infusión continua días 1-4
- Pacientes con <5% blastos en MO día
6- Mercaptopurina
16. 75mgm2día en días 1-4
- Segunda inducción igual que la
Etopósido 100 mgm2 día en
primera. infusión continua día 1-4
- Iniciará hasta que haya evidencia con
Doxorrubicina 75mgm2 en
recuperación hematológica: infusión de 8 h día 5
- leucocitos: >1500 xmm3
+ QT IT con tres
- NT >1000 xmm3
medicamentos EN EL DÍA
- PLT >80,000 xmm3 1ª
 2 SEGUNDA INDUCCIÓN >5%
BLÁSTOS
2ª INDUCCIÓN: ATEDox
- Pacientes con >5% blastos en MO día
Ara C 100 mgm2 día en
29 infusión continua días 1-5
- Todos los pacientes que en MO del día
Mitoxantrona 10mgm2día en
16 de la 1º Inducción tengan >5% infusión de 30 m. días 1 a 3
blástos.
- Iniciar siempre que no exista infección
+ QT IT con tres
que amenace la vida sin importar medicamentos EN EL DÍA
cuenta hematológica. 1ª
 3 TERCERA INDUCCIÓN
3ª INDUCCIÓN: HA 2E
- Solamente pacientes que no respondan
Ara C 2 gramosm2 en infusión
a segunda inducción de 2 horas cada 12 h días 1 a 3
- Iniciar lo antes posible siempre que no
Etopósido 100 mgm2 día en
haya una infección que amenace la infusión de 1 hora días 2 a 5

vida sin importar cuenta hematológica.

+ QT IT con tres
medicamentos EN EL DÍA
1ª
 CONSOLIDACIÓN

- Cada bloque de QT de consolidación se debe diferir si hay:

- leucocitos: < 1500 xmm3
- NT < 1000 xmm3
- PLT < 80,000 xmm3
 1º PRIMERA CONSOLIDACIÓN
Ara C 1 gramo m2 en infusión
HA1M de 2 h cada 12 h en días 1 a
3
- Todos los pacientes
Mitoxantrona 10mgm2 en
infusión de 30 m. días 3 a 5

+ QT IT con tres
medicamentos EN EL DÍA
1ª
 2º segunda CONSOLIDACIÓN

HdA2E: Ara C 2 gramos m2 en infusión

de 2 h cada 12 h en días 1 a 3
- Todos los pacientes
Etopósido 100mgm2 en infusión
de 1 h. días 2 a 5

+ QT IT con tres
medicamentos EN EL DÍA
1ª
 3º TERCERA CONSOLIDACIÓN

HA3
- Todos los pacientes Ara C 3 gramos m2 en infusión
de 2 h cada 12 h en días 1 a 3

+ QT IT con tres
medicamentos EN EL DÍA
1ª
 4º CUARTA CONSOLIDACIÓN

HA2E Ara C 2 gramosm2 dosis IV en infusión

de 2 h cada 12 h en días 1 a 3
- Pacientes con pobre
Etopósido 100 mgm2día IV infusión de 1
respuesta a la primera h. los días 2 a 5

Inducción

+ QT IT con tres
medicamentos EN EL DÍA
1ª
 TERAPIA DIRIGIDA A SNC

 PROFILAXIS: se administrará una terapia IT triple con cada bloque de QT (6 total).

 TERAPÉUTICA: para pacientes con infiltración inicial al SNC (LCR positivo o

manifestaciones clínicas o por imagen RM-TAC), se administrará QT IT triple cada semana
(no menos de 4 dosis) hasta que los blastos hayan desaparecido del LCR administrando 2
dosis mas después de obtener LCR negativo.
 TERAPIA DIRIGIDA A SNC

- Se dará QT IT triple con dosis de acuerdo a la edad del niño y no en base a su superficie
corporal. Se diluye en SF 0.9%.
 TERAPIA DIRIGIDA A SNC

- RADIOTERAPIA CRANEAL:
- En este protocolo no se contempla el uso de radioterapia craneal profiláctica ni terapéutica.
 Estudios en la evaluación inicial
- AMO
- BH
- ESTUDIOS DE COAGULACIÓN
- QS: nitrógeno ureico, Creatinina, AU, Bilirrubinas, transaminasas, proteínas séricas, DHL,
ES.
- PL
- Evaluación cardiaca: RX Tórax, EKG, Ecocardiograma
- EGO
- Se enviará: inmunofenotipo, determinación de alteraciones citogenéticas.
 Estudios durante el tratamiento

- AMO:
- Días: 16, después de la QT de inducción.
- En grupo de pacientes con buena respuesta después de la segunda inducción, cuando haya
recuperación hematológica.
- Después de segunda y tercera inducción en los pacientes con pobre respuesta a la inducción.
- Al final de la terapia post-remisión.
 ESTUDIOS DURANTE EL
TRATAMIENTO
- BH 1 vez por semana durante la primera y segunda inducción (y tercera inducción si esta
ocurre).
- BH antes y al final de cada bloque de consolidación.
- QS, transaminasas, bilirrubinas, proteínas séricas, antes de iniciar cada bloque de QT.
 Estudios durante el tratamiento

- Evaluación cardiaca cada 2 meses durante el tratamiento (principalmente en niños con

síndrome de Down y cardiopatías).
- Luego cada 6 meses durante 1 año.
 ESTUDIOS AL FINAL DEL
TRATAMIENTO
- BH cada mes por 12 meses. Después cada 3 meses por 1 año: luego cada 6 meses hasta
completar 5 años desde el momento del diagnóstico.
- AMO al final del tratamiento.
- PL para análisis de LCR al final del tratamiento.
 MODIFICACIONES DEL
-
TRATAMIENTO
En los casos de hIperleucocitosis >200,00/mm3 se debe:
- - diferir la 1º PL (diagnóstica), debido a riesgo de leucostasis, hasta que haya reducción de
leucocitos (<100,000/mm3)

- Se debe diferir el inicio de 2ª y 3ª bloque de inducción y cada uno de los bloques de post-
remisión cuando:
- - ocurra toxicidad grado 3 o 4 en cualquier órgano (SEOM) https://
seom.org/guia-actualizada-de-tratamientos/toxicidad-de-los-tratamientos-oncologicos?showall=1&start=0

- - cuando no exista recuperación hematológica.

 MODIFICACIONES DEL
TRATAMIENTO
- En caso de trombocitopenia y neutropenia, se repetirá en una semana BH.
- Si se mantiene por mas de dos semanas, repetir MO con Biopsia.
- Los niños con síndrome de Down, la QT se reducirá al 75% de la dosis total.
CRITERIOS PARA EVALUAR LA
RESPUESTA
- Se realizará AMO en el día 16 de la inducción y de encontrarse hipocelular puede diferirse al
día 21.
- M1: MO hipo o normocelular con blastos <5% y con resultados de BH que pueden indicar
recuperación de función medular: NT >1000/mm3 y PLT >50,000/mm3
- M2: 5-19% blastos en MO
- M3: MO con blastos >20%, determinado como porcentaje de las células nucleadas
medulares.
CRITERIOS PARA EVALUAR LA
RESPUESTA
- La respuesta en SNC será cuando ocurra negativización de LCR en los casos inicialmente
positivos.
CRITERIOS PARA CONSIDERAR
A UN PACIENTE FUERA DEL
PROTOCOLO DE TRATAMIENTO
- No remisión después de haber recibido el 3º bloque de INDUCCIÓN (HA2E).
- Recaída a cualquier sitio.
- Abandono de tratamiento.
- Toxicidad que impida continuar tratamiento.
 Medidas generales
PREVENCIÓN DE SX LISIS
TUMORAL:
- Perfil de lisis
-Balance hídrico
-hiperhidratación
- Alopurinol
COAGULOPATIA
- Monitorización y manejo dinámico
PROFILAXIS DE CONJUNTIVITIS POR
HIPERLEUCOCITOSIS: ARA C
-NO PL dx. - Dexametasona oftálmica cada 6 h por
24 – 48 h posterior a finalizar.
TX INFECCION FIEBRE Y
NEUTROPENIA
- >38.3 o <38C >1h.
SOPORTE TRANSFUSIONAL
- NT<500/mm3
- CE si Hb <8gdl
-poli cultivar suspender QT,
-AB amplio espectro.
->5 días febril considerar anti fúngico
Leucemia
promielocític
a aguda
m3
 Lpa
- 10-15% de LMA de recién diagnóstico.
- Translocación t(15;17) (q22;q12-21) que dirige a la fusión del gen de leucemia promielocítica con
el gen del receptor acido retinoico alpha (RARA).

Acute promyelocytic leukemia current treatment Blood Cancer Journal (2021) 11:123 ; https://doi.org/10.1038/s41408-021-00514-3
 LPA
- El resultado de la fusión de RARA puede formar homodímeros y generar disrupción de la
señalización normal de RARA.

- Este se une a acido retinoico, responsable de genes diana asi como de reclutar correpresores
como: DNA metiltransferasas y deacetilasas de histonas  supresión de genes necesarios
para la diferenciación ganulocítica.

Acute promyelocytic leukemia current treatment Blood Cancer Journal (2021) 11:123 ; https://doi.org/10.1038/s41408-021-00514-3
 LPA

- Desde 1980 ATRA (acido transretinoico= mostro que induce maduración funcional y
morfológica en células de LPA.

- El ATRA causa cambio conformacional de la transcripción de la fusión PML-RARA. Lo cual

libera los co-represores, el reclutamiento de histonas de acetiltransferasas y liberación de la
represión de la transcripción, lo cual causa a la diferenciación mieloide y finalmente
apoptosis.
 lpa

- En 1980 el ATRA con >90% de tasas de respuesta.

- Con el ATRA como monoterapia, la duración de la respuesta duraba 3-6 meses
- Posteriormente el desarrollo de ATRA+ QT permitieron a LPA convertirse en una
enfermedad altamente curable.
Antecedentes
 ATRA

- Para la administración de ATRA la coagulopatía deberá se adecuadamente corregida,

siguiendo los siguientes parámetros:
- INR <1.5-2.0
- Fibrinógeno >100mg/dL
- Plaquetas >30,000/uL
 ATRA + QT

- Varios estudios clínicos aleatorizados fase III exploraron, si la inducción con ATRA es
superior a la quimioterapia sola.

- En un protocolo de estudio de North American Intergroup, ingresaron 346 pacientes de

recién Dx de LPA, fueron aleatorizados para recibir ATRA como monoterapia o
daunorrubicina (DNR) y citarabina (ARA-C) como inducción.
- Todos los pacientes que tuvieron remisión completa recibieron dos consolidaciones de DNR
+ ARAC.
- Protocolo de estudio de North American Intergroup
- Aunque los pacientes de los dos brazos alcanzaron RC similar después de la inducción
(72%vs 69%) las tasas de los tres años de EFS y supervivencia global fueron
significativamente superiores en el brazo del ATRA que en la QT sola. 67% vs 32% y 67% vs
50%. Respectivamente.
- Después de la consolidación los pacientes fueron aleatorizados para recibir respecto al
mantenimiento, ATRA o solo observación.
- Los autores demostraron el tratamiento de mantenimiento con ATRA contribuye de forma
significativamente superior en EFS y supervivencia global.
- El grupo Europeico de LPA, realizó un estudio aleatorizado, en donde exploraron la eficacia
del uso concurrente vs. De forma secuencial del ATRA,
- Fueron pacientes de recién diagnóstico <65años, leucocitos <5000
- Dos variantes:
- A) ATRA seguido de DNR + ARA-C
- B) ATRA + DNR + ARA-C
- Las tasa de EFS a 2 años y la supervivencia global: 95 vs 94% y 77 vs 98% respectivamente
- Sin embargo la tasa de recaída a dos años, ATRA + QT (6%) y ATRA seguido de QT (16%)
- Mantenimiento con ATRA o 6MCP/MTX significativamente disminuyo tasas de recaída y
mejoro supervivencia.
 ATRA + ATO
- ATRA + Trióxido de arsénico (ATO)
- Su mecanismo de acción no se conoce a profundidad
- Tiene efecto dosis dependiente sobre las células de LPA mediante la inducción de apoptosis
con altas concentraciones y diferenciación con concentraciones bajas.
 Atra + ato

- La monoterapia con ATO, fue investigada en pacientes con recaída o LPA refractaria y se
encontró RC en mas del 80%.
- En varios centros fuera de EU (Ghavazadeh 2006, Mathews 2006, George B 2004),
estudiaron ATO como monoterapia en paciente de recién diagnostico de LPA, la RC, EFS,
SG (2 o mas años): 86-91%, 64-82%, 88-91% respectivamente.
- Sugiriendo que 20-30% de los pacientes tendrán recaída.
 ATRA + ATO

- Estudios clínicos demostraron sinergismo significativo entre el ATRA y ATO al inducir

diferenciación celular y apoptosis en LPA.
 APL 0406

- Estudio clínico multicentrico y prospectivo, 263 pacientes con diagnóstico reciente de LPA (de
bajo y riesgo intermedio), fueron aleatorizados para recibir ATRA + ATO o ATRA +
Idarrubicina (IDA),
- Remisión Completa (RC) y las tasas de muertes por inducción fueron comparables con
ATRA + ATO y ATRA + IDA con 100 vs 97%, 0 vs 3% respectivamente.
 APL 0406

- EFS a 50 meses y SO: 97 vs 80%, 99 vs 93% respectivamente

- Los pacientes del primer brazo no recibieron mantenimiento, y los pacientes del segundo
brazo si recibieron mantenimiento con ATRA + 6MCP + MTX, por 2 años.
 PROFILAXIS A SNC

- Mayormente en pacientes con riesgo alto

- Pacientes que debuten con alto recuento de leucocitos y hemorragia a nivel de SNC
- No se ha estudiado ampliamente QT IT
- ATO cruza la BHE (barrera hematoencefálica) y alcanza adecuados niveles en LCR
 Profilaxis A SNC

- En un estudio de 187 pacientes de recién DX de LPA quienes recibieron ATRA + ATO en la

inducción sin QTIT profiláctica, cinco pacientes de alto riesgo recayeron, entre esos paciente
tres tuvieron afectación a nivel de SNC.
- Si se utilizará QTIT será en aquellos de riesgo alto o con compromiso SNC, retiniano, Y
cuando la coagulopatía se haya resuelto
- Sin embargo no esta bien estudiado
 Complicaciones de tx de lpa
Sobrecarga de líquidos no reconocida
- Por fuga capilar por lesión endotelial y por grandes cantidades de infusiones de
hemocomponentes.
- En un estudio 26 de 187 pacientes (14%) con LPA desarrollaron esta complicación.
- Esto puede conducir a hipoxia, eventual transferencia a la UCI e intubación endotraqueal.
- Utilizar diuréticos en pacientes con síntomas (hipoxia, edema periférico), a lo largo de la
inducción de APL,
 COMPLICACIONES DE TX DE
LPA
COAGULOPATÍA:
- Coagulación por consumo y fibrinolisis – hemorragias
- Monitorizar: PLT, FIBRINOGENO, TP, TTPA.
- Metas: DEPENDERA SI ESTA CON O SIN DATOS DE SANGRADO.
- SANGRADO:
- -- fibrinogeno >150, PLT >150 mil, tiempos de coagulación normales.
- SIN SANGRADO:
- -- fibrinogeno >100, PLT >100 mil, tiempos de coagulación normales.
 Complicaciones de tx lpa
SINDROME DE DIFERENCIACIÓN: (“síndrome de ATRA”)
- Complicación potencialmente mortal
- Primeros días – semanas de tratamiento
- Clínica: Disnea, infiltrados pulmonares, derrame pleural, fiebre, aumento de peso, edema
periférico, hipotensión, insuficiencia renal aguda.
- Los corticoesteroides profilácticos se han usado en estudios prospectivos ensayos clínicos:
metilprednisona 50 mg/día entre días uno y cinco, seguido de una disminución en el día seis o
Prednisona 0,5–1 mg/kg/día desde el día 1 hasta RC, Dexametasona 10 mg (cada 12 horas) hasta la
resolución de los síntomas y signos o por un mínimo de tres días.
 SINDROME DE
DIFERENCIACIÓN
El mecanismo de acción de ATRA  inducción a la diferenciación de los precursores leucémicos
en células maduras, De esta forma, el clon leucémico avanza en la maduración mieloide,
convirtiéndose susceptible a los mecanismos de muerte celular
 Síndrome de diferenciación

Descripto por primera vez en 1992 por Frankel et al, en nueve de los 35 (25%) pacientes
diagnosticados recientemente con LPA.
El inicio de la SD, típicamente ocurre después de 10-12 días del inicio del tratamiento
 Síndrome de diferenciación

Las manifestaciones del síndrome del ATRA son secundarias a tres mecanismos fisiopatológicos:
1) respuesta inflamatoria sistémica,
2) daño endotelial y obstrucción de la microcirculación,
3) infiltración del tejido.

Estos se generan por el efecto del ATRA sobre la diferenciación de los promielocitos durante la
cual ocurre síntesis y liberación de interleucinas, proteasas y expresión de moléculas de
adhesión endotelial..
 RECAIDAS

- 5 – 10%
- En los primeros tres años
- Mas tardíos 3 a 4 años son raras
- En un estudio de fase II 35 pacientes con refractariedad se trataron con ATO seguido de
TCPH autólogo
- OS y EFS: 65% y 75% respectivamente
Factores pronóstico
 Formulaciones de TRIOXIDO DE
ARSÉNICO v.o.
- ATO, formulaciones convencionales son I.V. ameritando acudir diariamente por 5 días por
semana en las consolidaciones con un total de 16 semanas – 8 meses.
- ATO. 10mg/día VO demostró eficacia comparable a la administración IV
- En un estudio piloto en Hong Kong, 62 pacientes de recién diagnóstico que recibieron ATRA +
ATO VO todos alcanzaron RC
Revista de Investigación Clínica / Vol. 65, Núm. 5 / Septiembre-Octubre, 2013 / pp 392-398
MATERIAL Y METODO:
- Julio 2007 a julio 2012 57 pacientes pediátricos de recién diagnostico de LMA, 11 de estos
(19.2%) fueron LPA
- Criterio morfológico: LPA hipergranular >20% de promielocitos en AMO. Y la presencia de
cuerpos de Auer.
- La variante de LPA hipogranular / microgranular
- Se utilizo PCR-RT para identificar el rearreglo RARA. Al diagnostico, posterior a la
inducción, y posterior a la recuperación del tercer ciclo y al final del mantenimiento.
- Remisión molecular o recaída definido como la positividad o negatividad de RT-PCR.
 Grupos de riesgo de recaída

- Riesgo bajo: Leucocitos <10 x 10 9/L, PLT >40x10 9/L

- Riesgo Intermedio: leucocitos <10 x 10 9/L, PLT <40 x10 9/L
- Alto Riesgo: leucocitos >10 x 10 9/L
 Gentazumab
Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD33 conjugado con calicreamicina (antibiótic o con
alto poder citotóxico).
El antígeno CD33 se expresa en la superficie de los blastos en un 80% de los pacientes con LMA.
Indicado en el tratamiento de la LMA (CD33+) en primera recaída , mayores de 60 años y no
candidatos a otro tipo de tratamiento quimioterápico.
Dosis en LPA: 6 mg/m2 los días 1 y 15 iv (infusión:2 h)
Gracias
 Outcomes in CCG-2961, a
Children's Oncology Group Phase
3 Trial for untreated pediatric
acute myeloid leukemia: a report
from the Children's Oncology
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2214754/

Group
MANTENIMIENTO
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15124700/
 RECAIDAS

ESTUDIO SISTEMATICO
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14737140.2021.1841640
Ida flag, lmc, bfm, pethema