LMA-INC 2004 Version Final

INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA.
GRUPO DE ONCOLOGÍA PEDIATRICA

PROTOCOLO LMA-INC 2004.
INC.
LMA-INC 2004.
Iniciado: Mayo 15 de 2004.
Proyectado para cerrar mayo 15 2009.
PROTOCOLO DE TRATAMIENTO PARA LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS

LMA- INC 2004.
Investigador principal
Co-investigadores.
Grupo de Oncología pediátrica
Instituto Nacional de Cancerología

Bogotá - Colombia
Este documento es una investigación confidencial. Ninguna información puede ser

extraída sin autorización del investigador principal.
1
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.
La Leucemia mieloide aguda es un desorden maligno de la médula ósea causado

por la transformación de una célula madre hematopoyética. En Estados Unidos la
LMA en niños corresponde a un 15 a 25% de todas las leucemias1 y se
diagnostican aproximadamente 500 casos nuevos por año 2. Se presenta durante
el periodo de la niñez, con un ligero aumento en la adolescencia tardía 1,2; no hay
predominio de edad ni sexo1. Se considera una enfermedad con una alta
incidencia de mortalidad.
En los años cincuenta no se hacía distinción del tipo de leucemia con respecto al
tratamiento. Hacia 1963 se vio que los pacientes con leucemia mieloide aguda no
tenían una buena respuesta a la quimioterapia y morían más temprano. Otro
aspecto a tener en cuenta es que gracias a la clasificación internacional FAB
(1976) 3 se logró una estandarización en el diagnóstico morfológico.
El manejo médico, no obstante las limitaciones terapéuticas, ha mejorado. Hacia

1970 se utilizaba agentes únicos con Citarabina y Daunorrubicina con respuestas
del 50 al 65% en pacientes recién diagnosticados y porcentaje libre de
enfermedad menor del 30% a los cinco años1.
Posteriormente se observó que la combinación de los dos agentes anteriores,

régimen “7 y 3” (Citarabina siete días y Daunorrubicina tres días), logró una
remisión del 60 a 70%1, y la incorporación de Tioguanina superó los valores
anteriores, 75-85% 2,4.
El grupo Alemán en 1978, inició el primer ensayo clínico para la LMA, BFM-78,
conformado por inducción/consolidación, con siete drogas e incluyendo irradiación
craneal. El segundo ensayo en 1.983, BFM-83, introdujo una inducción de 8 días
con ARAC-C, Daunorrubicina y Etopósido (ADE); la consolidación fue idéntica en
a la inducción/consolidación del BFM-78, pero con variaciones en la dosis: la
Prednisona cambio de 60 a 40 mg/m2 entre los días 1 a 28, y la Adriamicina
(Doxorrubicina) cambió de 25 mg/m2 a 30 mg/m2 intravenosa en los días 1,8, 15 y
22 en la fase uno, y la eliminación de dos dosis de Adriamicina y Ciclofosfamida
secundaria en la fase dos; la dosificación del tratamiento intratecal con ARAC-C y
la radioterapia se ajustó de acuerdo con la edad 5. Los resultados de éste grupo,
mostraron una sobreviva del 30 al 49% a 5 años, (BFM-78 y 83 respectivamente)
5,6
.
La mayoría de los grupos cooperativos de Leucemia mieloide aguda iniciados a

finales de los años ochenta informaron porcentajes libres de enfermedad del 35 al
60%, con dosis altas de Citarabina después de la remisión 2.
En septiembre de 1997, luego de la reunión del Grupo MISPHO, liderado por el

profesor Masera, de Italia, y con la participación activa de la Dra. Creutsig, de
Alemania, con gran experiencia en el manejo con niños con LMA, se acordó hacer
2
modificaciones al protocolo original, BFM-93, para ser aplicado en el grupo
participante de Latinoamérica.
El ensayo aleatorio BFM-93 incluyó 12 mg/m2/día de Idarrubicina por tres días

combinada con Citarabina y Etopósido durante la inducción. Este esquema mostró
una mayor eficacia de la Idarrubicina, reflejada en una reducción mayor de células
blásticas, (25 de 144 = 17% de pacientes con ≥ 5% de blastos comparado a 46 de
149= 31% de pacientes después de Daunorrubicina), en la médula ósea a los 15
días; la sobrevida libre de evento fue del 55% y la sobrevida libre de enfermedad
del 64%7 a los cinco años.
El protocolo BFM-93 modificado para Latinoamérica se basó en el otro brazo del

ensayo aleatorio: Daunorrubicina 60 mg/m 2/día por tres días junto con Citarabina y
Etopósido7; además incluyó otras modificaciones. Las modificaciones al BFM-93
original fueron: En la inducción, no se incluyó la Idarrubicina ni el Etopósido y la
Daunorrubicina se colocó a 40 mg/m2 /día; la consolidación mantuvo el mismo
esquema; se introdujo una fase de intensificación con Citarabina a 1gr/m 2/ cada 12
horas por seis dosis y, para los pacientes de pobre respuesta a la inducción se
adicionó a la Citarabina el Mitoxantrona 10mg/m 2 por dos dosis; en la fase de
mantenimiento se retiró la Adriamicina (Doxorrubicina).
En el INC ingresan cada año entre 10 a 12 casos nuevos de niños con LMA. Para
el periodo 1990 a 1994 ingresaron 55 pacientes con diagnóstico de LMA
(excluyendo las promielocíticas)8; la sobreviva a 5 años de estos pacientes fue del
0%, con múltiples complicaciones derivadas de los tratamientos y de la misma
enfermedad.
En la revisión y análisis de la base de datos del Grupo de Pediatría, de los años

1995 a 1997, se registraron 33 pacientes pediátricos con diagnóstico de LMA; 27
fallecieron, dos se encuentran vivos sin enfermedad (septiembre 2000 y agosto
2001) y, cuatro abandonaron con enfermedad. La sobrevida de este grupo fue del
5% a los tres años de seguimiento, incluidos como muertos los pacientes que
abandonaron con enfermedad.
Los tratamientos utilizados para la LMA en el INC durante el periodo de 1990 a

1997, se ajustaron a los diferentes esquemas internacionales, pero no se hicieron
variaciones de acuerdo a la respuesta y condiciones del paciente. El esquema
utilizado en la inducción era: Citarabina-Daunorrubicina y Citarabina-Etopósido; si
el paciente no entraba en remisión se suspendía el protocolo. La fase de
consolidación consistía en bloques: el primero, Etopósido; segundo, Citarabina,
Daunorrubicina y tercero, Mitoxantrona. Estos bloques se repetían nuevamente a
las mismas dosis. Luego se continuaba con un mantenimiento con ciclos de
Etopósido con Mitroxantrona y Citarabina por seis ciclos. Finalmente se daba
radioterapia holoencefálica.
3
Con base en los resultados de sobrevida al año 1997 y el encuentro con el Grupo
MISPHO se inicia el estudio del protocolo BFM-93 modificado en niños con
leucemia mieloide aguda con el objetivo de evaluar su efectividad en el INC, a
partir del año 1998.
La aplicación del protocolo BFM-93 modificado superó la sobreviva global de los

pacientes a los tres años en comparación con la reportada en años anteriores en
el INC; sin embargo, se hace necesario implementar una nueva estrategia de
tratamiento de acuerdo a la clasificación de riesgo con un protocolo diferente y
con mayores medidas de soporte, con el propósito de aumentar el número de
niños que alcancen la curación.
OBJETIVOS.
General.
Mejorar la curación del los niños menores de 15 años de edad con diagnóstico de
Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
Específicos.
1. Evaluar la supervivencia libre de evento y supervivencia global de los pacientes

con diagnóstico de LMA, tratados con el protocolo LMA-INC 2004.
2. Mejorar la proporción de pacientes con LMA que alcanzan la remisión completa
postinducción.
3. Evaluar la toxicidad aguda del protocolo LMA-INC 2004.
4. Determinar la adherencia al tratamiento LMA-INC 2004.
5. Conocer las alteraciones cromosomicas en los niños con leucemia mieloide
aguda del instituto nacional de cancerología.
HIPOTESIS.
El tratamiento de los niños con diagnóstico de LMA con el protocolo LMA-INC

2004 mejorará la supervivencia libre de evento y la supervivencia global en un
15% con relación a la supervivencia alcanzada (20%) con el esquema de
tratamiento BFM-93 modificado para MISPHO.
METODOLOGIA
Basado en los datos históricos de la clínica de oncología pediatrica se estima que

ingresan 15 pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide aguda por año, lo
cual significa que se atenderían 60 pacientes, asumiendo que la remisión
completa es lograda en un 70%, esperamos que 42 pacientes sean evaluables
para la duración de la remisión completa y la supervivencia.
4
Con el propósito de monitorizar la morbimortalidad del protocolo de tratamiento se
harán análisis intermedios (investigador principal y co-investigadores) cada tres
pacientes y se presentará un informe de la proporción de remisión completa,
toxicidad, mortalidad y adherencia al tratamiento de los pacientes cada seis
meses.
El protocolo de tratamiento se suspenderá si las recaídas superan el 30%
Tipo de estudio.
Estudio prospectivo Fase II.
Criterios de inclusión.
1. Pacientes menores de 15 años de edad con diagnóstico de Leucemia mieloide
aguda sin tratamiento previo.
2. Pacientes con leucemia mieloide aguda sin cardiopatía previa, con fracción de
eyección ventricular normal para la edad, por medicina nuclear (FEVI) o
ecocradiograma.
Criterios de exclusión.
1. Pacientes con leucemia promielocítica (M3).
2. Pacientes con VIH positivo.
3. Pacientes con LMA como segunda neoplasia.
Criterios de retirada.
1. Pacientes de alto riesgo que no entren en remisión después de inducción y a
quien se aplica HAM temprano de la fase uno de consolidación y que persistan
con médula ósea sin remisión.
2. Recaída en cualquier sitio.
3. Abandono del tratamiento.
4. Toxicidad que impida la administración del tratamiento planteado.
Nota: Los pacientes que se consideren refractarios al tratamiento (confirmado con

mielograma y estudio de líquido cefalorraquídeo) saldrán del protocolo y se
manejaran con estrategias de tratamiento paliativo.
Procedimientos:
Al ingreso al paciente se le realizará:
1. Historia clínica y examen físico completo.
2. Valoración nutricional. Registrar grado de desnutrición en el diagnóstico de
ingreso.
3. Valoración por odontología pediátrica.
4. Cuadro hemático, recuento de plaquetas, frotis de sangre periférico,
bilirrubinas, transaminasas, albúmina, proteínas totales, nitrógeno ureico,
creatinina, Na, Cl, K, Ca, P, Mg, TP, TTP, hemoclasificación.
5. Serología para hepatitis B y C (AgsHB, Anti-AgsHB, Anti-Core HB, Anticuerpo
para hepatitis C). Serología para VIH.
5
6. Radiografía tórax PA y lateral.
7. Ecografía abdominal.
8. Ventriculografía por medicina nuclear o ecocardiograma para medir fracción
de eyección ventricular y fracción de acortamiento.
DIAGNÓSTICO
1. El diagnóstico inicial de LMA y sus subtipos se hará por morfología utilizando la

clasificación French-American-British (FAB).
2. Todas las muestras de mielograma y biopsia serán enviadas al grupo de
Hematopatología para el estudio morfológico, histoquímica e inmunofenotipo
por citometría de flujo.
3. Se enviará muestra de médula ósea al grupo de genética.
4. Se realizará punción lumbar para toma de líquido cefalorraquídeo (LCR) y la
muestra enviada al grupo de patología y al laboratorio central para citología y
citoquímico.
CLASIFICACION POR GRUPOS DE RIESGO

Establecido el diagnóstico los pacientes se clasificaran en dos grupos de riesgo
así:
1. Riesgo bajo: Leucemia mieloide aguda M1, M2 con bastones de Auer, M3 y

M4 con eosinofilia; con menos del 5% de blastos en médula ósea en el día 15
de tratamiento de inducción a la remisión.
2. Riesgo alto: El resto de las leucemias mieloides agudas.
CONSENTIMIENTO INFORMADO.
Una vez confirmado el diagnóstico se solicita consentimiento informado a los
padres o tutor del niño (compromiso de cumplimiento del tratamiento), valoración
por trabajo social y psiquiatría para apoyo al niño y su familia.
LISTA Y DEFINICION DE VARIABLES.
1. Punto final: para el análisis de los datos será la presencia de un evento y en los
casos de no ocurrir el evento la fecha registrada como último control.
2. Evento: Falla en lograr la remisión, recaída, muerte temprana, muerte de
cualquier causa, la aparición de una segunda neoplasia y el abandono.
3. Supervivencia libre de evento: se calcula desde la fecha del diagnóstico hasta
el primer evento o la fecha del último control.
4. Supervivencia global: se calcula desde la fecha del diagnóstico hasta la fecha
de muerte de cualquier causa o del último control.
5. Supervivencia libre de enfermedad: se calcula con la fecha en la cual se
considera que el paciente logró la remisión completa de la enfermedad hasta el
primer evento o la fecha del último control.
6. Remisión completa: La presencia de menos del 5% de blastos en una médula
ósea con más del 20% de celularidad, ausencia de bastones de Auer, ausencia
6
de blastos en sangre periférica y recuperación de las cifras de leucocitos y
plaquetas en sangre periférica (leucocitos mayor de 1.500/mm3 y plaquetas
mayores a 100.000/mm3), la cifra de hemoglobina y hematocrito no intervienen
para definir la remisión), ausencia de compromiso del sistema nervioso central
y de infiltración de sitios extramedulares.
7. Remisión parcial: Se requiere que se cumplan todos los criterios de remisión
completa excepto la presencia de una médula ósea con más del 5% de blastos
pero menos del 25%, o una médula ósea con 5% o menos de blastos con
bastones de Auer presentes (14)
8. Recaída: Reaparición de blastos en sangre periférica o la presencia de más de
5% de blastos en médula ósea no atribuibles a una médula ósea en
regeneración. Si no hay blastos circulantes y la médula ósea contiene entre 5%
y 20% de blastos, se recomienda repetir el mielograma en aproximadamente 8
días para documentar la existencia de mas de 5% de blastos y completar el
criterio de recaída.
9. Abandono del tratamiento: Suspensión del tratamiento planeado por más de
cuatro semanas sin que exista una condición médica que lo justifique.
10. Interrupción del tratamiento: Suspensión del tratamiento planeado secundaria a
una condición médica justificada (complicaciones).
11. Definición del estado de la enfermedad de sistema nervioso central (SNC) al
diagnóstico basado en hallazgos en muestra citocentrífugada de LCR de una
punción lumbar no traumática.
SNC1: Sin blastos leucémicos en líquido cefalorraquídeo.
SNC2: Presencia de menos de cinco glóbulos blancos por mm3 con blastos
identificables en líquido cefalorraquídeo.
SNC3 Presencia de cinco o más glóbulos blancos con blastos en líquido
cefalorraquídeo o la presencia de masa intracraneana o parálisis de pares
craneales con células leucemicas (15).
12. Se considera una punción lumbar traumática a la presencia de líquido
cefalorraquídeo macroscópicamente contaminado con sangre o la presencia de 10
o más eritrocitos por mm3.
ESQUEMA DE TRATAMIENTO.
TRATAMIENTO INMEDIATO.
El paciente con diagnóstico de Leucemia Mieloide Aguda está enfrentado a

situaciones de emergencia que lo exponen a riesgos de muerte, por lo cual en las
primeras horas se debe realizar una evaluación de las condiciones hematológicas,
infecciosas y metabólicas con el propósito de realizar el tratamiento de apoyo
necesario. Para el tratamiento de las complicaciones infecciosas y metabólicas se
tendrán en cuenta las guías para pacientes con neutropenia febril y de manejo del
síndrome de lisis tumoral.
Con el propósito de prevenir o detener el sangrado por trombocitopenia se
recomienda transfundir (profilaxis) concentrados plaquetarios a 4 U/m2sc ó 1 U/5
Kg. sin exceder 6 unidades cuando el recuento de plaquetas es inferior a
7
10.000/mm3. La transfusión de glóbulos rojos empacados (GRE) entre 10 y 18
ml/Kg. sin exceder de una unidad de GRE en una transfusión individual, es
recomendada para mantener una hemoglobina por encima de 8 g/dl ya que el
paciente va a ser sometido a quimioterapia intensiva.
Los pacientes con alteraciones de los tiempos de coagulación (TP, TTP y
fibrinógeno) se le administrará plasma a 20 ml/kg y se continuará de acuerdo a
evolución y controles de TP y TTP y fibrinógeno.
Los pacientes con hiperleucocitosis (definida como cifras de leucocitos igual o
mayor a 100.000/mm3 en sangre periférica) tienen complicaciones graves como
síndrome de lisis tumoral secundario a destrucción celular y, hemorragia
intracraneana, hemorragia pulmonar y leucostasis intravascular secundarias a la
hipeviscocidad sanguínea. El tratamiento preventivo del primero se hará tomando
como base la guía del servicio para manejo de lisis tumoral y de los últimos se
debe hace con leucoferesis, para disminuir el número de leucocitos a menos de
100.000/mm3. Este procedimiento se coordinará con los especialistas del banco
de sangre.
Desde el momento del ingreso se iniciará metronidazol a 30 mg/kg de peso en tres

dosis diaria durante siete días y albendazol 200 mg día por tres días consecutivos.
Además los pacientes recibirán profilaxis antimicotica con fluconazol 6mg/kg de
peso diario durante la quimioterapia (16) y trimetoprin sulfametoxazol 5 a 7 mg/Kg
día.
Conociendo que el tratamiento de inducción a la remisión y la intensificación del

mismo están asociadas a una alta morbilidad y mortalidad y que gran parte de
esta morbilidad esta relacionada con neutropénia grave prolongada, surge la
necesidad del uso de factores estimulantes de colonias granulociticas como una
alternativa segura y efectiva para reducir las complicaciones asociada a la
neutropénia (17,18). Administraremos factor estimulante de colonias granulocito
(FSC-G) 5 mcg/Kg. Subcutaneo diario hasta que la cifra neutrofilos absolutos sea
igual o superior a 1000, iniciando a las 24 horas de terminado el ciclo de
quimioterapia de inducción, consolidación con HAM e intensificación.
ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA
Los lactantes con peso menor de 10 Kg recibirán las dosis de quimioterapia

calculadas por kilogramo de peso.
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN.
INDUCCION A LA REMISIÓN. ADE (8 días): Esta fase es igual para los pacientes
de bajo y alto riesgo.
Citarabina: 100mg/m2/día IV en infusión continua los días 1 y 2, seguidos de 100

mg/m2 cada 12 horas IV en infusión de 30 minutos los días 3, 4, 5, 6, 7 y 8 (12
dosis).
8
Daunorubicina: 60 mg/m2 IV en infusión de 4 horas los días 3, 5 y 7.
Etopósido : 150 mg/m2/día IV en infusión de dos horas los días 6, 7 y 8.
Factor estimulante de colonia granulocitica (FSC-G): 5 mcg/Kg, subcutáneo diario
hasta que los neutrofilos absolutos sean mayores de 1000, iniciando a las 24
horas de terminado el ciclo de quimioterapia.
Al terminar la fase de inducción se realizará mielograma y biopsia de médula ósea

el día 15 para evaluar la reducción de blastos en médula ósea y se clasificará el
paciente de acuerdo a la categoría de riesgo.
Los pacientes con riesgo bajo que después de la inducción no entran en remisión
completa pasarán al tratamiento de riesgo alto y se aplicará el HAM temprano de
la consolidación y se realizará mielograma y biopsia de médula ósea dos semanas
después de finalizado el HAM.
Los pacientes de riesgo alto que no estén en remisión completa después de la
inducción se les aplicará el HAM temprano de la consolidación y se realizará
mielograma y biopsia de médula ósea dos semanas después de finalizado el
HAM.
Si después de esta valoración no se encuentran en remisión completa el paciente
se considera refractario y sale del tratamiento.
TRATAMIENTO POS- REMISIÓN.
Los pacientes clasificados en riesgo alto, que al finalizar la inducción se

encuentren en remisión completa serán estudiados para antígenos de
histocompatibilidad como potenciales candidatos a trasplante de médula ósea
(familiar histocompatible idéntico) el cual se realizará después del HAM temprano,
si existe el donador compatible y si son mayores de 5 años.
El trasplante será tramitado por su EPS fuera del Instituto Nacional de
Cancerología previa consulta con el grupo de trasplante de médula ósea que la
EPS considere.
Los pacientes de bajo riesgo no se someterán a trasplante de médula ósea e igual
que los pacientes sin donantes compatibles continuaran tratamiento solo con
quimioterapia.
CONSOLIDACIÓN (6 semanas en pacientes de bajo riesgo y entre 8 y 10

semanas para pacientes de alto riesgo): Se inicia entre el día 21 y 28 si hay
recuperación de las cifras de leucocitos y plaquetas en sangre periférica
(leucocitos mayor de 1.500/mm3, con neutrofilos absolutos mayores de 1000 y
plaquetas de 100.000/mm3 o más), sin embargo cuando la médula ósea del día 15
de tratamiento tenga más del 5% de blastos la consolidación se inicia de inmediato
si las condiciones clínicas del paciente lo permite y no hay sospecha de infección.
1. PACIENTES DE RIESGO BAJO (riesgo estándar del protocolo original).
Tioguanina, tabletas x 40mg: 60 mg/m2/día VO del día 1 a 43 en una sola toma,

en la noche lejos de las comidas.
9
Prednisona tabletas x 5 mg: 40 mg/m2/día VO del día 1 a 28 en tres tomas al día,
hacer reducción gradual, 50% cada tercer día hasta suspender.
Vincristina: 1.5 mg/m2 IV los días 1, 8, 15 y 22. Pasar en bolo 20 cc de SSN 0.9%
en 10 minutos.
Doxorubicina: 30 mg/m2 IV en infusión de una hora, los días 1 y 15.
Citarabina: 75 mg/m2/día IV en infusión de 30 minutos los días (3 -4 - 5 - 6), (10 -
11 -12 -13), (17 -18 -19 - 20), (24 -25 -26 -27), (31- 32 -33 - 34) y (38 - 39 -40 -41)
Quimioterapia intratecal: Arabinosido de citosina ampolla x 100g y Dexametasona

ampolla x 4mg, dosis según edad, los días 1, 15, 29 y 43.
2. PACIENTES DE ALTO RIESGO. Consiste en dos fase, la primera parte que

llamaremos fase uno con altas dosis de arabinosido de citosina y mitoxantrona
(HAM temprano del protocolo original) seguida de un periodo de descanso de
dos semanas. Y la segunda parte que se llamará fase dos, la cual es igual a la
consolidación aplicada a los pacientes de bajo riesgo.
Fase uno.
Citarabina: 1.5 g/m2/día IV en infusión de 3 horas cada 12 horas los días 1, 2 y 3.

Mitoxantrona: 10 mg/m2/día IV en infusión de una hora los días 4 y 5.
Dexametasona gotas oftalmicas una gota en cada ojo cada cuatro horas como
profilaxis de la toxicidad ocular por citarabina.
Para permitir recuperación hematológica se darán dos semanas de descanso y

posteriormente previó cuadro hemático que demuestre recuperación de las cifras
de leucocitos y plaquetas en sangre periférica (leucocitos mayor de 1.500/mm3
con neutrofilos absolutos de 1000 o más y plaquetas de 100.000/mm3 o más) se
aplicará la fase dos de la consolidación.
Fase dos.
Tioguanina, tabletas x 40mg: 60 mg/m2/día VO del día 1 a 43.
Prednisona tabletas x 5 mg: 40 mg/m2/día VO del día 1 a 28 en tres tomas al día.
Hacer reducción gradual, 50% cada tercer día hasta suspender.
Vincristina: 1.5 mg/m2 IV los días 1, 8, 15 y 22. Pasar en bolo 20 ml de SSN 0.9%
en 10 minutos.
Doxorubicina: 30 mg/m2 IV en infusión de una hora, los días 1 y 15.
Citarabina: 75 mg/m2/día IV en infusión de 30 minutos los días (3 -4 - 5 - 6), (10 -
11 -12 -13), (17 -18 -19 - 20), (24 -25 -26 -27), (31- 32 -33 - 34) y (38 - 39 -40 -41)
Quimioterapia intratecal: Arabinosido de citosina ampollas x 100g y Dexametasona

amp x 4mg, dosis según edad. Los días 1, 15, 29 y 43.
10
INTENSIFICACIÓN: Todos los pacientes independientemente de la clasificación
de riesgo deberán recibir intensificación, con citarabina y etoposido (AE), la cual
se iniciará dos semanas después de completada la consolidación y sí el cuadro
hemático muestra recuperación de las cifras de leucocitos y plaquetas en sangre
periférica (leucocitos mayor de 1.500/mm3, con neutrofilos absolutos de 1000 o
más y plaquetas de 100.000/mm3 o más). En los pacientes de riesgo bajo se
harán cuatro ciclos de AE con intervalos de dos a tres semanas previa verificación
de la recuperación hematológica. Para los pacientes con riesgo alto se aplicará un
ciclo de AE seguido de una reintensificación.
1. PACIENTES DE RIESGO BAJO
Citarabina más Etopósido (AE).
AE1.
Citarabina:1.5 g/m2/dosis IV en infusión de 3 horas cada 12 horas los días 1, 2 y
3.
Etopósido: 125 mg/m2/día IV en infusión de una hora los días 2, 3, 4 y 5
Factor estimulante de colonia granulocitica (FSC-G): 5 microgramos/Kg,
subcutáneo diario hasta que los neutrofilos absolutos sean mayores de 1000,
iniciando a las 24 horas de terminado el ciclo de quimioterapia.
Dexametasona gotas oftálmicas una gota en cada ojo cada cuatro horas como
AE2.
Citarabina: 1.5 g/m2/dosis IV en infusión de 3 horas cada 12 horas los días 1, 2 y
3.
AE3.
3.
AE4.
11
3.
Al finalizar los cuatro ciclos se solicitan los exámenes de final de tratamiento y se

iniciará el seguimiento del paciente.
a) Cuadro hemático
b) Transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno úreico, creatinina, electrólitos
séricos.
c) AgsHB, Anti-core HB, Anti-AgsHB, Anticuerpos para HC.
d) Mielograma y biopsia de médula ósea
e) Inmunofenotipo por citometria de flujo en médula ósea.
f) Cariotipo de aspirado de médula ósea.
g) Citología de liquido cefalorraquídeo.
h) Evaluación cardiológica con FEVI y fracción de acortamiento por medicina
nuclear o ecocardiograma.
2. PACIENTES DE ALTO RIESGO.
AE.
3.
Factor estimulante de colonia granulocitica (FSC-G): 5 microgramos/Kg,
subcutáneo diario hasta que los neutrofilos absolutos sean mayores de 1000,
iniciando a las 24 horas de terminado el ciclo de quimioterapia.
REINTENSIFICACIÓN: Los pacientes que no reciben radioterapia iniciarán dos

semanas después de haber terminado la fase de intensificación y los que
presentaban compromiso del sistema nervios central al diagnóstico dos semanas
después de completada la radioterapia.
SOLO PARA PACIENTES DE RIESGO ALTO.
Se aplicarán tres ciclos de quimioterapia alternando altas dosis de Citarabina mas

Mitoxantrona (HAM) con AE. El intervalo entre los ciclos es de dos a tres
semanas, previa verificación de la recuperación hematológica.
HAM 1
12

3.
mitoxantrona: 10 mg/m2/día IV en infusión de una hora los días 4 y 5.
Dexametasona gotas oftalmicas una gota en cada ojo cada cuatro horas como
AE 1

3.
HAM2.
Citarabina: 1.5 g/m2/día IV en infusión de 3 horas cada 12 horas los días 1, 2 y 3.
mitoxantrona: 10 mg/m2/día IV en infusión de una hora los días 4 y 5.
Al finalizar los tres ciclos se solicitan los exámenes de final de tratamiento y se

iniciará el seguimiento del paciente.
a) Cuadro hemático
b) Transaminasas, bilirrubinas, nitrógeno úreico, creatinina, electrolitos
séricos.
c) AgsHB, Anti-core HB, Anti-AgsHB, Anticuerpos para HC.
d) Mielograma y biopsia de médula ósea
e) Inmunofenotipo por citometria de flujo en médula ósea.
f) Cariotipo en aspirado de médula ósea.
g) Citología de liquido cefalorraquídeo.
h) Evaluación cardiológica con FEVI y fracción de acortamiento por medicina
nuclear o ecocardiograma.
PROFILAXIS AL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.
13
Todos los pacientes sin infiltración al sistema nervioso central al diagnóstico
recibirán quimioterapia intratecal durante la inducción a la remisión en el día 15 (al
evaluar la respuesta con médula ósea) y en la consolidación los días 1, 15, 29 y
43 de tratamiento (cuatro dosis), ningún paciente recibirá radioterapia como
profilaxis.
TRATAMIENTO DE COMPROMISO DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL AL

DIAGNÓSTICO.
Los pacientes con infiltración del sistema nervioso central al diagnóstico recibirán
quimioterapia intratecal con citarabina y dexametasona los días 2, 9, 15, 22 y 29
en la fase de inducción y los días 1, 15, 29, 43 y 50 durante la fase de
consolidación (10 dosis) y al terminar la fase de intensificación se envían a
radioterapia con la propuesta de 1.800 cGy holoencéfalica en fracciones de 180
cGy diario cinco días a la semana.
Edad Radioterapia Radioterapia Quimioterapia

Profilaxis. CGy Tratamiento. cGy intratecal. mg
< 1 a 2 años No 1.800 Ara C 20
DXM 4
2 a 3 años No 1.800 Ara C 30
DXM 4
> 3 años No 1.800 Ara C 40
DXM 4
TRATAMIENTO DE COMPROMISO DE TESTICULAR AL DIAGNÓSTICO.
Los pacientes con infiltración testicular al diagnóstico (lo cual es muy raro como
forma de presentación de las leucemias mieloides agudas) probada por biopsia
recibirán radioterapia testicular al finalizar la consolidación. El volumen a radiar
incluye la región escrotal completa, testículo y epididimo bilateralmente. La dosis
será 24 Gy en fracciones de 150 a 200 cGy diario cinco días a la semana.
Teniendo en cuenta que la radioterapia testicular no interfiere con la
hematopoyésis, durante su aplicación, no se suspenderá el protocolo de
quimioterapia planeado, excepto que surjan complicaciones que impidan la
administración de la misma.
PACIENTES CON SARCOMA GRANULOCITICO.
Los pacientes con diagnóstico de sarcoma granulocitico se trataran con el

protocolo de tratamiento de los pacientes con leucemia aguda mieloblastica de
riesgo bajo.
INFORMACIÓN SOBRE MEDICAMENTOS.
1. ANTRACICLINAS
14
DOXORRUBICINA.
Es un antibiótico antracíclico producido por Streptomyces peucetius, su actividad
antineoplásica es multifactorial. La doxorubicina se intercala entre los pares de
bases de ADN produciendo una disfunción del ADN e inhibición de la síntesis de
ARN. Además inhibe la topoisomerasa II, enzima responsable de regular la forma
tridimensional de las cadenas de ADN, lo cual resulta en rompimiento de las
mismas. Además bloquea la disociación de la doble cadena de ADN en cadena
simple y oxida las bases de ADN, finalmente la doxorubicina (en general las
antraciclinas) pueden ser sometidas a reducción química a través de algunas vías
catalizadas enzimaticamente o por interacción con oximioglobina en el corazón
produciendo la generación de reacciones mediadas por radicales libres. La
doxorubicina tiene una amplia distribución en tejidos y plasma pero no cruza la
barrera hematoencefalica. Tiene una vida media de 30 horas, su metabolismo es
hepático y se excreta en un 80% por vía biliar y por heces, el resto es excretado
por la orina.
Presentación y estabilidad: La doxorubicina está disponible en viales de 10 mg
(medicamento POS) y 50 mg, se reconstituye con solución salina 0.9% o en
DAD5% para producir una concentración final de la solución de 2mg/ml, la
solución resultante debe ser protegida de la luz. En su presentación en polvo
puede almacenarse a temperatura ambiente, cuando su presentación es en liquido
debe almacenarse en refrigerador a 4°C. Una vez preparado el medicamento es
estable por 24 horas al ambiente, y por 48 horas refrigerado.
Toxicidad: La toxicidad que limita la dosis es la mielosupresión y la
cardiotóxicidad. La cardiotóxicidad aguda se caracteriza por arritmias y
anormalidad de la conducción y falla ventricular aguda. La dosis cardiotóxica que
no debe excederse es 450 a 550 mg/m2. Otros efectos tóxicos incluyen alopecia,
nauseas, vómitos, mucocitis, diarrea, necrosis de piel y tejidos blandos por
extravasación.
Vía de administración: Exclusivamente endovenosa.
Contraindicaciones. Hipersensibiliada a la Doxorrubicina, o a sus componentes,
falla cardiaca grave, cardiomiopatia, mielosupresion preexistente.
DAUNORRUBICINA (DNR)
Pertenece a la familia de las antraciclinas, su acción antineoplásica es similar a la

de la doxorubicina, alcanza altos niveles tisulares y no penetra a liquido
cefalorraquideo. La vida media de 15 a 20 horas, es metabolizada en el hígado y
eliminada principalmente por vía biliar, la eliminación renal es de solo 5 a 15%.
Presentación y estabilidad: Se presenta en viales de 20 mg (5mg/ml), se
reconstituye con solución salina 0.9% o con DAD 5% para lograr una solución final
de 2mg/ml, la solución final debe protegerse de la luz. En su presentación en polvo
puede almacenarse a temperatura ambiente, cuando su presentación es en liquido
debe almacenarse en refrigerador a 4°C. Una vez preparado el medicamento es
estable por 24 horas al ambiente, y por 48 horas refrigerado.
Toxicidad: El perfil de toxicidad es similar al de doxorubicina sin embargo la
15
mucositis puede ser menor con daunorubicina. La dosis cardiotóxica que no debe
excederse es 700 mg/m2. Otros efectos tóxicos incluyen alopecia, nauseas,
vómitos, mucositis, diarrea, necrosis de piel y tejidos blandos por extravasación.
Modificación de dosis: La dosis de las antraciclinas deben ser modificadas en

pacientes con elevación de la concentración de bilirrubina directa de la siguiente
manera.
Bilirrubina directa entre 2 – 4 mg % disminuya la dosis en un 50%
Bilirrubina directa entre 4 – 6 mg % disminuya la dosis en un 75%
Bilirrubina directa mayor de 6 mg % no administrar la dosis correspondiente.
Un descenso en la fracción de acortamiento a menos de 28% por ecocardiograma

o una disminución de un 15% de la fracción ventricular izquierda, o una fracción de
eyección menor de 45% por ventriculografia (medicina nuclear) son indicaciones
de suspender el tratamiento con antraciclinas.
Presentación: Ampollas por 20 mg (medicamento no POS)
Dilución:
MITOXANTRONA.
Es una antracenediona estructuralmente similar a la doxorubicina, que produce

ruptura de las cadenas de ADN mediada por la inhibición de la topoisomerasa II,
pero tiene una reducida capacidad para producir reacciones de oxidoredución
comparada con las antraciclinas. La vida media terminal es mayor a 24 horas, su
metabolismo es hepático y la eliminación fundamentalmente biliar (20% por heces)
con eliminación urinaria de 10% de la dosis administrada.
Similar a la doxorubicina el medicamento se distribuye en altas concentraciones
en tejidos (hígado, médula ósea, corazón, riñón y pulmón) y permanece en ellos
hasta semanas después de su aplicación.
Dosis: En leucemia mieloide aguda 10 a 12 mg/m2sc por día, (la dosis total es
adaptada de acuerdo a cada protocolo) diluidos en 100 ml de solución salina 0.9%
para administrar en infusión endovenosa continua de 30 minutos. No debe
administrarse con soluciones heparinizadas.
Presentación (no POS) y estabilidad: Cada ml de solución inyectable contiene 2
mg de mitoxantrona, se presenta en frascos de 10, 20, 25 y 30 mg. No debe
conservarse a mas de 25°C ni congelarse. La solución preparada para su uso
debe ser utilizada en un plazo no mayor a 48 horas.
Toxicidad: La toxicidad que limita la dosis es la mielosupresión la cual se presenta

entre 8 y 15 días con recuperación hacia el día 22. La toxicidad gastrointestinal
consiste en moderada nauseas y vómitos en 40 a 50% de los pacientes, mucositis,
diarrea, alopecia en un 20%. Se ha reportado de falla cardiaca en pacientes que
no han recibido tratamiento previo con antraciclinas en menos del 5% de los
pacientes tratados con mitoxantrona, la frecuencia de toxicidad cardiaca aumenta
en quienes han recibido antraciclinas o radioterapia a tórax previamente y en
pacientes con cardiopatía.
16
ETOPOSIDO (VP-16): Es una epipodofilotoxina derivada del podophyllum

pelatatum, su mecanismo de acción principal es a través de la inhibición de la
topoisomerasa II, causando ruptura de las cadenas simples y dobles de ADN. Es
un agente antimitótico específico de fase del ciclo celular, con actividad en las
fases G2 y S. Su absorción es altamente variable, de aproximadamente 30 a 40%,
y un tanto dosis dependiente. Se une a proteínas séricas, es metabolizado en el
hígado y excretado principalmente por orina y en pequeñas cantidades por heces.
Es un compuesto de baja solubilidad en agua, está disponible en ampollas que
contienen 100 mg (medicamento POS) y en cápsulas por 50 mg (no POS), para
su aplicación endovenosa debe diluirse en solución salina 0.9% y la solución final
debe tener una concentración de 0.2 a 0.5 mg/ml y administrarse en infusión de 30
a 60 minutos, con lo cual se reduce el riesgo de hipotensión por infusión rápida. La
solución preparada es estable por 24 horas a temperatura ambiente.
La principal toxicidad limitante de la dosis es la mielosupresión, otros efectos
tóxicos son alopecia, nauseas y vómitos (leve a moderado), diarrea y mucositis
(particularmente con altas dosis), neuropatía periférica y hepatitis (elevación de las
enzimas hepáticas).
No existe una dosis limite para reacciones de hipersensibilidad que consisten en
urticaria, enrojecimiento, exantema y angioedema, pero estas han sido
relacionadas con dosis acumulativas de etoposido. Una grave reacción de
hipersensibilidad, broncoespasmo y anafilaxia, es poco común pero puede ocurrir.
Finalmente ha sido reportada la ocurrencia de leucemias secundarias
caracterizadas por un período corto de latencia en pacientes tratados con
epipodofilotoxinas.
ARABINOSIDO DE CITOSINA (Citarabina ó Ara C): Es un potente antimetabolito

activo en leucemia aguda mieloide, leucemia aguda linfoide, linfomas de alto grado
y fase blastica de las leucemias mieloides crónicas. El medicamento penetra a la
célula proliferante y es activado por fosforilación (Kinasas) a trifosfato de citarabina
(Ara-CTP) y este interfiere con la replicación y reparación del ADN a través de la
inhibición de la ADN polimerasa alfa; y por incorporación dentro del ADN inhibe la
elongación de la cadena, resultando en la terminación de la misma o causando
ruptura de ella. La inhibición de la síntesis de ADN o la incorporación dentro de la
cadena de ADN del Ara-CTP ocurre solamente en la fase de síntesis del ciclo
celular, las exposiciones prolongadas a la citarabina produce la incorporación del
medicamento a una gran cantidad de células que se encuentran en esta fase del
ciclo.
La biodisponiblidad de Ara-C oral es menor al 20% por la alta concentración de
enzimas degradantes en el epitelio del tracto gastrointestinal y el hígado. La
absorción por inyección subcutánea es del 100%. Por administración endovenosa
su eliminación es rápida con una vida media de 2 a 3 horas. Es inactivada
intracelularmente por la deoxicitidina deaminasa a el metabolito arabinocido
uridina (Ara-U) y monofosfato de arabinocico uridina (Ara UMP). La depuración de
Ara-C se hace por transformación en AraU en un 80 a 90% de la dosis
17
administrada y este a su vez es eliminado por orina y eliminación directa por orina
en un 10% aproximadamente.
Toxicidad: La toxicidad varía dependiendo de la dosis y el esquema de
administración. Los principales efectos tóxicos son mielosupresión, nauseas,
vómitos, mucositis gastrointestinal incluyendo perforación y necrosis intestinal que
amenaza la vida del paciente. Un síndrome de fiebre alta, malestar Genaro,
mialgias, dolor articular y óseo, exantema, conjuntivitis y dolor toráxico se ha
reportado en niños con dosis estándar de Ara-C pero es más común en aplicación
de dosis altas. La neurotóxicidad asociada con altas dosis consiste en un
síndrome cerebeloso agudo (nistagmus, ataxia, disartria, dismetría,
disdiadocoquínecia) que se manifiesta entre 3 a 8 días de iniciado el tratamiento
puede resolverse después de una semana, pero hasta en un 30% de los
pacientes, la función cerebelosa no se recupera completamente. Las crisis
convulsivas y la encefalopatía también se han reportado.
Presentación: Ampollas por 100 mg (medicamento POS).
Dilución: Si el paciente es menor de 15 Kg. diluir en 100 ml de SSN 0.9%
Si el paciente es mayor de 15 Kg. diluir en 250 ml de SSN 0.9%
SEGUIMIENTO.
Los primeros seis meses control clínico cada mes con cuadro hemático,
posteriormente cada 2 meses con cuadro hemático. Posteriormente cada 6 meses
control clínico sin cuadro hemático.
Evaluación cardiológica con FEVI por medicina nuclear o ecocardiograma cada
año por cinco años.
ALGORITMO
Riesgo Bajo: I-C-AE-AE-AE-AE

Riesgo Alto: I-H-C-H-AE-H
18
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20
21

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GRUPO DE ONCOLOGÍA PEDIATRICA

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO PARA LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS

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1. Riesgo bajo: Leucemia mieloide aguda M1, M2 con bastones de Auer, M3 y

LISTA Y DEFINICION DE VARIABLES.

El paciente con diagnóstico de Leucemia Mieloide Aguda está enfrentado a

Desde el momento del ingreso se iniciará metronidazol a 30 mg/kg de peso en tres

Conociendo que el tratamiento de inducción a la remisión y la intensificación del

Los lactantes con peso menor de 10 Kg recibirán las dosis de quimioterapia

Citarabina: 100mg/m2/día IV en infusión continua los días 1 y 2, seguidos de 100

Al terminar la fase de inducción se realizará mielograma y biopsia de médula ósea

TRATAMIENTO POS- REMISIÓN.

Los pacientes clasificados en riesgo alto, que al finalizar la inducción se

CONSOLIDACIÓN (6 semanas en pacientes de bajo riesgo y entre 8 y 10

1. PACIENTES DE RIESGO BAJO (riesgo estándar del protocolo original).

Tioguanina, tabletas x 40mg: 60 mg/m2/día VO del día 1 a 43 en una sola toma,

Quimioterapia intratecal: Arabinosido de citosina ampolla x 100g y Dexametasona

2. PACIENTES DE ALTO RIESGO. Consiste en dos fase, la primera parte que

Citarabina: 1.5 g/m2/día IV en infusión de 3 horas cada 12 horas los días 1, 2 y 3.

Para permitir recuperación hematológica se darán dos semanas de descanso y

Quimioterapia intratecal: Arabinosido de citosina ampollas x 100g y Dexametasona

1. PACIENTES DE RIESGO BAJO

Citarabina más Etopósido (AE).

Al finalizar los cuatro ciclos se solicitan los exámenes de final de tratamiento y se

2. PACIENTES DE ALTO RIESGO.

REINTENSIFICACIÓN: Los pacientes que no reciben radioterapia iniciarán dos

SOLO PARA PACIENTES DE RIESGO ALTO.

Se aplicarán tres ciclos de quimioterapia alternando altas dosis de Citarabina mas

Citarabina: 1.5 g/m2/dosis IV en infusión de 3 horas cada 12 horas los días 1, 2 y

Citarabina: 1.5 g/m2/dosis IV en infusión de 3 horas cada 12 horas los días 1, 2 y

Al finalizar los tres ciclos se solicitan los exámenes de final de tratamiento y se

PROFILAXIS AL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

TRATAMIENTO DE COMPROMISO DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL AL

Edad Radioterapia Radioterapia Quimioterapia

TRATAMIENTO DE COMPROMISO DE TESTICULAR AL DIAGNÓSTICO.

PACIENTES CON SARCOMA GRANULOCITICO.

Los pacientes con diagnóstico de sarcoma granulocitico se trataran con el

INFORMACIÓN SOBRE MEDICAMENTOS.

Pertenece a la familia de las antraciclinas, su acción antineoplásica es similar a la

Modificación de dosis: La dosis de las antraciclinas deben ser modificadas en

Un descenso en la fracción de acortamiento a menos de 28% por ecocardiograma

Es una antracenediona estructuralmente similar a la doxorubicina, que produce

Toxicidad: La toxicidad que limita la dosis es la mielosupresión la cual se presenta

ETOPOSIDO (VP-16): Es una epipodofilotoxina derivada del podophyllum