CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS PEQUEÑAS

EPIDEMIOLOGIA
El cáncer de pulmón de células pequeñas representa alrededor de 15% de los nuevos casos
diagnosticados en un año y 25% de éstos muere.
Representa 13% de todos los nuevos casos diagnosticados de cáncer de pulmón en todo el mundo,
o más de 180000 casos por año. Más de 90% de los pacientes con cáncer de pulmón de células
pequeñas son grandes fumadores (actuales o antiguos) de edad avanzada, y el riesgo aumenta con
la duración e intensidad creciente del tabaquismo.

PATOLOGÍA
Desde el punto de vista histológico, el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) pertenece a un
grupo de neoplasias neuroendocrinas con las siguientes características.

Cuadro 40-1. Criterios para el diagnóstico de tumores neuroendocrino

Los diagnósticos diferenciales histopatológicos engloban un gran número de neoplasias del grupo
de las células pequeñas redondas y azules, como son linfomas, sarcomas, tumores
neuroectodérmicos primitivos y algunos carcinomas indiferenciados, lo cual en cada caso debe
tomar en cuenta las características clínicas del paciente además de complementar el panel de
inmunohistoquímica.
En el caso del cáncer de pulmón de células pequeñas, puede encontrarse necrosis por arriba de
80% y un índice mitótico de 11 o más por diez campos de alto poder.

Además de contener gránulos secretores de 10 nm, por inmunohistoquímica se reportan positivos

para pancitoqueratinas como AE1/AE3, así como cromogranina, sinaptoficina y CD-56.

El índice de proliferación del CPCP alcanza niveles superiores a 80% para ki-67.
En el CPCP se reconoce la expresión de algunos genes inhibidores mutados, de donde proviene su
capacidad de resistencia a la quimioterapia citotóxica y a la radioterapia.
Un claro ejemplo del fenómeno es la sobreexpresión de la proteína BCL-2, que se encuentra en 75
a 95% de los casos de CPCP.
Menos de 10% de los tumores de cáncer de pulmón de células pequeñas son negativos para todos
los marcadores neuroendocrinos. Este tipo de cáncer también es positivo para TTF1 hasta 90% de
los casos.

ETIOLOGÍA
Se relaciona en 95% con el consumo de tabaco.
Incremento en las alteraciones genéticas heredadas, como es la expresión del gen 6q23-25.
También se expresa en cáncer laríngeo y parafaríngeo.
Hay estudios en donde se han encontrado ciertos alelos CYP1A1 con la capacidad de metabolizar
carcinogenéticos derivados del tabaquismo, otros como CYP3A413 rambién se han relacionado con
un incremenro en el riesgo de cáncer de pulmón de células pequeñas en mujeres fumadoras,
incremenrando hasta ocho veces el riesgo para esta neoplasia.
Cuadro
CUADRO CLÍNICO
Las primeras fases del padecimiento son asintomáticas o tienen escasos síntomas, como tos,
hemoptisis y neumonías posobstructivas, lo que es consecuencia de la localización del CPCP: central,
parahiliar, mediastínico.
La sintomatología es variada en la enfermedad metastásica o avanzada y así pueden presentarse
cuadros con dolor de cabeza, pérdida de peso, anorexia, fatiga o crisis convulsivas.

Johnson encontró 1.2% de síndrome de Horner. Los síndromes paraneoplásicos se relacionan con
CPCP, como el SIADH 40%, Eaton-Lambert, síndrome miasténico, síndrome de Cushing y
degeneración cerebelosa.
La fisiopatología de dichos síndromes se debe a reacciones cruzadas de cuatro anticuerpos que
produce el tumor, como los anticuerpos contra los canales del calcio (Eaton-Lambert), anticélulas
de Purkinje (degeneración cerebelosa) y anti-Hu (encefalomielitis).

ESTADIFICACIÓN, SUPERVIVENCIA Y FACTORES PRONÓSTICOS

La estatificación del CPCP se realiza con los sistemas del grupo de los veteranos (VALCSG). Se separa
en enfermedad limitada (30%) al momento de la presentación y en enfermedad extensa (60%)
durante ésta.
La enfermedad limitada se define como un tumor que se limita a un campo de radiación tolerable;
la segunda abarca el resto de la enfermedad. Los puntos controversiales son la presencia de derrame
pleural, ganglios supraclaviculares o linfadenopatía ipso o contralateral.
Los puntos conrroversiales son la presencia de derrame pleural, ganglios supraclaviculares o
linfadenopatía ipsolateral o contralateral.
La presencia de ganglios supraclaviculares significa enfermedad extensa. El síndrome de la vena cava
se relaciona con la misma supervivencia reportada en la enfermedad limitada.

La supervivencia de la enfermedad limitada sin ninguna clase de tratamiento es de 12 semanas y en

caso de enfermedad extensa, de 6 semanas.
Los principales factores pronósticos son el estado funcional y el género femenino. En el mismo
sentido, entre los factores de mal pronóstico se consideran el tabaquismo durante el tratamiento y
la LDH, la cual se encuentra elevada en múltiples estudios y hasta en 85% en casos de enfermedad
extensa. Se vincula con la presencia de infiltración en la médula ósea.
La extensión de la enfermedad es el principal factor pronóstico, y la estadificación ayuda a identificar
si el tumor ha metastasido.
La TC o IRM del cerebro con contraste intravenoso se recomienda en pacientes considerados para
radioquimioterapia con intención curativa. O son obligatorias para excluir metástasis cerebrales
asintomáricas.

DIAGNÓSTICO
Historia clínica, tomografía de tórax y abdomen superior, resonancia magnética de cráneo,
gammagrama óseo, biometría hemática, química sanguínea, pruebas de funcionamiento hepático y
electrólitos séricos (incluido el calcio).

TRATAMIENTO
Durante el inicio del tratamiento debe tomarse en cuenta el nivel de actividad del paciente (cuadro
40-3, de Karnofsky). Los pacientes con actividad superior a 50% son candidatos a quimio y
radioterapia con mortalidad secundaria a toxicidad baja.
ENFERMEDAD LIMITADA
En enfermedad limitada, la supervivencia en el CPCP es actualmente de 15 a 20 meses con 20 a 40%
de supervivencia a dos años, y en la enfermedad extensa, de 8 a 13 meses y 5% a dos años.

Aunque el CPCP se considera una enfermedad sistémica, el tratamiento local conduce a una mayor
supervivencia en pacientes que se someten a cirugía, ya que se considera enfermedad muy limitada
(T1NOMO), esto es, con un nódulo pulmonar en el cual después de la resección y confirmación
histOlógica, se verifica mediante métodos como TEP-TC, EBUS y medistinoscopia, la negatividad del
mediastino, para más adelante administrar quimioterapia adyuvante.37 En caso de que la
enfermedad incluya la zona mediastinal, la indicación es aplicar quimioterapia-radioterapia (QT-RT)
concomitantes, ya que ésta mostró ser superior a la quimioterapia sola en el grupo de enfermedad
limitada con un beneficio absoluto de supervivencia de 5.4% a tres años. El estándar actual de
aplicación de radioterapia es de 45 Gy administrada a dosis de 1.5 Gy dos veces al día por 30 días

La radioterapia aplicada de manera temprana (30 días) es mejor que la radioterapia aplicada de
manera tardía, esto confirma la hipótesis de que la proliferación de las células clonales del tumor es
originada por la quimioterapia, radioterapia o ambas.

ENFERMEDAD EXTENSA
Tratamiento en esta etapa de la enfermedad consiste en quimioterapia. Los esquemas en esta
enfermedad se han utilizado desde 1970, y va desde la utilización por Hansen et al., de la
ciclofosfamida más vincristina y metotrexato, hasta llegar a Sierocki et al., en el Hospital Memorial
Sloan-Kettering en 1979, quien comparó e! uso de! etopósido/platino (EP) dos ciclos seguidos por
e! esquema ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina (CAV).

El esquema EP es considerado hoy en día el estándar de primera línea

Se compara el esquema EP con platino/irinotecán (IP), encontró supervivencias semejantes de

ambos esquemas pero con neutropenia y trombocitopenia grados nI y N superior en el brazo EP; y
con toxicidad gastrointestinal (diarrea) grado III en el brazo de IP.

La amrubicina es una antraciclina sintética que inhibe la topoisomerasa 1, y ha mostrado un

tratamiento prometedor de primera línea, cuando se usa sola o en combinación con platino, y puede
ser una alternativa al irinotecán aun quedando como estándar el EP para cáncer de pulmón de
células pequeñas con enfermedad extensa.

RADIOTERAPIA PROFILÁCTICA A SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Las tasas de respuesta y una mediana de supervivencia después de la radioterapia de todo el cerebro
en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas con recurrencia en el cerebro es de 50% a
4 o 5 meses, respectivamente.46 La irradiación craneal profiláctica podría matar pequeños
depósitos de tumor con bajas dosis de radiación, resultando en incrementada supervivencia por
largo tiempo si todo e! cáncer extracraneal es controlado.
Dosis de 25 Gyaplicados en fracciones de 2.5 Gy una vez al día durante 10 días se convirtió en
estándar.
En pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas estadio-extenso (estadio N), las metástasis
cerebrales sintomáticas ocurren hasta en 50%, por tanto, e! uso de irradiación craneal profiláctica
se justifica.
La irradiación craneal profiláctica debería ser planeada para todos los pacientes con cáncer
pulmonar de células pequeñas, pero sin comorbilidades y sin progresión de la enfermedad después
de la terapia de inducción. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con graves comorbilidades
médicas, mal estado general, o deterioro de la función neurocognitiva.

ENFERMEDAD REFRACTARIA Y RECAÍDA

Los pacientes son clasificados como recaídas si regresa la enfermedad después del tratamiento,
como sensibles al tratamiento si hay recurrencia 90 días o más después de finalizar el tratamiento
de primera línea, o resistente si la enfermedad recurre dentro de los 90 días.
El tratamiento de segunda línea es una opción en pocos pacientes, debido a la rápida progresión
de la enfermedad y mal estado general, cuando se usa las tasas de respuesta son bajas, la duración
de la supervivencia es sólo unos meses más que el mejor tratamiento de soporte
tepotecán es actualmente el único fármaco aprobado para el tratamiento de los pacientes con
cáncer de pulmón de células pequeñas que recaen después de la quimioterapia de primera
línea,52,53 administración de 1.5 mg/m2en 30 min en infusión diaria por cinco días en ciclos cada
21 días.
 NUEVAS TERAPIAS
CONCLUSIONES
El cáncer de pulmón de células pequeñas es una enfermedad sistémica en la cual la cirugía tiene
una función limitada, ya que al diagnóstico sólo 10% se encontrará en enfermedad muy limitada,
éste es el grupo de mayor beneficio y supervivencia cuando se encuentra como hallazgo. En la
enfermedad limitada el tratamiento debe ser quimio-radio concomitante, aplicándose la
quimioterapia dentro de los 15 días, es necesario seleccionar bien al paciente para determinar el
esquema que se le ofrecerá, ya que la toxicidad secundaria a tratamiento es por una mala evaluación
inicial del estado funcional, en el cual se encuentra al momento del diagnóstico. En caso de
recurrencia se debe analizar el periodo libre de enfermedad para decidir si llevar al paciente a una
segunda línea, a un ensayo clínico o a mejor cuidado de soporte. En la enfermedad extensa se debe
tener en cuenta el sexo del paciente, el estado funcional y la edad, para individualizar el tratamiento,
tomando en cuenta la toxicidad del esquema que se le va a ofrecer.
NIVELES GANGLIONARES BRONCOPULMONARES

ETIOLOGIA

POSIBLE SECUENCIA DE EVENTOS EN LA ETIOPATOGENESIS DEL CANCER DE PULMON

1. CARCINOGENESIS + FACTORES AMBIENTALES

2. MULTIPLES ALTERACIONES CROMOSOMICAS
3. ACTIVACION DE PROTO ONCOGENES (c-jun AP-I, que regula la transcripción y media la
promoción tumoral, c-ras, craf-1)
4. DELECCION DE GENES SUPRESORES DE TUMOR: Rb, p53
5. ACTIVACION DE LA PRODUCCION DE FACTORES DE CRECIMIENTO
6. PROMOCION TUMORAL
7. ACTIVACION DE PROTO ONCOGENES DE IMPORTANCIA EN LA DIFERENCIACION CELULAR A
CPCP (c-src, c-myc, L-myc) Y CPCNP (c-sis, c-erbB-2, c-fes)
8. ACTIVACION DE c-myc
9. MANIFESTACIONES CLINICAS LOCALES Y DE METASTASIS A DISTANCIA

FACTORES DE RIESGO Y ASOCIADOS CON CANCER DE PULMON

CONFIRMADOS: TABACO, ARSÉNICO, ASBESTO, ETER Cl1,ETER Cl2, GAS MOSTAZA, RADÓN,
CROMO, URANIO, NIQUEL, HIDROCARBUROS AROMATICOS POLICICLICOS (GASES DEL DIESEL),
CLORURO DE VINILO, RADIACIÓN.

POSIBLES: ACRILONITRILO, BERILIO, CADMIO, GAS DE CARBÓN O DE LEÑA, VAPOR DE ACEITE DE

COCINA, GRASAS DE LA DIETA, COLESTEROL, JABONES, DETERGENTES, LESIONES CICATRICIALES.

BIOLOGIA MOLECULAR

Las moléculas localizadas en esta área son, el oncogen c-raf, el receptor de la hormona tiroidea
erbA-2, y el gen receptor del ácido retinoico Hap-1.
Algunas aberraciones cromosómicas son muy frecuentes, en los cromosomas 13 y 17, que
comprometen regiones de genes supresores de tumores como el Rb y el p53.
Varias alteraciones genéticas han sido postuladas en carcinoma broncogénico, esto incluye la
familia myc, ras y jun, varios genes receptores de factores de crecimiento y de genes supresores
de tumores como el Rb y el p53.
Otros proto ncogenes también han sido asociados con carcinoma de pulmón, el oncogen jun
complejo llamado AP-1 que regula la respuesta y transcripción, a una variedad de estímulos del
crecimiento; esto finalmente determina una promoción del tumor. El pulmón normal hay altos
niveles de jun-A y jun-B, como factores autoreguladores de dicho promoción, pero en presencia
de oncogenes como myc o ras, se puede inmortalizar una determinada linea celular.

Todos los cánceres de pulmón expresan altos niveles de jun-A, pero solo un cuarto de ellos
expresa jun-B. Esto determina transtornos del crecimiento y diferenciación celular.

El gen, está localizado en la región, y sus alteraciones han sido descritas en 50% de los carcinomas
de pulmón, ello incluye: delecciones homocigóticas, re arreglos del DNA, y mutaciones puntuales o
pequeñas. Además ha sido asociada su presencia a tumores óseos y linfoideos. La mutación del
p53 y Rb ocasiona un pobre pronóstico en pacientes con CCNPP.
 HALLAZGOS RADIOLÓGICOS SUGESTIVOS DE CÁNCER DE PULMÓN
1. AGRANDAMIENTO DEL MEDIASTINO (15%).
2. OPACIDAD PERIFERICA (20-40%).
3. ATELECTASIAS O NEUMONIAS DISTALES, QUE DETERMINAN SIGNO DE LA SILUETA.
4. LINFANGITIS CARCINOMATOSA.
5. OSTEOLISIS DE ARCOS COSTALES
6. NÓDULO PERIFÉRICO, CERCA DE LA PLEURA CON DERRAME PLEURAL.
7. BRONQUIECTASIAS SECUNDARIAS
8. ENGROSAMIENTO DE LA PARED ENDOBRONQUIAL.
9. OCLUSION BRONQUIAL Y ENFISEMA DISTAL.
10. IMPACTO MUCOIDE.
11. ELEVACION DE UN HEMIDIAFRAGMA.
12. RAREFACCIÓN ÓSEA.
13. OPACIDAD APICAL CON O SIN DESTRUCCION DE ARCOS COSTALES (TUMOR DE PANCOAST).
14. ABSCESO.
15. HIPERAEREACIÓN.
16. DERRAME PLEURAL.
17. ENGROSAMIENTO PLEURAL.
INDICACIONES PARA MEDIASTINOSCOPÍA
ABSOLUTAS Presencia de un ganglio en mediastino mayor a 1.5 cm por TAC
RELATIVAS 1. Presencia de una lesión primaria T2 y T3, 2. Presencia de lesiones localizadas en el
tercio interno del campo pulmonar 3. Presencia de un adenocarcinoma o tumor indiferenciado, en
una biopsia preoperatoria, 4. Presencia de una citología de células pequeñas en una biopsias
preoperatoria, con lesiones resecables, aparentemente etapas tempranas 5. Presencia o sospecha
de múltiples lesiones primarias o tumores pulmonares sincrónicos 6. Presencia de parálisis de
cuerdas vocales o lesiones del lóbulo superior izquierdo, 7. Evaluación de terapia neoadyuvante.