Manejo de la Leucemia

Mieloide Crónica
Aimée Torres Argandoña
Hematóloga
 Agenda

• Generalidades
• Fases de la LMC
• Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica
• Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica
• Adherencia al tratamiento
• Respuesta a Primera Línea de Tratamiento
• Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento
• Monitoreo Citogenético y Molecular
• Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)
 Leucemia Mieloide Crónica
Generalidades
• Leucocitosis con presencia de serie juvenil granulocítica en sangre, +/-
trombocitosis +/- esplenomegalia.
• Estudio Medular: AMO/BMO con Cariotipo Medular (buscar cromosoma
philadelphia).
• 5% va a requerir o FISH o PCR cualitativo (buscar réplicas RNAm de BCR-
ABL). NCCN sugiere RT-PCR al diagnóstico.
• Historia Clínica completa, Antecedentes personales de enfermedades.
Examen Físico Completo, tamaño del Bazo. Hemograma, Bioquímica
Renal y Hepática, perfil lipídico, Estudio de Hepatitis B y C. Radiografía de
Tórax, ECG.
• Obtener Factores Pronósticos Basales: Sokal, Hasford, Eutos.
 Fases de LMC
(ELN)
- Blastos < 15% en SP o en MO
- Basófilos < 20% en SP
- Blastos+Promielocitos<30% en SP o en MO
FASE CRÓNICA - Plaquetas > o iguales a 100,000 menos si está
relacionado a tratamiento de LMC
- No compromiso extramedular distinto al bazo o al
hígado.

- 15-29% de Blastos en SP o en MO
- Blastos + Promielocitos > o iguales a 30% en SP o en
MO.
FASE ACELERADA - Basófilos > o iguales al 20% en SP.
- Plaquetopenia persistente < 100,000 sin relación a
tratamiento de LMC.
-Anomalías cromosómicas clonales en células phi (+)
(evolución citogenética clonal) ruta mayor, en
tratamiento.
- Blastos > o iguales a 30% en SP o en MO.
- Proliferación blástica extramedular, distinta al
FASE BLÁSTICA Bazo
 Evaluación de Respuestas en Fase Crónica

• Respuesta Hematológica Completa (RHC): leucocitos y plaquetas en

rango normal, no presencia de granulocitos juveniles en sangre, no
esplenomegalia.
• Respuesta Citogenética Menor (RCm): Phi (+) en 36-65% de un mínimo
de 20 metafases.
• Respuesta Citogenética Parcial (RCP): Phi (+) en 1-35% de un mínimo de
20 metafases.
• Respuesta Citogenética Completa (RCC): Phi (+) en 0% de un mínimo de
20 metafases.
• No Respuesta Citogenética: Phi(+) en 96-100% de un mínimo de 20
metafases.
 Evaluación de Respuestas en Fase Crónica

• RESPUESTAS MOLECULARES: se debe estudiar de acuerdo a la Escala Internacional (IS) y viene del
Ratio de transcriptos BCR-ABL1 entre transcriptos ABL1, u otro control de transcriptos
internacionalmente reconocidos, y se expresa y reporta como BCR-ABL1% en una escala
logarítmica, donde:
• 10% corresponde a una disminución de 1 logaritmo
• 1% corresponde a una disminución de 2 logaritmos
• 0.1% corresponde a una disminuión de 3 logaritmos
Por debajo del estándar basal
• 0.01% corresponde a una disminución de 4 logaritmos
• 0.0032% corresponde a una disminución de 4.5 logaritmos
• 0.001% corresponde a una disminución de 5 logaritmos
 Evaluación de Respuestas en Fase Crónica
(ELN)

• RESPUESTA MOLECULAR MAYOR (RMM): Corresponde a una expresión BCR-ABL1 ≤ 0.1%

• RESPUESTA MOLECULAR PROFUNDA:
MR 4.0: enfermedad detectable con <0.01% de BCR-ABL1 IS o enfermedad no detectable en cDNA
con >10,000 transcriptos ABL1.
MR 4.5: enfermedad detectable con < 0.0032% de BCR-ABL1 IS o enfermedad no detectable en
cDNA con > 32,000 transcriptos ABL1 en el mismo volumen de cDNA usado para estudio de BCR-
ABL1.
• La sensibilidad del estudio debería estar definida de una manera estandarizada cuando el RNAm
BCR-ABL1 es indetectable. El Término Respuesta Molecular Completa debería ser sustituido por
Leucemia Molecularmente Indetectable, con especificación del número de copias de genes
transcriptos control.
• Estas definiciones moleculares dependen fundamentalmente de la habilidad de los laboratorios
para medir números absolutos de genes transcriptos de control de una manera comparable y de
la habilidad de lograr la sensibilidad de la reacción polimerasa en cadena (PCR) requerida para
detección de BCR-ABL1.
 Agenda

• Generalidades
• Fases de la LMC
• Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica
• Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica
• Adherencia al Tratamiento
• Respuesta a Primera Línea de Tratamiento
• Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento
• Monitoreo Citogenético y Molecular
• Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)
 Tratamiento de LMC Fase crónica
(ELN)
Primera Línea
-Imatinib, Dasatinib o Nilotinib.
Es indispensable que cada médico tratante tome en cuenta la ADHERENCIA al tratamiento en LMC y se sugiere
se lleve registro de la misma en las historias clínicas.
-Estudio HLA de paciente y hermanos sólo en caso de “advertencias” basales (alto riesgo, CCA/Ph+ de ruta
mayor)
Segunda Línea, intolerancia al primer ITK
Cualquiera de los otros ITKs aprobados para primera línea (imatinib, nilotinib o dasatinib )

Segunda Línea, falla al Imatinib primera línea

- (los disponibles en el país) Dasatinib o Nilotinib o bosutinib o ponatinib (mientras no estén comercializados en
el país, contemplar uso compasivo)
-Estudio HLA en paciente y hermanos.

Segunda Línea, falla al Nilotinib primera línea

-Dasatinib, bosutinib o ponatinib (mientras no estén comercializados en el país, contemplar uso compasivo).
-Estudio HLA en paciente y hermanos; búsqueda de donante no relacionado; considerar ALO-TPH
 Tratamiento de LMC Fase crónica
(ELN)

Segunda Línea, falla al Dasatinib primera línea

-Nilotinib (disponible en el país), bosutinib o ponatinib (mientras no estén comercializados en el
país, contemplar uso compasivo).
-Estudio HLA en paciente y hermanos; búsqueda de donante no relacionado; considerar ALO-TPH

Tercera Línea, falla y/o intolerancia a 2 ITKs

-Cualquiera de los ITKs restantes; ALO-TPH recomendado en todos los pacientes elegibles.

Cualquier Línea, mutación T315I

-Ponatinib (mientras no esté comercializado en el país, contemplar uso compasivo).
- Estudio HLA en paciente y hermanos; búsqueda de donante no relacionado; considerar ALO-TPH

European Leukemia Net (ELN)

 Tratamiento de Fase Acelerada y Fase Blástica
(ELN)

FA Y FB de diagnóstico reciente, sin ITK Imatinib 400 mg dos veces por día o
previo Dasatinib 70 mg cada 12 horas o 140 mg por
día o
Búsqueda de donante de Stem Cell, luego
ALO-TPH se recomienda a todos los
pacientes con FB y para pacientes con FA
que no logran una Respuesta Óptima
Quimioterapia puede ser requerida antes de
ALO-TPH para controlar la enfermedad.

FA Y FB como progresión de FC en Cualquiera de los ITKs aún no usados antes

pacientes previamente tratados con de la progresión (ponatinib en el caso de
ITK mutacióon T315I), luego ALO-TPH en todos
los pacientes.
Quimioterapia es frecuentemente requerida
para tornar elegible al paciente para ALO-
TPH.
 ADHERENCIA

Factor Factor
Paciente Familia

Adherencia

Factor Factor
Hospital Médico
 Adherencia al tratamiento

• Interrupciones en el tratamiento y no-adherencia a la terapia puede llevar a

resultados clínicos no deseables.
• En el Estudio ADAGIO, la no-adherencia al imatinib se asoció con respuesta
pobre y pacientes con respuesta subóptima tuvieron significativamente
porcentajes promedios más altos de no tomar imatinib (23%) que aquellos
con respuesta óptima (7%). Investigadores de este estudio identificaron a la
adherencia como el único predictor independiente para lograr Respuesta
Molecular Completa en dosis estándar de imatinib.
• Pobre adherencia al imatinib ha sido el factor más importante en contribuir a
la pérdida de respuesta citogenética y a la falla al imatinib.
• Pacientes con una adherencia del 85% o menos, tuvieron una probabilidad
más alta de perder su RCC a los 2 años que aquellos con una adherencia
mayor al 85% (27% y 1.5% respectivamente).
 Adherencia al tratamiento

• La educación a los pacientes sobre adherencia al tratamiento y

monitoreo cercano sobre esta adherencia es crítico para lograr
respuestas óptimas.
• Interrupciones cortas o reducción de dosis, cuando sea médicamente
necesario, pueden no tener un impacto negativo sobre el control de
la enfermedad u otros resultados.
• Manejo adecuado y apropiado de los efectos adversos y una
apropiada programación en el seguimiento para revisar efectos
colaterales pueden ser muy útiles para mejorar la adherencia a la
terapia.
 Agenda

• Generalidades
• Fases de la LMC
• Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica
• Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica
• Adherencia al tratamiento
• Respuesta a Primera Línea de Tratamiento
• Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento
• Monitoreo Citogenético y Molecular
• Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)
 Definición de Respuesta a 1ra línea de tratamiento
(ELN)

ÓPTIMA ADVERTENCIA FALLA

Basales NA Alto riesgo o CCA/Ph+, ruta NA
mayor

3 meses BCR-ABL1 ≤ 10% BCR-ABL1 > 10% No RHC

y/o y/o y/o
Ph+ ≤ 35% (RCP) Ph+ 36-95% (RC mínima y Ph + > 95% (noRC)
menor)
6 meses BCR—ABL1 < 1% BCR-ABL1 1-10% BCR-ABL > 10%
y/o y/o y/o
Ph+ 0% (RCC) Ph+ 1-35% (RCP) Ph+ > 35% (RC mínima o
menor o no RC)
12 meses BCR-ABL1 ≤ 0.1% BCR-ABL1 > 0.1-1% BCR-ABL1 >1%
y/o
Ph+ > 0%

A partir de ahí y en BCR-ABL1 ≤ 0.1% CCA/Ph- (-7 ó 7q-) Pérdida de RHC,

cualquier momento de la Pérdida de RCC,
evolución Pérdida confirmada de
RMM (en dos estudios
consecutivos),
Aparición de mutaciones,
CCA/Ph+
• La respuesta puede ser confirmada ya sea por estudio molecular o
citogenético, pero es fuertemente recomendado se haga por los dos cuando
sea posible.

• Si a los 12 meses se logra una RMM, la respuesta puede ser evaluada por RT-
PCR cuantitativo cada 3-6 meses idealmente en laboratorio que cuente con
adecuada estandarización y con Escala Internacional (IS).

• El estudio citogenético se requiere sólo en caso de falla o si no se dispone de

un estudio molecular “estandarizado”.
 Respuesta Óptima, Falla y Advertencia
(ELN)

• Respuesta Óptima se asocial a Mejor Resultado a Largo Plazo, es decir, con

una duración de vida comparable con aquella de la población general y no
hay indicación de cambio en el tratamiento.

• Falla significa que el paciente debería recibir un tratamiento diferente para

limitar el riesgo de progresion y muerte.

• Entre Respuesta Óptima y Falla hay una zona intermedia (antes llamada
Respuesta Subóptima) denominada Advertencia (Warning). “Advertencia”
implica que las características de la enfermedad y la respuesta al tratamiento
requieren monitoreo más frecuente para permitir realizar cambios en la
terapia en caso de falla.
Análisis Mutacional para inicio de 2nda Línea de
Tratamiento
Agregar secundario texto aquí
 Definición de la Rpta a 2ª línea de tratamiento ante
falla al imatinib (ELN)
ÓPTIMA ADVERTENCIA FALLA
Basal NA No RHC o pérdida de NA
RHC con imatinib o falta
de RC a ITK de primera
línea o alto riesgo
3 meses BCR-ABL1 ≤ 10% y/o BCR-ABL1 > 10% y/o No RHC o
Ph+ < 65% (al menos Ph+ 65-95% Ph+ > 95% o
RCmenor) Nuevas mutaciones
6 meses BCR-ABL1 ≤ 10% y/o Ph+ 35-65% BCR-AB1 > 10% y/o
Ph+ < 35% (al menos Ph+ > 65% y/o
RCP) nuevas mutaciones
12 meses BCR-ABL1 < 1% y/o BCR-ABL1 1-10% y/o BCR-ABL1 > 10% y/o
Ph+ 0% (RCC) Ph+ 1-35% Ph+ > 35% y/o
nuevas mutaciones
A partir de ahí y en BCR-ABL1 ≤ 0.1% CCA/Ph-(-7 ó 7q-) o Pérdida de RHC o
cualquier momento BCR-ABL1 > 0.1% Pérdida de RCC o RCP
Nuevas mutaciones
Pérdida confirmada de
RMM (en dos estudios
consecutivos)
CCA/Ph+
• Estas definiciones están principalmente basadas en datos reportados
para Nilotinib y Dasatinib pero pueden ser también usados para
bosutinib y ponatinib. Estas definiciones no se deben aplicar a la
evaluación de respuesta a tercera línea de tratamiento.
 Agenda

• Generalidades
• Fases de la LMC
• Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica
• Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica
• Adherencia al tratamiento
• Respuesta a Primera Línea de Tratamiento
• Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento
• Monitoreo Citogenético y Molecular
• Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)
 Monitoreo Citogenético y Molecular
(ELN)
Al diagnóstico Estudio citogenético medular (cariotipo)
FISH en caso de Ph-
PCR cualitativo en caso de Ph-
Durante el tratamiento RT-PCR cuantitativo para determinar nivel de
transcriptos BCR-ABL1 en Escala Internacional, a
realizarse cada 3 meses hasta que la RMM (BCR-
ABL1 ≤ 0.1% o RM 3.0) se haya logrado, desde ahí
cada 3-6 meses.
y/o
Cariotipo medular en un mínimo de 20 metafases,
a realizarse a los 3,6 y 12 meses hasta que la RCC
se haya logrado, desde ahí cada 12 meses. Si se
asegura un estudio molecular adecuado, la
citogenética puede ser más espaciada.

FALLA, PROGRESIÓN RT-PCR cuantitativo, análisis mutacional y cariotipo

medular, inmunofenotipo en FB.
ADVERTENCIA Realizar con más frecuencia cariotipos y estudios
moleculares, cariotipo medular se recomienda en
caso de mielodisplasia o CCA/Ph- con compromiso
de cromosoma 7.
 Agenda

• Generalidades
• Fases de la LMC
• Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica
• Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica
• Adherencia al Tratamiento
• Respuesta a Primera Línea de Tratamiento
• Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento
• Monitoreo Citogenético y Molecular
• Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)
 Interrupción del tratamiento con ITK

• El suceso de Imatinib y de ITK de 2nda generación ha dramáticamente

cambiado el resultado para pacientes con LMC.
• Dado que pacientes con LMC tratados con ITK tienen una expectativa de
vida cercana a la normal, dos puntos importantes deben ser
considerados en el futuro:
1. La calidad de vida y aspectos éticos del tratamiento.
2. El Impacto económico de tratar a los pacientes durante toda la vida.
• Una de las mejores maneras de considerar estos dos puntos es hacerse la
pregunta sobre Interrumpir ITK en pacientes buenos respondedores.
• Dicha estrategia ha sido propuesta en varios estudios y más de 900
pacientes han oficialmente parado el ITK alrededor del mundo en
estudios clínicos.
• Sin embargo, varias preguntas sobre profundidad de la respuesta
molecular, duración del tratamiento, factores predictivos y seguridad aún
están abiertos y son discutidos.
 Estudios de Interrupción de Imatinib
Francois-Xavier Mahon and Susanne Saussele (CML Chapter 13)
Estudio N Tratamiento Respuesta Definición de TFR % (tiempo
antes de requerida para relapse o recaída de seguimiento
Interrupción interrupción mediano)
STIM1 (Mahon et 100 IFN luego Imatinib MR4.5 por > o Pérdida de RMM ó 39% (55 meses)
al. 2010; Etienne et por > o igual a 3 igual a 2 años incremento >/= a
al. 2015 años 1-log de bcr-abl
STIM2 (Mahon et 200 Imatinib por >/= 3 MR4.5 por >/= 2 Pérdida de RMM ó 46% a los 2 años
al.2014) años años incremento >/= a 1 (95% CI:38-56)
log de bcr-abl
ALL CML8 TWISTER 40 Imatinib por >/= 3 MR4.5 por >/= 2 Pérdida de RMM o 45% (42 meses)
study (Ross et al. años años pérdida
2010, 2013) confirmada de
MR4.5
According to STIM 80 Imatinib por >/= 3 MR4.5 por >/=2 Pérdida de RMM 64% (23 meses)
(Rousselot et al. años años
2014
ISAV (Mori et 112 Imatinib PCR indetectable Pérdida de RMM 51.9% a los 36
al.2015) (3 PCRs) meses
(seguimiento
mediano de 21
meses)
EURO-SKI (Mahon 200 (700 Imatinib, nilotinib, MR4 por >/=1año Pérdida de RMM 61% a los 6 meses.
et al.2014) planeados) dasatinib En progreso
 Interrupción del tratamiento con ITK

• La profundidad de la respuesta molecular es un factor importante en la decisión de

interrumpir ITK.
• La definición de respuesta molecular y la estandarización de la medida de transcriptos
BCR-ABL permanecen siendo una preocupación.
• RT-PCR actual puede confiablemente detectar una reducción de hasta 5 log en BCR-
ABL, pero nuevas técnicas como PCR-basado en DNA, PCR digital basado en RNA y PCR
replicado, han demostrado sensibilidades incrementadas y permiten la valoración de
niveles aún más profundos de respuesta molecular.
 Estudios de interrupción de Nilotinib/Dasatinib
Estudio N Tratamiento Respuesta Definición de TFR % (tiempo
antes de requerida para relapse o recaída de seguimiento
Interrupción interrupción mediano)
STOP 2G-TKI pilot 50 Nilotinib o CMR por un Pérdida de RMM 61.1% (95% CI:
(Rea et al 2011, Dasatinib promedio de 29 45.6-76.6) aun en
2012) meses (21-39 progreso
rango)
DADI (Imagawa 88 (63) Dasatinib RMProfunda Pérdida de RMP 49% (95% CI 36-
et al. 2015) 61) a 6 meses.
ENEST Freedom 175 Nilotinib- MR4.5 por >/=1 Pérdida de RMM En progreso
(Mahon et al frontline año
2014)
ENESTop (Mahon 117 Nilotinib-2nda MR4.5 por >/= 1 Pérdida de MR4 En progreso
et al. 2014) línea (>/=3 años año confirmada o
total; >/=2años cualquier pérdida
NIL) de RMM
ENESTpath 1058 Imatinib MR4.5 por Pérdida de MR4 En progreso
(Mahon et al. (>/=2años) y >/=1año vs confirmada o
2014) nilotinib MR4.5 por >/=2 cualquier pérdida
años de RMM
randomizado
DASFREE 74 >2 año de tto con MR4.5 por >/= 1 Pérdida de RMM En progreso
Dasatinib dasatinib año
functional cure
CA180-406
 Criterios para interrumpir tratamiento con ITK
NCCN Guidelines 2.2018

• Edad mayor a 18 años

• Primera Fase Crónica de LMC.
• Solo terapia con ITK aprobados (imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib o
ponatinib) por al menos 3 años.
• Evidencia previa de transcriptos BCR-ABL cuantificables.
• Respuesta Molecular estable (MR4) por >/= 2 años, documentada en al
menos 4 estudios, realizados con al menos 3 meses de diferencia.
• No historia de resistencia a ningún ITK.
• Acceso a RT-PCRs confiables con una sensibilidad de detectar >/=4.5 logs
que reporte resultados en Escala Internacional (IS) y que dé los
resultados a las 2 semanas.
• Monitoreo molecular mensual por los primeros 6 meses luego de la
interrupción, cada dos meses durante meses 7-24 y cada 3 meses de ahí
en más (indefenido) para pacientes que permanecen en MMR.
 Criterios para interrumpir tratamiento con ITK
NCCN Guidelines 2.2018

• Pronto reinicio del ITK, con un monitoreo molecular mensual por los
primeros 6 meses luego del reinicio del ITK y luego cada 3 meses. Para
aquellos que fallaron en lograr RMM luego de 6 meses de reinicio del
ITK, se debe realizar un estudio mutacional y monitoreo molecular
mensual por otros seis meses.
• Consultar con un Centro Especialista en LMC para revisar lo apropiado de
interrumpir el ITK y los riesgos potenciales y beneficios de la interrupción
del tratamiento, incluyendo el síndrome de retiro del ITK.
• Reporte de lo siguiente a un miembro del panel LMC de NCCN:
1. Cualquier evento adverso significativo creído de estar en relación a la
interrupción del tratamiento
2. Progresión a FA o FB en cualquier momento
3. Falla para lograr RMM luego de 3 meses de haber reiniciado el ITK.
Muchas Gracias
Agregar titular
Agregar secundario texto aquí