Van Gelder y col. Le Meur y col.

Objetivo Demostrar la superioridad del monitoreo del MPA en comparación a administrar una dosis fija
de MMF en pacientes que fueron sometidos a un trasplante renal
Fecha de 2008 2007
publicación
Número de Multicéntrico, multinacional Multicéntrico, en el mismo país
centros
Diseño del Randomizado, abierto, controlado Randomizado, abierto
estudio
Grupo control Dosis fija de MMF. Adultos 1000 mg/12 Dosis fija en régimen cuádruple inmunosupresor:
horas y los pediátricos 600 mg/m2 /12 h basiliximab, metilprednisolona, ciclosporina.
por 30 días. El centro decidió luego la dosis
de mantenimiento por los 12 meses
restantes del estudio. Permitido el ajuste
de dosis
Número de Pacientes de 2 años o más, que recibieron
pacientes un trasplante de riñón de dondante vivo o
muerto.
Método de El MPA se determinó antes de la toma y a El MPA se determinó por HPLC al día 7, 14; 1, 3, 6
cuantificación los 30 y 120 minutos luego de la y 12 meses post trasplante.
de MPA administración oral de una dosis fija de
MMF (misma que control).
Midió utilizando inmunoensayos en el 53%
de los pacientes y HPLC en el 47% de los
pacientes
Método de AUC0-12h. Utilizaron 4 algoritmos Método Bayesiano específico para MMF basado
cálculo de AUC diferentes: adultos que recibían tacrolimus en muestras a los 20 minutos, 1 y 3 horas post
o ciclosporina; niños que recibían administración.
tacrolimos o ciclosporina.
Valor del AUC 30 a 60 mg hr/L. Valor target 45 mg hr/L Valor target 40 mg hr/L
target
End points Falla en el tratamiento compuesta de: Falla en el tratamiento (muerte, pérdida del
clínicos prueba por biopsia de rechazo agudo, injerto, rechazo agudo y discontinuación del
pérdida del injerto, muerte, MMF).
discontinuación de la terapia con MMF
luego de los 12 meses del trasplante.
Conclusiones No ven diferencias significativas entre la Incidencia significativamente menor de falla en el
dosis fija y la dosis ajustada por el AUC tratamiento en el grupo controlado que en el de
entre los dos grupos en cuanto a la eficacia la dosis fija.
y al perfil de eventos adversos. Se vio que La incidencia de EA fue similar entre ambos
los valores de AUC en rango terapéutico grupos, pero si hubo mayor incidencia de
fueron similares en ambos grupos. infección por herpes virus en el grupo de dosis
Relación entre el AUC temprano y el controlada, pero no hubo asociación entre la
rechazo agudo, aquellos que tenían un AUC exposición del MPA y los EA.
en target más tempranamente, tenían El ajuste de dosis de MMF en respuesta al AUC
menor riesgo de sufrir rechazos en el del MPA permite alcanzar niveles terapéuticos de
primer año. A su vez, se vio que aquellos MPA más rápido que en pacientes con dosis fija.
que recibían tacrolimus entraban en rango Muchos de los pacientes en el grupo control
más rápido que aquellos que recibían requirieron dosis más elevadas de 2g/día, que
ciclosporina. El AUC los primeros días se llevaron a reducción en la falla del tratamiento
determina por la dosis inicial, mientras que en los primeros meses, pero a los 6 meses ya no
el MTD afecta la exposición a largo plazo. hubo diferencia significativa.
Demuestra que pueden reducirse las dosis de
ciclosporina y corticoides y retirarse
monitorizando el MPA.
INMUNOMODULADORES
Parámetro farmacocinético para el monitoreo del MPA es el AUC (área bajo la curva – exposición) porque se
correlaciona mejor con el rechazo agudo que la Cp.

Si bien varios pacientes no estaban en target al día 3, muchas médicos no aumentaron la dosis de MMF.

Exposición MPA: si es baja aumenta el riesgo de rechazo agudo, mientras que si es alta aumenta la frecuencia de EA.

Resumen

El trabajo de Le Meur y el trabajo de Van Gelder buscan averiguar cuál es la eficacia de realizar el monitoreo del MPA
y ajustar la dosis de MMF para llegar a un AUC0-12h objetivo en comparación a la administración de una dosis fija de
MMF en pacientes que sufrieron un trasplante renal. Ambos trabajos son ensayos clínicos randomizados, abiertos,
controlados y multicéntricos, con la diferencia de que el trabajo de Van Gelder es multinacional y el de Le Meur es
realizado en distintos centros solo de Francia. En ambos estudios el outcome primario fue la falla en el tratamiento
compuesta de: prueba por biopsia de rechazo agudo, pérdida del injerto, muerte, discontinuación de la terapia con
MMF. Una diferencia entre ambos trabajos es que de Le Meur evalúa la eficacia del monitoreo en el contexto de una
terapia inmunosupresora cuádruple, mientras que en el trabajo de Val Gelder apoyan la inmunosupresión con
ciclosporina o tacrolimus y GC. En el trabajo de Van Gelder el valor target de AUC0-12h fue de 45 mg hr/L y fue
calculado a partir de diferentes algoritmos basados en adultos y niños que recibían tacrolimus o ciclosporina,
utilizando las concentraciones de MPA determinadas por HPLC o por inmunoensayos. Por otro lado, en el trabajo de
Le Meur el valor target de AUC0-12hr fue de 40 mg hr/L, el cual se calculó a partir de un Método Bayesiano
específico para MMF basado en muestras a los 20 minutos, 1 y 3 horas post administración, para lo cual, en todos los
casos, de utilizó la concentración de MPA determinada por HPLC.

En el trabajo de Van Gelder no encuentran diferencias significativas entre la dosis fija y la dosis ajustada por el AUC
entre los dos grupos en cuanto a la eficacia y al perfil de eventos adversos. Se vio que los valores de AUC en rango
terapéutico fueron similares en ambos grupos. Por otro lado, encontraron relación entre el AUC temprano y el
rechazo agudo, aquellos que tenían un AUC en target más tempranamente, tenían menor riesgo de sufrir rechazos
en el primer año. A su vez, se vio que aquellos que recibían tacrolimus entraban en rango más rápido que aquellos
que recibían ciclosporina. El AUC los primeros días se determina por la dosis inicial, mientras que el MTD afecta la
exposición a largo plazo.

En el trabajo de Le Meur vieron que la incidencia de falla en el tratamiento en el grupo controlado es

significativamente menor que en el de la dosis fija. La incidencia de EA fue similar entre ambos grupos, pero si hubo
mayor incidencia de infección por herpes virus en el grupo de dosis controlada, pero no hubo asociación entre la
exposición del MPA y los EA. El ajuste de dosis de MMF en respuesta al AUC del MPA permite alcanzar niveles
terapéuticos de MPA más rápido que en pacientes con dosis fija. Muchos de los pacientes en el grupo control
requirieron dosis más elevadas de 2g/día, que llevaron a reducción en la falla del tratamiento en los primeros meses,
pero a los 6 meses ya no hubo diferencia significativa. A su vez, el trabajo demuestra que pueden reducirse las dosis
de ciclosporina y corticoides y retirarse monitorizando el MPA.
 QUIMIOTERÁPICOS
 Quimioterapia exclusiva: ante una enfermedad diseminada, intenta alcanzar la remisión, completa o parcial,
curativa o paliativa. La eficacia se evalúa en términos de respuesta objetiva, es decir, reducción significativa
del volumen tumoral, a veces completa, a veces suficiente para proceder a una metastasectomía de rescate.
Por lo general, se administra por vía IV u oral, pero a veces se empleo quimioterapia regional o intracavitaria
(intraarterial, intraperitoneal, intratecal).
 Quimioterapia adjuvante: se realiza después de un tratamiento locorregional, en principio radical o
aparentemente curativo. Su objetivo es eliminar la enfermedad residual micrometastásica, por definición
indetectable, pero inferida estadísticamente. Su eficacia también se infiere a largo plazo, en términos de
prolongación del intervalo libre de enfermedad, y mejora de la supervivencia. Busca eliminar las células
tumorales que pudieron haber quedado luego de una cirugía.
 Quimioterapia neoadyuvante o preoperatoria: se aplica como tratamiento sistémico primario, con o sin
radioterapia, para facilitar una cirugía ulterior. La máxima eficacia se plasma en la respuesta completa
patológica, pero puede bastar una respuesta parcial para que la cirugía resulta más factible y curativa. Se
busca hacer el tumor más pequeño para que pueda quitarse por completo al momento de la cirugía.
 Terapia de mantenimiento: tratamiento administrado para impedir que el cáncer vuelva después de haber
desaparecido tras el tratamiento inicial
 Inducción: primer tratamiento que se administra para una enfermedad
 Consolidación: tratamiento que se administra cuando el cáncer desapareció después de un tratamiento
inicial.
 Primera línea: primer tratamiento que se administra para una enfermedad. Con frecuencia, forma parte de
un conjunto estándar de tratamientos, como cirugía seguida de quimioterapia y radiación. Cuando se usa
sola, la terapia de primera línea es el tratamiento aceptado como el mejor. Si no cursa la enfermedad o
produce EA graves, se puede agregar otro tratamiento o reemplearlo. También se llama terapia de
inducción, terapia primaria y tratamiento primario
 Segunda línea: tratamiento que se administra cuando el tratamiento inicial (terapia de primera línea) no es
eficaz o deja de ser eficaz
 Paliativa: tratamiento que se brinda para aliviar los síntomas y disminuir el sufrimiento causado por el cáncer
y por otras enfermedades potencialmente mortales. Las terapias paliativas quizás ayuden a que las personas
se sientan más cómodas, pero no tratan ni curan la enfermedad. Por ejemplo, es posible administrar cirugía,
radioterapia o quimioterapia para extirpar, reducir o hacer más lento el crecimiento de un tumor que causa
dolor. Las terapias paliativas para el cáncer se administran con otros tratamientos desde el momento del
diagnóstico hasta la etapa final de la vida.

Kemp y Prasad

Cada vez se aprueban más drogas para el tratamiento del cáncer cuya eficacia fue demostrada en ensayos clínicos
que utilizaban endpoints blandos. Estos endpoints blandos son más fáciles de medir, pero no tienen un impacto
clínico significativo, es decir, no predicen adecuadamente los beneficios clínicos significativos.

El objetivo de las drogas oncológicas debería ser mejorar los endpoints centrados en el paciente, llamados endpoints
duros. Dentro de ellos encontramos:

 Aumento de sobrevida total

 Mejora en la calidad de vida

Sin embargo, muchas drogas son aprobadas en ensayos basados en endpoints blandos, los cuales buscan predecir el
endpoint duro, pero muchas veces no lo logran. Entre ellos encontramos:

 Tasa de respuesta
 Reducción del tumor
 Sobrevida libre de progresión
 Sobrevida libre de recaída
En el trabajo se plantea que los endpoints blancos solo deberían usarse en situaciones en las cuales haya estudios
robustos que demuestren con confianza que un endpoint blando tiene la capacidad de predecir cambios
significativos en un endpoint duro. Por otra parte, plantean que los endopoints secundarios sin validar pueden ser
utilizados en condiciones raras.

Todas los endpoints blandos son juzgados por su capacidad de predecir cambios en los endpoints duros. Para poder
ver la capacidad que tienen los blandos de predecir los duros, lo mejor es realizar un trial level validation. Para ello,
se grafican los cambios en endpoints duros en función de los cambios en los endpoints blandos con datos obtenidos
de distintos ensayos randomizados. Luego, se realiza una regresión lineal y se ve la correlación existente. Este tipo de
estudios, implica realizar un metanálisis de todos los estudios que determinaran el efecto de la intervención en
ambos puntos de valoración.

A su vez, vieron que no solamente las variables blandas tienen una pobre correlación con las duras, sino que además
tienen una pobre evidencia. Y a su vez, muchas veces estas variables subrogadas se aprueban justificándose en solo
una parte de la literatura disponible, lo que sesga los resultados.

 Ventajas: se miden más rápido y más fácilmente; reducen los costos y permiten acelerar los procesos de
aprobación.
 Desventajas: primero deberían llevarse adelante estudios para validar la variante subrogada; puede afectar
la población y la forma de prueba del nuevo fármaco. En este sentido, los estudios que usan variables duras
se suelen llevar a cabo en poblaciones con etapas terminales o avanzadas de la enfermedad, mientras que
los que utilizan variables subrogadas se realizan sobre poblaciones más bien en etapas iniciales; la mayoría
de los pacientes se encuentra en etapas iniciales, entonces, las empresas deciden esa opción para poder
tener un mercado más grande.

Por otro lado, no se realizan estudios postcomercialización como deberían realizarse.

Pueden fallar por dificultades a la hora de medir la variable subrogada (error, sesgo de evaluación, información
sensorial, etc) o porque no hay algún factor en la relación entre la variable subrogada, dura y el fármaco que socava
el beneficio del fármaco (ej: la subrogada puede no tener un rol causal en el punto duro).

Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas

El tratamiento tiene tres enfoques:

 Cirugía
 Radioterapia
 Terapia combinada

Douillard y col.

Este es un ensayo abierto, randomizado y controlado, multicéntrico y multinacional, que busca determinar si existe
un beneficio en la sobrevida de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas resecado al ser tratados
con una terapia adyuvante de vinorelbine y cisplatino.

 Outcome primario: sobrevida total

 Outcome secundario: sobrevida libre de enfermedad y seguridad

En este estudio se vio que la sobrevida global y la sobrevida libre de enfermedad fueron mayores en el grupo tratado
con la terapia adyuvante que en el grupo observacional. Este beneficio se vio en los estadíos IB-IIIA, pero, tras el
análisis de subgrupos se puede observar que ese beneficio aparece principalmente en los pacientes con la
enfermedad en estadio II y IIIA.

Ningún estudio, incluyendo el actual, demostró beneficios en el estadio I de la enfermedad, lo que indica que la frase
planteada en la guía NCCN que dice que “la quimioterapia adyuvante ha mostrado mejorar la sobrevida en pacientes
con enfermedad o en estadio temprano” no sería del todo adecuada, al menos en lo que respecta a la terapia
adyuvante con vinorelbine y cisplatino.
Patel

Este es un ensayo de fase III randomizado, abierto, multicéntrico, nacional, que busca estudiar la seguridad y eficacia
del pemetrexed + carboplatino + bevacizumab seguido de mantenimiento con pemetrexed y bevacizumab vs.
Paclitaxel + carboplatino + bevacizumab seguido de mantenimiento con bevacizumab en pacientes con cancer de
pulmón de células no pequeñas no escamosas en estadio IIIB o IV.

 Endpoint primario: sobrevida global

 Endpoint secundario: sobrevida libre de progresión, respuesta total, tasa de control de la enfermedad,
tiempo de progresión de la enfermedad, toxicidad, cuidados adicionales

Las tasas de sobrevida total a los 12 y 24 meses no mostraron diferencias significativas entre ambos tratamientos. En
cuanto a la sobrevida libre de progresión, se vio una diferencia significativa en favor del tratamiento pemetrexed +
carboplatino +n bevacizumab (IC 0,71 a 0,96). Sin embargo, la diferencia en la sobrevida libre de progresión no es
clínicamente significativa: en el grupo de pemetrexed fue de 6 meses, mientras que en el de paclitaxel fue de 5,6
meses.

Por su parte, se vio una mejoría en cuanto al perfil de eventos adversos en el grupo pemetrexed que en el de
paclitaxel (neutropenia, neutropenia febril y neutropenia sensorial; alopecia grado 1 o 2).

 Pemetrexed: análogo de ácido fólico

 Paclitaxel: taxano
 Bevacizumab: Ac monoclonal que actúa contra el factor de crecimiento endotelial vascular. Se une a todas
las isoformas del factor e impide que estas se puedan unir a sus receptores, que solo son expresados en la
superficie de las células del endotelio vascular y actúan tras activación de tirosinquinasa. Es un
antiagiogénico (inhibe la proliferación).

Veo que una mejoría en la sobrevida libre de progresión no se traslada a una mejoría en la sobrevida global.
 TERAPIAS BLANCO DIRIGIDAS
Mok y col

Es un ensayo clínico de fase III, abierto, randomizado y controlado.

El tratamiento con gefitinib, que es un inhibidor de tirosina quinasa, en particular, del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), sería más efectivo en mujeres, pacientes que nunca fumaron, pacientes con
adenocarnomas pulmonares y pacientes de origen asiático. En estas poblaciones, el tratamiento con gefinitib se
asocia a mejoras en la sobrevida libre de progresión y la sobrevida total. Además, estas poblaciones presentan una
tasa mayor de incidencia de una mutación somática en una región del gen EGFR que codifica para el dominio tirosin
quinasa. Muchas estudios mostraron que los pacientes con adenocarcinoma de pulmón y esa mutación tienen una
alta tasa de respuesta a los inhibidores de tirosin quinasa EGFR.

El objetivo de este estudio es demostrar que la terapia de primera línea con un inhibidor de tirosin quinasa EGFR oral
es tan efectiva como el tratamiento quimioterápico con carboplatino-paclitaxel (ensayo de no inferioridad). En el
estudio se compara eficacia, seguridad y perfil de eventos adversos de gefinitib vs carboplatino-paclitaxel cuando las
drogas fueron uasadas como primera línea en pacientes no fumadores o fumadores livianos (¿ en el este asiático que
tenían adenocarcinoma de pulmón. También, se evalúa el rol de la presencia de la mutación EGFR como un predictor
de eficacia del gefitinib o el carboplatino-paclitaxel.

 Endpoint primario: sobrevida libre de progresión

 Endpoint segundario: sobrevida total, calidad de vida, reducción de síntomas, seguridad y perfil de eventos
adversos

Incluyeron pacientes con diagnóstico confirmado de cáncer de pulmón de células no pequeñas con características
histológicas de adenocarcinoma en estadio IIIB o IV. No fumadores o fumadores livianos, sin tratamiento
quimioterápico, biológico o inmunológico previo.

 Sobrevida libre de progresión: desde la fecha de randomización hasta el primer signo de progresión de la
enfermedad o muerte por cualquier causa
 Sobrevida total: desde la fecha de randomización hasta la muerte por cualquier causa

En el trabajo se demuestra que hay una diferencia significativa en la sobrevida libre de progresión en favor del
tratamiento con gefitinib. A su vez, se vio que la sobrevida libre de progresión fue significativamente más larga en
aquellos pacientes con mutaciones en EGFR que recibieron gefitinib; por su parte, la sobrevida libre de progresión
fue menor en aquellos pacientes que no presentaban la mutación en EGFR y recibieron gefinitib, que en aquellos que
recibieron paclitaxel-carboplatino. Por otro lado, al evaluar la sobrevida total, se ve que en ambos grupos no hay
diferencias significativas. Finalmente, hubo una mejoría significativa en la calidad de vida de aquellos pacientes que
recibían gefinitib vs aquellos que recibían carboplatino-paclitaxel; también hubo menor tasa de ajuste de dosis por
toxicidad en el grupo tratado con gefitinib. El perfil de eventos adversos del gefinitib (rash, acne, diarrea, aumento
de transaminasas) es mucho más benévolo que el del paclitaxel (neurotoxicidad, náuseas, vómitos, toxicidad
hematológica).

En el estudio se vio que en pacientes del este asiático, no fumadores o fumadores livianos que presentan cancer de
pulmón de células no pequeñas con características histológicas compatibles con adenocarcinoma, el tratamiento de
primera línea con gefinitib prolonga la sobrevida libre de progresión en comparación con la terapia de carboplatino-
paclitaxel, así como también mejora la tasa de respuesta, reduce los efectos adversos y mejora la calidad de vida. El
beneficio fue primordialmente en el subgrupo de pacientes que tenían mutaciones en el gen EGFR.

Predictores:

 Origen asiático
 Ausencia de tabaquismo
 Histología del adenocarcinoma
 Sexo biológico femenino
Arrieta y col

Este trabajo evalúa la frecuencia de mutaciones en el gen EGFR y KRAS como predictores en el cáncer de pulmón de
células no pequeñas en Latino América. Vieron que la distribución de las mutaciones es heterogénea en el territorio
latinoamericano y que esa frecuencia de mutación va asociada a la descendencia asiática o caucásica que tiene cada
población en particular.
 INMUNO ONCOLOGÍA
Agrawal

Es una REVISION SISTEMATICA de otros ensayos de Fase III

El trabajo busca describir las consideraciones multifactoriales empleadas en la selección de un régimen de

dosificación de monoterapia que se investigó en ensayos de fase III de Nivolumab en tres tipos de tumores:
melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de células renales (RCC).

El régimen de dosificación de fase III se seleccionó sobre la base de un análisis integrado de la seguridad y eficacia en
todo tipo de tumor y nivel de dosis, y las relaciones dosis-respuesta (D-R)/E-R de eficacia, seguridad y biomarcadores
farmacodinámicos de un gran estudio de Fase Ib en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas o
recurrentes. Se demostró que el régimen de dosificación de Nivolumab seleccionado es seguro y eficaz en cuatro
ensayos grandes, aleatorizados y controlados.

Busca responder cuál es la dosis optima y pauta de dosificación para Nivolumab en monoterapia en pacientes con
distintos tipos de neoplsias malignas solidas avanzadas.

Una metodología integrada que utiliza datos de la actividad clínica en fase Ib, seguridad, D-R/E-R (Dosis-Respuesta /
Exposicion-Respuesta) y datos farmacodinámicos indico una dosis optima de Nivolumab en monoterapia de 3
mg/kg Q2W (cada dos semanas) para un mayor desarrollo en diferentes tipos de tumores, y esta dosis se confirmó
en ensayos de fase III que demostraron los beneficios de la supervivencia global (OS) de Nivolumab en pacientes
con melanoma, NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas) y RCC (cáncer de células renales).

Kantoff

Es un ensayo clínico randomizado, controlado, doble ciego, multicéntrico. El Sipuleucel-T es un tipo de vacuna celular
contra el cáncer. Se extrae sangre del paciente, se aíslan las CPA y se las activa ex vivo con una proteína de fusión
denomina PA2024, la cual consiste de la fosfatasa ácida prostática fusionada al factor estimulador de colonias
granulocíticas monocíticas. Las CPAs activadas con la proteína de fusión se reinyectan en el paciente, funcionando
como un activador del sistema inmune, induciendo la activación de LT (por un mecanismo independiente de
presentación antigénica en el contexto de CMH) y posterior colaboración LT-LB con producción de anticuerpos.

En este estudio se busca demostrar cuál es la eficacia, evaluada como sobrevida total, del Sipuleucel-T en pacientes
con cáncer de próstata resistente a la castración comparado con placebo.

El endpoint primario de este ensayo fue la sobrevida total. Observaron que la sobrevida total era significativamente
mayor en el grupo tratado con Sipuleucel-T en comparación al placebo, mientras que no hubo diferencias
significativas entre ambos grupos con respecto al endpoint secundario de sobrevida libre de progresión.

La respuesta a la terapia se evalúa a través de la determinación de tótulos de Ac contra el antígeno inmunizante

PA2024. A su vez, evaluaron la respuesta de proliferación de células T a el mismo antígeno. Observaron que aquellos
pacientes que presentaban títulos de anticuerpos mayores a 400 sobrevivieron más tiempo que aquellas que
presentaban títulos de 400 o menos, mientras que no encontraron ninguna relación entre la respuesta de la
proliferación y la supervivencia de los pacientes.

Críticas al trabajo de Kantoff en el trabajo de Huber

 Interacción inesperada entre la edad de los pacientes y la supervivencia: diferencia de 11 meses en la

supervivencia los pacientes a los que se les administra placebo y son menores de 65 años y aquellos mayores
de 65 años. Estos resultados muestran que la supervivencia total en el grupo placebo menor de 65 años es
aún mayor que en el grupo tratado con la vacuna. Por otro lado, se vio que en pacientes tratados menores
de 65 años, el Sipuleucel-T no tenía efecto en la supervivencia, en contraste a los pacientes mayores de 65
años.
Esto lleva a pensar que los resultados fueron impulsados por la diferencia de supervivencia en el grupo de
pacientes mayores de 65 años. Por su parte, esto lleva a cuestionar el mecanismo de acción propuesto para
 la vacuna, porque las vacunaciones y las terapias inmunes son menos efectivas en la población mayor.
También vale mencionar que los pacientes menores de 65 años, en los que el tratamiento no tuvo efecto
aparente, vivieron más que aquellos mayores de 65 años en los que la intervención parecía ser beneficiosa.
 Los pacientes mayores en el grupo placebo tuvieron una supervivencia global menor de lo esperado por
otros estudios: los trabajos que se utilizaron como comparación en el trabajo IMPACT no enrolaron
poblaciones comparables con el trabajo IMPACT. Esto es porque en el trabajo de Kantoff el criterio de
inclusión en principio aceptaba solo pacientes asintomáticos y, luego, con sintomatología mínima, mientras
que los otros no tenían restricciones en este sentido, por lo que se podía asumir que en esos trabajos la
sobrevida total iba a ser menor.
 Daño potencial de la intervención del estudio IMPACT: se vio que en el estudio se retiraron más del 90% de
las células mononucleares circulantes del pacientes y que en la reinfusión se devuelven tan solo el 35% de
las células extraídas. Por otro lado, en el grupo placebo el tratamiento no fue igual al grupo control: parte de
las células recuperadas fueron almacenadas, por lo que la cantidad de células reinfundidas al paciente fue
aún menor que en el grupo tratado, menos del 12%, y además, esas células fueron incubadas en medios que
no tenían el GM-CSF. Esto es importante porque GM-CSF es una citoquina que podría tener actividad
antitumoral propia. Además de carecer del factor, se incubaron a 2-8°C, lo cual probablemente lleve a la
muerte de la mayoría o todas de las células que se reinfundieron en los pacientes tratados con placebo.

Discusión: las diferencias en la sobrevida global pueden deberse a que los pacientes menores de 65 años hayan
tenido la capacidad de poder reemplazar las células que se les extrajeron, mientras que aquellos mayores no.
 MONITOREO Y AJUSTE DE QUIMIOTERÁPICOS
Evans

El trabajo de Evans busca demostrar que el outcome del tratamiento en niños con leucemia linfoblástica aguda
podría mejorar si las dosis de las drogas utilizadas son individualizadas usando herramientas farmacocinéticas. Esto
se debe a que el Cl de las drogas antitumorales varía por un factor de 3 a 10 entre los pacientes.

Este es un ensayo clínico randomizado en el cual un grupo de pacientes (niños diagnosticados con leucemia
linfoblástica aguda) recibió tratamiento convencional ajustando las dosis a la superficie del área corporal y otro
grupo de pacientes recibió el tratamiento con dosis ajustadas según el Cl de la droga sistémico de cada paciente. El
target de exposición sistémica se definió previamente como el área bajo la curva de la concentración plasmática en
función del tiempo según el percentilo 90 y 50 para chicos tratados con dosis convencionales de esas medicaciones.
El tratamiento incluía MTX, teniposide y cytarabine. El Cl de MTX se determinó tras dos Cp y utilizando un algoritmo
Bayesiano y un modelo bicompartamental, lo mismo para teniposide, mientras que para cytarabina se utilizó un
modelo monocompartamental.

Vieron que el número de pacientes que se encontraban por debajo del target fue menor en aquellos que recibieron
una dosis individualizada en cada grupo de fármacos. Por otro lado, se vio que hubo una mayor incidencia de
infecciones de grado 3 o 4 luego de los cursos de teniposide y cytarabine en el grupo de dosis ajustada. Sin embargo,
esta diferencia en la exposición sistémica no se transdujo en una diferencia en el outcome clínico para todas las
leucemias linfoblásticas agudas.

Se vio que la remisión completa continua a los 5 años en pacientes que presentaban leucemia linfoblástica aguda de
linaje B y recibieron una dosis individualizada de metotrexato, fue significativamente mayor que en el grupo que
recibió tratamiento convencional. Por el contrario, en el caso de la leucemia linfoblástica aguda de linaje T, esta
diferencia no se observó. De esta forma, a partir de este trabajo se recomienda individualizar las dosis de MTX en
aquellos niños diagnosticados con leucemias linfoblásticas agudas de linaje B.

Sculier

Carboplatino: mielosupresión, particularmente trombocitopenia, dosis dependiente.

Cisplatino: nefrotoxicidad, neurotoxicidad y ototoxicidad

Este trabajo realiza un estudio retrospectivo. Revisa datos obtenidos de un ensayo randomizado en pacientes con
cáncer avanzado de pulmón de células no pequeñas a los que se les administraba carboplatino y cisplatino en dosis
moderadas con o sin ifosfamida.

El Cl de carboplatino se relaciona linealmente con la TFG, entonces, se relaciona linealmente con la función renal del
paciente. Los investigadores plantean que la toxicidad sería más predecible cuando la dosis se ajuste considerando la
función renal del paciente y el AUC objetivo que cuando se utiliza el método tradicional de dosificación basado en la
superficie del área corporal.

En este estudio retrospectivo calcularon el AUC de los pacientes

basándose en dos fórmulas diferentes: la fórmula de Calvert y el
método de Chatelut.

 La fórmula de Calvert considera la tasa de filtrado glomerular

y la Cp de carboplatino para determinar el AUC y, la TFG la
calcula a partir del método de Cockcroft (tiende a subestimar
TFG) teniendo en cuenta también la edad, el peso, el sexo y
la concentración de creatinina plasmática.
  El método de Chatelut considera el Cl y la Cp de carboplatino para el cálculo del AUC, y calcula el Cl de
carboplatino considerando el peso, la edad, el sexo y la concentración de creatinina plasmática. Sería más
predictivo.

Ellos vieron que sin importar el método de cálculo del AUC, no hubo diferencias significativas entre los distintos
grados de exposición y la respuesta, así como tampoco se encontraron diferencias en la supervivencia. Por otra
parte, la toxicidad hematológica se encontró altamente relacionada al AUC de carboplatino, principalmente
observándose el efecto sobre la trombocitopenia.

Entonces, este estudio retrospectivo muestra que en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas
avanzado tratados con dosis moderadas de carboplatino, el índice terapéutico mejora cuando la dosificación se
calcula a partir de un AUC objetivo en comparación al método tradicional de dosificación basado en la superficie del
área corporal. Los valores de AUC de carboplatino se encuentran ligados estrechamente a la toxicidad hematológica,
principalmente a la trombocitopenia, siendo la actividad antitumoral similar en términos de respuesta y
supervivencia al método de dosificación tradicional.

Se cree que quizás no pudieron demostrar la relación entre la respuesta y el AUC determinado porque las dosis
administradas de carboplatino en los pacientes fueron bajas, así como también que los pacientes recibieron
cisplatino e ifosfamida que se cosnidera tienen una actividad antitumoral mayor contra el cáncer de pulmón.

Se remarca que la ifosfamida y el cisplatino son nefrotóxicos y podrían haber tenido algún efecto negativo sobre el Cl
carboplatino.

Otra crítica es el carácter retrospectivo del ensayo, que faltaron datos para calcular, etc.

Gamelin

Este es un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, randomizado que tiene por objetivo comparar en pacientes con
cáncer colorrectal avanzando, que presentaban metástasis, la dosificación habitual del 5FU en combinación con
ácido folínico y la dosificación guiada por parámetros farmacocinéticos en términos de respuesta, tolerabilidad y
supervivencia.

Existe una gran variabilidad interindividual con el 5Fu principalmente debido a la variabilidad en la actividad de la
enzima clave dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) en el metabolismo de las pirimidinas. La actividad de la DPD
varía según polimorfismos genéticos siguiendo una distribución normal de Gauss. Se demostró una relación entre la
actividad de la DPD en linfocitos y el Cl de 5FU. Esto lleva a que con una dosis habitual, los pacientes puedan
responder adecuadamente sin EA, presentar EA hasta graves o no responder.

En este estudio se establece un valor objetivo de AUC entre 0-8 horas de 20 a 25 mg h/L como el valor óptimo,
siendo aquellos que sobrepasan los 25 tóxicos. Los pacientes fueron randomizados en dos grupos: uno recibió la
dosificación habitual de 5FU basada en la superficie del área corporal y otro grupo recibió una dosificación
individualizada guiada por el AUC 0-8 objetivo que se calcula a partir de mediciones de Cp de FU. La dosificación de
leucovorina se mantuvo constante en ambos grupos.

 Endpoint primario: respuesta tumoral

 Endpoint secundario: tolerabilidad al tratamiento

En el estudio demostraron que mejor la respuesta tumoral, la tolerabilidad y que además es fácil de aplicar en la
práctica clínica.
 ANTICONVULSIVANTES
MTD de fármacos anticonvulsivantes

Para cada paciente, es complicado poder identificar cuál es la dosis óptima solamente basándose en los hallazgos
clínicos:

 La Cp correlaciona mucho mejor que la dosis con los efectos clínicos

 Es difícil poder evaluar la respuesta a la terapéutica basándose solo en la clínica debido a que el tratamiento
es profiláctico y las convulsiones aparecen en intervalos irregulares, entonces, es complicado determinar si
la dosis administrada será suficiente para controlar las convulsiones
 No siempre se reconocen fácilmente los signos de toxicidad
 Los AEDs están sujetos a variabilidad farmacocinética, lo que lleva a que diferentes pacientes requieran
diferentes dosis
 No hay marcadores bioquímicos de eficacia clínica o toxicidad para estos fármacos

Rango de referencia: rango establecido por el laboratorio que determina un límite inferior por debajo del cual es
poco probable que se observe respuesta terapéutica y un límite superior por encima del cual es probable que se
observen efectos adversos. Está basado en data poblacional derivada del TDM o de ensayos clínicos de drogas.
Debido a la gran variabilidad en el tipo de epilepsia y la severidad de las convulsiones, las concentraciones efectivas
pueden variar de paciente a paciente.

Rango individual: la concentración o rango de concentraciones plasmáticas que se asociaron empríricamente con
una óptima respuesta en el paciente. Aporta información para la toma de decisiones, ajuste de dosis, y también si
existen cambios clínicos en el estado del paciente con el tiempo. Se aplica a todos los AEDs, incluso los nuevos que
no tienen rangos de referencia establecidos.

Indicaciones para monitoreo de AEDs

 Luego del inicio del tratamiento o de un cambio en la dosis (permite tener datos para un rango individual
posteriormente y se debe medir la Cp siempre antes del cambio de dosis y en el estado estacionario de la
nueva dosis)
 Cuando se alcanza la respuesta clínica óptima deseada (establece rango de referencia individual, debería
tomar dos Cp separadas entre 2 a 4 meses)
 Determinar la magnitud de un cambio de dosis (farmacocinética dosis dependiente como fenitoína,
carbamazepina, valproico, same para medir en cambio de dosis)
 Cuando la toxicidad es difícil de diagnosticar diferencialmente o cuando es difícil de evaluar clínicamente
(particularmente efectivo en pacientes jóvenes o con inestabilidad mental; Cps elevadas pueden
incrementar las convulsiones y el TDM permite diagnosticar diferencialmente la toxicidad en un paciente con
epilepsia conocida que ingresa con convulsiones)
 Persiste la convulsión a pesar de prescribir una dosis adecuada o típica (puede identificar un metabolizador
rápido o un paciente que no adhiere al tratamiento)
 Cuando se espera variabilidad PK (niños, ancianos, embarazo, daño hepático, daño renal, patologías, luego
de cirugías, interacciones)
 Cambios en la formulación (cambio de liberación inmediata a sostenida o cambio de original a genérico o
entre genéricos; siempre medir Cp antes del cambio de formulación y luego de alcanzado el estado
estacionario de la nueva formulación)
 La respuesta clínica cambia inesperadamente
 Sospecha de baja adherencia (no puede ser identificada la baja adherencia a largo plazo)

Optimización de dosis del AED prescripto inicialmente

Es particularmente importante cuando se alcanza la mejor respuesta terapéutica y esta se mantiene por un período
suficiente de tiempo para asegurar que la dosis fue optimizada. Permite identificar la concentración terapéutica
individual, que es útil como punto de referencia si la respuesta cambia o para seguimientos posteriores. Ventaja: se
aplica a todas las drogas AEDs. Se deben determinar 2 Cp separadas entre 2 a 4 meses para estimar cualquiera
variación (deberían ser similares los valores).

Convulsiones no controladas

En estos casos, ayuda al manejo tener una concentración terapéutica individual.

Sospecha de toxicidad

Los EAs más frecuentes son relacionados al SNC e incluyen fatiga, irritabilidad, dificultad de coordación, sedación,
mareos, confusión, somnolencia, temblos y nistagmo (movimientos rápidos e involuntarios de los ojos). Además, las
Cp elevadas pueden exacerbar las convulsiones. Si se sospecha sobredosis, el TDM no solo sirve para el diagnóstico,
sino también para determinar el tiempo de reinstauración del régimen de dosificación para mantener el control de
las convulsiones.

En este caso sirve Cp y la concentración de la droga en saliva. Clave lo de los niños pequeños y personas con
discapacidad mental o física (en estos casos, particularmente importante la determinación de concentración en
saliva).

Niños

El Cl de los AEDs es significativamente mayor en niños que en adultos y estos pueden requerir una dosis 2 o 3 veces
mayor que aquella que les correspondería según su peso para alcanzar la misma Cp que un adulto. El Cl va
disminuyendo con la edad, pero no se sabe exactamente cómo y esta disminución está sujeta además a variabilidad
interindividual. Muchos estudios demuestran que la saliva es en muchos casos aceptada y preferida por sobre la
muestra de sangre en el TDM de niños.

Embarazo

Los AEDs tienen efectos teratogénicos recomendados, pero se siguen prescribiendo en el embarazo para el control
de las convulsiones y que estas no comprometan el bienestar del feto. En las mujeres embarazadas con epilepsia se
recomienda TDM de AEDs y suplementación con ácido fólico y, luego del embarazo, se incluye la determinación de
los AEDs en la leche materna mientras dura la lactancia.

Durante el tercer trimestre disminuye la motilidad intestinal. A su vez, mientras avanza la gestación aumenta el agua
corporal, la grasa total, lo que afecta los Vds y generando que la Cp del fármaco disminuya. A su vez, la eliminación
de la droga también se ve afectada debido a que ocurren cambios en el gasto cardíaco, la ventilación y el flujo renal y
hepático. También la secreción de estrógenos y progesterona altera el metabolismo de las enzimas hepáticas. El
transporte placentario de drogas y su compartimentalización en la placenta junto con el metabolismo del feto y la
placente pueden modificar la PK en el embarazo.

La PK de muchos AEDs está alterada en el embarazo, lo que generalmente lleva a una disminución de la Cp durante
la gestación. La extensión de estos efectos varía entre paciente y entre el AED prescripto. Particularmente
importante en lamotrigina, levetiracem, oxcarbazepina, fenitoína, carbamazepina y valproico. MT de saliva
importante en aquellos casos en donde la saliva releje concentraciones libres del fármaco en plasma.

Ancianos

Existe gran variabilidad inter e intraindividual en este grupo de pacientes. La mayor sensibilidad PD en estos
pacientes afecta la respuesta a una determinada Cp, lo que complica la interpretación de los resultados del TDM.
Muy importante concentración terapéutica individual. Muy frecuente politerapia, lo que lleva a interacciones
posibles. También disminuye la concentración de albúmina, lo que aumenta la fracción libre. Podría ser útil
monitoreo usando MT de saliva.

Comorbilidades
Ej: disfunción hepática o renal, infecciones, quemaduras, ACV, función cardíaca disminuida, HIV, etc. Estas
condiciones pueden afectar el LADME y la unión a proteínas plasmáticas. Además de las alteraciones causadas por
las patologías en sí, se deben considerar las interacciones por la medicación utilizada para tratar dichas
comorbilidades.

Si hay condición que afecte fracción unida a proteínas, clave monitorear la fracción libre. También si hay falla
hepática, porque no solo afecta la eliminación, sino también la fracción libre por disminución en la síntesis de
proteínas.

Interacciones

Polimedicación o refractaria que requiere 2 medicaciones o más.

Cambio en formulación

Permite identificar cambios en la biodisponibilidad que pueden alterar las concentraciones en el estado estacionario
y causar cambios en el estado clínico del paciente.