Farmacologia Clinica de La Malaria

Malaria
Caso Clínico Terapéutico

CAROLINA OSORIO RESTREPO
RESIDENTE DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE PRIMER AÑO
UNIVERSIDAD DE LA SABANA
 Ecografia de abdomen total: hepatomegalia
CLOROQUINA
1 gr dosis de carga
500 mg a la dosis inicial, 500 mg al segundo y tercer dia.
PARACLÍNICOS
 Trombocitopenia: 60.000
 Anemia leve: 11.2 mg/dL
 Extendido de Sangre periférica: anisocitosis + parásitos
de Plasmodium vivax.
 Recuento parasitario: 14,484
51 años
Chía, Cundinamarca
28 abril del 2019 MOTIVO DE CONSULTA
 2 semanas consistente en fiebre, oliguria y orina turbia.
 Lenguazaque  manejo ambulatorio con Cefalexina 500
mg cada 6 horas sin mejoría.
 Refiere visita a inicio de mes al Chocó + Gingivorrafia en
Ubaté.
Revisión por Sistemas
Constitucional: no
fiebre, no pérdida Genitourinario: Gastrointestinal:
de peso ni orina turbia niega
hiporexia.
Antecedentes
Patológicos Farmacológicos Quirúrgicos

Alopurinol 1 tab al día,
Hiperuricemia Herniorrafia umbilical
Colchicina 1 tab al día
Traumáticos Alérgicos: niega Familiares

Niega Hospitalarios: niega Niega
Examen Físico de Ingreso
SIGNOS VITALES: Alerta, consciente, hidratado, afebril al momento

PA: 110/65 mmHg de la valoración.
FC: 83 lpm
FR: 18 rpm PARACLÍNICOS DE INGRESO
T: 36.5 °C
SpO2: 96% ambiente  Azoados
RESTO NEGATIVO  Bilirrubinas
 Electrolitos
 Glucosa
Leucocitos 3360
HB 10.7 mg/dL, HCTO 31%
Plaquetas 65.000 (73.000 RCTO MANUAL)
Uroanálisis sin hematuria
MEDICINA INTERNA FARMACOLOGíA CLíNICA
 Primaquina 15 mg VO cada dia por 14  Uso de colchicina solo en exacerbación

días. de patología de base
 Se ajustó aporte hídrico
Paraclínicos 29/04/2019 ALTA: 30/04/2019

Leucocitos: 3390  Cloroquina Tab. 750 mg #2
Hemoglobina: 10.2 mg/dL Tomar 1 tableta al día vía oral por 2 días y
Hematocrito: 30.3% continuar con:
Plaquetas: 77000
 Primaquina Tab. 15 mg #14
Tomar 1 tableta al día vía oral por 14 días.
Revisión de tema:
Manejo Farmacológico de
Malaria
Definición
Causada por la infección de glóbulos rojos con parásitos protozoarios

del género Plasmodium.
ESPECIES DE PLASMODIUM
Plasmodium falciparum
Plasmodium vivax
Plasmodium ovale wallikeri
Plasmodium ovale curtisi
Plasmodium malariae
Plasmodium knowlesi Mosquito hembra del género Anopheles
Epidemiología Mundial
 216 millones de casos de malaria en 91 países
 Aumento de aproximadamente 5 millones con respecto al 2015
 Muertes: 445,000, cifra similar a la del 2015 (446.000)
 África: 90% de casos y 91% de muertes

Epidemiología en Colombia
2018
 62,141 casos de malaria Aumento en la notificación
 61.178 no complicada 13.1%=7076 casos
 953 casos de complicada
 P. vivax: 31,134 casos (50.1%) 5.1% de malaria complicada=

 P. falciparum: 29.764 casos (47.9%) 52 casos menos al año anterior.
 Mixta: 1243 casos (2%)
PRO Malaria, Instituto Nacional de Salud.pdf [Internet]. [citado 14 de enero de 2019].



Transmisión
Vectorial Inoculación directa de

Anopheles inocula los glóbulos rojos como Vertical
esporozoitos (forma transfusiones o punciones Madre infectada al feto
infectante del parásito) con jeringas.
Srikanta Basu1 & Puneet Kaur Sahi. Malaria: An Update. Indian Journal Pediatric. 2016; 1-8 páginas.
Patogénesis
Ciclo sexual
Período de
incubación.
Ciclo de vida: 2 huéspedes

diferentes.
1. Ciclo asexual
(Esquizogonía): hombre
2. Ciclo sexual (Esporogonía):

insecto
Síntomas
prodrómicos
Alan F. Cowman, Julie Healer, Danushka Marapana, and Kevin Marsh. Malaria: Biology and Disease. Cell. 2016; 1-15 páginas.
Clínica
Incubación Síntomas Prodrómicos

FIEBRE hasta 40°C
9-40 días 2-3 días: fatiga, cefalea, niños y en No-
artralgia, mialgias y dolor inmunizados
Paciente asintomático abdominal
Periocidad NO se ve muy bien

con P. falciparum Síntomas clásicos:
Dolor abdominal,
nauseas, vómito, diarrea, Fiebre, escalofríos,
dolor lumbar, palidez, temblores que ocurren a
ictericia. intervalos periódicos.
Anamnesis y Exámen Físico
Diagnóstico Clínico según la OMS
Áreas de BAJO riesgo:

 Historia de exposición a malaria, o viaje
reciente a zona endémica.
ESPLENOMEGALIA
HEPATOMEGALIA
 Fiebre por los últimos 3 días sin características PÁLIDEZ MUCOCUTÁNEA
de otra enfermedad.
Áreas de ALTO riesgo:

 Fiebre por al menos 1 día
 Niños: Hb < 8mg/dL

P. Falciparum VS. P. vivax
Aspecto Vivax Falciparum
Fase pre-eritrocitaria (días) 6-8 5.5-7
Período prepatente (días) 11-13 9-10
Período de Incubación 15 d, hasta 6-12 meses 12 d, hasta 9-14 meses
Gametocitemia (días post- 1-3 7-15

prepatente)
Ciclo eritrocitos 48 horas 48 horas
Parasitemia
Promedio 20.000 20.000-500.000
Máximo 50.000 2.000.000
Ataque primario Mod-sev Severo en no inmunes
Paroxismos de fiebre 8-12 horas 16-36 horas o mas
Recaidas si no
Eritrocitos parasitados reticulocitos Todos
Merozoitos por esquizonte 12-24 8-32
Severidad de Malaria
1. Especie de Plasmodium: falciparum, vivax y knowlesi.
2. Edad del paciente: menores de 5 años.
3. Genética y Etnia: células falciformes. Asiáticos y Blancos con mas riesgo.
4. Inmunidad especifica de Malaria.
5. Exposición previa de Anti-maláricos.
6. Presencia de parásitos: mayor riesgo
Clasificación
Malaria Severa/Complicada Malaria No Complicada
Presencia de uno o más de los Sin signos de severidad o evidencia

siguientes síntomas, con la ausencia de disfunción de un órgano vital.
de una causa adicional o presencia
de falciparum.
Katherine Plewes, Stije J. Leopold, Hugh W.F. Kingston, Arjen M. Dondorp. What’s New in the Management of Malaria? Infectious Disease Clinics of North America. 2019; 39-60 pag.
Criterios para Malaria Severa
Caracteristicas Clínica
Conciencia deteriorada Glasgow <11
Postración Incapacidad para caminar, sentarse, o pararse
Convulsiones múltiples > O igual a 2 en 24 hrs

Shock Compensado: llenado capilar > o igual a 3, NO hipotensión
Descompensado: PAS<70 mmHg, <80 mmHg en adultos con daño en
perfusión.
Edema Pulmonar Confirmado por Rx, Sat <92%, FR >30/min

Sangrado Epistaxis, encías, hematemesis o melenas.
Criterios para Malaria Severa
Anemia severa Hb <5 mg/dL, Hto <15% niños

Hb <7 mg/dL, Hto <15% adultos con recuento de parasitos >10.000/mcL
Ictericia BT >3 mg/dL con recuento de parasitos >10.000 mcL
Injuria Renal Creat >3 mg/dL, BUN >20 mmol/L

Acidosis Bicarbonato <15 mmol/L, Lactato >5mmol/L
Hipoglicemia <40 mg/dL

Hiperparasitemia P. Falciparum parasitemia >10%
Instituto Nacional de Salud. Boletín Epidemiológico Semanal. Ministerio de Salud. 2018: 1-28 páginas.
Diagnóstico
LUZ DE MICROSCOPIO
EXTENDIDO DE SANGRE GOTA GRUESA

PERIFERICA
 10 veces mas sensible que la
 GOLD ESTÁNDAR gota delgada para detección de
Plasmodium.
 Recolectar muestras antes de
iniciar antimalaricos  Concentración de GR 20-40
veces mayor
 1 (-): NO descarta malaria
 Permite detectar niveles bajos
 Alta sospecha: 3 frotis con de parasitemia
intervalo de 6-12 horas
Diagnóstico
LUZ DE MICROSCOPIO
GOTA FINA PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

RÁPIDO POR
 Identifica especie de INMUNOCROMATOGRAFÍA (RDT)
Plasmodium
 Identifica antígenos o enzimas
 Estima grado de parasitemia especificas de las especies de
Plasmodium.
 Seguimiento de tratamiento
 pfHRP2: P.falciparum (>95%)
 pLDH: P. falciparum y vivax
 pAldolasa: detecta malaria pero no
especie.
TODO PACIENTE CON FIEBRE QUE HAYA ESTADO
EN ZONA ENDEMICA, SE DEBE PENSAR EN
MALARIA HASTA QUE SE DEMUESTRE LO
CONTRARIO.
Clase Medicamentos
4- aminoquinolinas Cloroquina, Amodiaquina,
Piperaquina
Quinolina-Metanol Mefloquina
Alcaloide de Cinchona Quinina, quinidina
Biguanida Proguanil
Diaminopirimidina Pirimetamina
8-aminoquinolina Primaquina, Tafenoquina
Tratamiento
Sulfonamidas y sulfonas Sulfadoxina, Sulfametopirazina,

Dapsona
Alcoholes amino Lumefantrina, Halofantrina
Naptoquinonas Atovaquina
Naftiridina Pironridina
Antibióticos Tetraciclina, Doxiciclina,
Clindamicina
Tratamiento
NUNCA SE DEBE RETRASAR EL
 Combinación terapéutica de 2 antimaláricos con diferente mecanismo de acción.
TRATAMIENTO
 Dosis: peso dependiente ESPERANDO UN
RESULTADO PARASITARIO (+), SI HAY
ALTA
OBJETIVOS:
SOSPECHA DE MALARIA
 Evitar progresión de enfermedad
COMPLICADA
 Evitar muerte O MALARIA
 Regiones endémicas: disminuir transmisión
EN
PACIENTE CON
 No endémicas: INMUNOSUPRESIÓN.
terapia gametocitocida
 P.vivax u ovale: terapia hipnozoitocida para evitar infección por
recaida.
Malaria Severa/Complicada
 Plasmodium falciparum, vivax y knowlesi
 Emergencia médica  remitir a Hospital de alto nivel
 Mortalidad:
 10-20% con tratamiento óptimo
 100% sin tratamiento
 Embarazadas 50%
 Coma, falla renal y acidosis predicen mortalidad.
Malaria Severa/Complicada
ADULTOS, MUJERES EMBARAZDAS Y NIÑOS.

PRIMERA LINEA:
ARTESUNATO IV: 2.4 mg/kg dosis a hora 0, 12 y 24, continuar cada 24 horas hasta tolerar vía oral.
 <20 kg: 3.0 mg/kg dosis.
ALTERNATIVA
DICLORHIDRATO DE QUININA IV EN INFUSIÓN: 20 mg/kg dosis de carga por 4 horas, y continuar a
10mg/kg durante 2 horas cada 8 horas.
ARTEMETER IM: 3.2 mg/kg dosis de carga, continuar 1.6 mg/kg cada 24 horas.
Posterior a 24 hrs o Vía Oral: Terapia combinada con ARTEMISINA VO por 3 días.
Soporte Hídrico
QUININA
MECANISMO DE ACCIÓN
INTERCALANT
AGENTE
 Actúa principalmente sobre los Esquizontes

 Se intercala con el ADN parasitario
 Disrupción en la replicación y la
N transcripción
QUININA
FARMACOCINÉTICA
Absorción Rápida y completa
Biodisponibilidad 76-88%
Unión a proteínas 92%
Metabolismo CYP3A4
Vida ½ 10-13 horas
Excreción Renal
Fundamentos de Farmacología en Terapéutica. Sexta Edición.

QUININA
EFECTOS ADVERSOS
 Quinidina: derivado de la quinina único tratamiento aprobado
CARDIOVASCULARES por la FDA para Malaria
 FA
 Bloqueo AV  Se investigaron nuevos agentes antimaláricos por multiples
 Bradicardia efectos adversos.
 Prolongación del QT
 Requiere monitorización continua
SNC
 Ataxia
GESTIÓN DEL RIESGO
 Afasia
 Confusión
 Evitar su uso en paciente con patología
 Convulsiones
cardiovascular
 IV: administrar lentamente por infusión continua y
 Hiperinsulinemia
monitorización permanente.
 Hipoglicemia
 Control de glicemia
DERIVADOS DE LA ARTEMISINA
Dihidroartemisina Artemeter Artesunato


FARMACOCINÉTICA
Absorción gastrointestinal
Biodisponibilidad 30%
Unión a proteínas 47-76%
Metabolismo CYP450
Profarmaco Artesunato- Dihidroartemisina
Vida ½ 0-2 horas

EFECTOS ADVERSOS
GESTIÓN DEL RIESGO
 Hipotensión
 Ansiedad
 Toma de EKG
 Cefalea
 Dar concomitante con otro antimalárico para evitar
 Angioedema
resistencia
 Sabor metálico
 Prolongación del QT (artemeter)
MEDICAMENTO NO APROVADO POR LA FDA

Malaria NO Complicada
Plasmodium falciparum
PRIMERA LINEA:
Terapia de combinación de ARTEMISINA ORAL.
Componente de Artemisina
 Artesunato Otro Antimalárico
 Artemeter
 Dihidroartemisina
Malaria No Complicada
Plasmodium falciparum y knowlesi

PRIMERA LINEA:
Terapia de combinación de ARTEMISINA ORAL por 3 días.
 Artemeter-Lumefantrina: 1.4–4.4/10–16 mg/kg VO por 3 días

 Dihidroartemisinina- Piperaquina: 4/18 mg/kg VO por 3 días
 <25 kg: Dihydroartemisinin 4 (2.5–10) mg/kg and Piperaquine 24 (20–32) mg/kg PO
daily for 3 days
 Artesunato 4 mg/kg- Mefloquina 8 mg/kg por 3 días VO.
 Artesunato 4 mg/kg -Amodiaquina 10 mg/kg por 3 días VO
Malaria No Complicada
Regimenes NO ATC
 Atovacuona-proguanil: 15/6 mg/kg VO por 3 días
 Quinina: 10 mg/kg + Tetraciclina o Doxiciclina ó Clindamicina por 7 días.

Plasmodium vivax, ovale, malariae sensible a la Cloroquina
 Cloroquina: 10 mg base/kg por día a hora 0 y a las 24 horas, continuar 5 mg/kg a la
hora 48.
Plasmodium vivax resistente a la Cloroquina
 ACT por 3 dias
 Quinina: 10 mg/kg + Tetraciclina ó Doxicilina ó Clindamicina por 7 días
CLOROQUINA
Mecanismo de acción

CLOROQUINA
EFECTOS ADVERSOS FARMACOCINÉTICA

Absorción Rápida y buena
 Dosis antimaláricos: bien tolerados
Biodisponibilidad 30%
 cefalea
 Nauseas Unión a proteínas 55%
 Vómito Metabolismo CYP2D6 Y CYP3A4 (activos)
 Prurito Vida ½ 3-5 días
 Urticaria
Excreción Renal
TTO PROLONGADO
 Queratopatia GESTIÓN DEL RIESGO
 Retinopatia
 Lesión macular o atrofia del nervio óptico  Toma de EKG
 Prolongacion del QT  Valoración mensual por Oftalmología

Mecanismo de Resistencia
Tratamiento Gametocitocida
PRIMAQUINA
0.25 mg/kg + régimen ACT para malaria por falciparum
Previene la transmisión al matar los gametocitos en etapa

madura, esterilizando así la infección.
Ataca los hipnozoitos del hígado de vivax y ovale para prevenir

recaídas en todos los entornos
PRIMAQUINA
MECANISMO DE ACCIÓN
 No es claro
 Actúa como intermediario electrofílico actuando como mediadores de la oxi-reducción
 Especies de oxigeno reactivo que lesionan el parásito al interferir con el transporte de
electrones en la mitocondria del parásito.
FARMACOCINÉTICA
Absorción Rápida
Metabolismo CYP3A4
Vida ½ 3-9 horas
Excreción Renal

PRIMAQUINA
EFECTOS ADVERSOS
GESTIÓN DEL RIESGO
 Nauseas
 Vómito
 Cuadro hemático de control por riesgo de hemolisis
 Dolor abdominal
 Anemia hemolítica
 NO usar con artemeter, mefloquina,
lumenfantrina.

Tratamiento en Colombia
PRIMERA LINEA PARA MALARIA NO COMPLICADA POR P. FALCIPARUM

SEGUNDA LINEA PARA MALARIA NO COMPLICADA POR P. FALCIPARUM

MANEJO MALARIA NO COMPLICADA POR P. VIVAX

 Ensayo clínico, abierto, multicéntrico EXCLUSIÓN
 AQUAMAT: African Quinine Artesunate
Malaria Trial.  Tto completo con Quinina IV o
 Oct 3 2005- Julio 14 del 2010. derivados de la Artemisina por mas de
 11 centros en 9 países 24 hrs antes del ingreso.
PROCEDIMIENTO
 Artesunato: 2.4 mg/kg admisión, 12 y 24 horas hasta medicación oral.
 Quinina: 20 mg/kg dosis de carga en 4 horas, continuar 10 mg/kg infusión por 2-8 horas hasta terapia
oral.
ORAL
 Artemeter – Lumenfantrina: 1.5/9 mg/kg cada 12 horas por 3 días para completar tratamiento.
 Primer Resultado: mortalidad hospitalaria en comparación con los tratamientos en base a la
intención de tratar
 Segundo Resultado: incidencia de complicaciones neurológicas valorado hasta los 28 días.
 Tercer Resultado: combinado de muerte y secuelas neurológicas persistente.

Resultados
 5425 paciente
 527 murieron (9.7%)
 230 murieron Artesunato
 297 murieron con Quinina (RR 0·78, 95% CI 0·66–0·91; OR 0·75, 0·63–0·90, a favor
de artesunate; p=0·0022)
 Reducción de mortalidad: 22.5 %
 4618 niños con criterios de malaria severa
 Mortalidad con artesunato: 9.9%, VS. 12.4% por Quinina. (OR 0·77, 95% CI 0·64–
0·93; p=0·0055)
 NO se detectaron efectos adversos atribuibles directamente
Discusión
ARTESUNATO
 Reduce mortalidad en malaria severa 22.5% (africanos), 38.6% (asiáticos)
 Mayor campo de acción que la Quinina
 Más seguro y con menos efectos adversos.
 Actuan antes de que el parasito madure
 Disminuye eritrocitos infectados en los capilares y vénulas, evitando obstrucción microvascular.

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Malaria

Caso Clínico Terapéutico

Patológicos Farmacológicos Quirúrgicos

Traumáticos Alérgicos: niega Familiares

SIGNOS VITALES: Alerta, consciente, hidratado, afebril al momento

 Primaquina 15 mg VO cada dia por 14  Uso de colchicina solo en exacerbación

Paraclínicos 29/04/2019 ALTA: 30/04/2019

Causada por la infección de glóbulos rojos con parásitos protozoarios

 216 millones de casos de malaria en 91 países

 Aumento de aproximadamente 5 millones con respecto al 2015

 Muertes: 445,000, cifra similar a la del 2015 (446.000)

 África: 90% de casos y 91% de muertes

 P. vivax: 31,134 casos (50.1%) 5.1% de malaria complicada=

PRO Malaria, Instituto Nacional de Salud.pdf [Internet]. [citado 14 de enero de 2019].

PRO Malaria, Instituto Nacional de Salud.pdf [Internet]. [citado 14 de enero de 2019].

PRO Malaria, Instituto Nacional de Salud.pdf [Internet]. [citado 14 de enero de 2019].

Vectorial Inoculación directa de

Ciclo de vida: 2 huéspedes

2. Ciclo sexual (Esporogonía):

Incubación Síntomas Prodrómicos

Periocidad NO se ve muy bien

Diagnóstico Clínico según la OMS

Áreas de BAJO riesgo:

Áreas de ALTO riesgo:

 Niños: Hb < 8mg/dL

Gametocitemia (días post- 1-3 7-15

1. Especie de Plasmodium: falciparum, vivax y knowlesi.

2. Edad del paciente: menores de 5 años.

3. Genética y Etnia: células falciformes. Asiáticos y Blancos con mas riesgo.

4. Inmunidad especifica de Malaria.

5. Exposición previa de Anti-maláricos.

6. Presencia de parásitos: mayor riesgo

Malaria Severa/Complicada Malaria No Complicada

Presencia de uno o más de los Sin signos de severidad o evidencia

Convulsiones múltiples > O igual a 2 en 24 hrs

Edema Pulmonar Confirmado por Rx, Sat <92%, FR >30/min

Anemia severa Hb <5 mg/dL, Hto <15% niños

Ictericia BT >3 mg/dL con recuento de parasitos >10.000 mcL

Injuria Renal Creat >3 mg/dL, BUN >20 mmol/L

Hipoglicemia <40 mg/dL

EXTENDIDO DE SANGRE GOTA GRUESA

GOTA FINA PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

Sulfonamidas y sulfonas Sulfadoxina, Sulfametopirazina,

 Plasmodium falciparum, vivax y knowlesi

 Emergencia médica  remitir a Hospital de alto nivel

 Coma, falla renal y acidosis predicen mortalidad.

ADULTOS, MUJERES EMBARAZDAS Y NIÑOS.

 Actúa principalmente sobre los Esquizontes

Absorción Rápida y completa

Unión a proteínas 92%

Vida ½ 10-13 horas

Fundamentos de Farmacología en Terapéutica. Sexta Edición.

Dihidroartemisina Artemeter Artesunato

Fundamentos de Farmacología en Terapéutica. Sexta Edición.

Fundamentos de Farmacología en Terapéutica. Sexta Edición.

MEDICAMENTO NO APROVADO POR LA FDA

Plasmodium falciparum y knowlesi

 Artemeter-Lumefantrina: 1.4–4.4/10–16 mg/kg VO por 3 días

 Quinina: 10 mg/kg + Tetraciclina o Doxiciclina ó Clindamicina por 7 días.

Fundamentos de Farmacología en Terapéutica. Sexta Edición.

EFECTOS ADVERSOS FARMACOCINÉTICA

Fundamentos de Farmacología en Terapéutica. Sexta Edición.

Previene la transmisión al matar los gametocitos en etapa