Metabolismo de los

Aminoácidos y
Ciclo de la Urea

Dr. Giuliano Bernal Dossetto

Departamento de Ciencias Biomédicas
Facultad de Medicina
Universidad Católica del Norte
Cycling of nitrogen in the
biosphere. Gaseous
nitrogen (N2) makes up
80% of the hearth’s
atmosphere
 Aminoácidos en la dieta
 Un adulto sano que come adecuadamente se encuentra
en un estado balanceado de nitrógeno.
 En el individuo bien alimentado el nitrógeno excretado
proviene principalmente del exceso de proteína
consumida.
 En el balance negativo de nitrógeno se excreta más
nitrógeno del que es consumido. Esto ocurre
principalmente durante el ayuno y ciertas enfermedades.
 Lo contrario sucede en el balance positivo de nitrógeno,
el que ocurre principalmente en niños en desarrollo.
• Los aminoácidos no-esenciales son sintetizados a partir de un α-
cetoácido precursor, mediante la transferencia de un grupo amino a su
esqueleto carbonado.
• Las enzimas responsables son las aminotransferasas o transaminasas.
• La distribución tisular de estas enzimas es usado como diagnóstico de
daño.
• Cuando existe daño hepático y se produce hiperamonemia se puede
suplementar la dieta con α-cetoácidos precursores para la
transaminación.
Piridoxal fosfato (PLP), cofactor de
las transaminasas
 La transferencia de grupos fosfato ocurre
vía PLP.
 Esta coenzima se encuentra unida
covalentemente a la enzima a un residuo
de lisina.
 Cuando un aminoácido se aproxima al
sitio activo desplaza la unión entre la lisina
y el PLP y se une a este último.
Glutamato libera amonio en la orina
 Los grupos amino de muchos aminoácidos son
captados en el hígado en forma de L-glutamato.
 En el hepatocito el glutamato es transportado
desde el citosol a la mitocondria donde sufre
desaminación oxidativa.
 Estareacción es catalizada por la glutamato
deshidrogenasa, dependiente de NAD(P)+.
 Eldestino del NH4+ liberado en esta reacción es
ser convertido en urea.
 Glutamina transporta amonio en la
sangre
 Debido a la toxicidad del amonio este debe ser
transportado en forma de glutamina.
 Glutamina no es tóxica y en la sangre se
encuentra en niveles elevados.
 Elprecursor es glutamato, mediante una
reacción catalizada por la glutamina sintetasa.
 En el hígado la glutamina es desaminada por
glutaminasa para convertirse nuevamente en
glutamato y liberar el ión amonio en forma de
urea.
Transporte de ión amonio en forma
de alanina desde el músculo
 Losaminoácidos degradados en el músculo
para generar energía son colectados en forma
de glutamato.
 Glutamato puede ceder su grupo amino al
piruvato y este convertirse en alanina mediado
por la alanina aminotrasferasa.
 Alaninaviaja por el torrente sanguíneo hasta el
hígado donde es convertido a glutamato el cual
ingresa a la mitocondria.
Ciclo Glucosa-Alanina
 Toxicidad del amonio
 La intoxicación por amonio produce pérdida de conciencia y otros
efectos en el cerebro.
 Al parecer una pérdida de ATP en el cerebro sería el responsable.
 El exceso de amonio requiere producción de glutamato mediado
por la glutamato deshidrogenasa cerebral.
 Posteriormente el glutamato se convierte en glutamina por la
glutamina sintetasa. Ambas enzimas son altamente expresadas
en el cerebro.
 Un exceso de glutamato a partir de α-cetoglutarato podría inhibir
el ciclo de Krebs y disminuir la producción de ATP.
 Por otro lado una disminución de glutamato (convertido a
glutamina) podría tener efectos adicionales ya que este
aminoácido y su derivado GABA son neurotransmisores.
 CICLO DE LA UREA
 La producción de urea tiene lugar en forma exhaustiva en
el hígado.
 En los organismos ureotélicos, el amoníaco en las
mitocondrias de los hepatocitos se convierte en urea en este
ciclo.
 Esta vía fue descubierta en 1932 por Hans Krebs y Kurt
Henseleit.
 La urea producida es vertida a la sangre y posteriormente
eliminada en el riñón a través de la orina.
El primer paso en el ciclo de la Urea es la formación de
Carbamoil-fosfato.
 Formación de Carbamoil-fosfato

 Se inicia en el interior de las mitocondrias de los

hepatocitos.
 El amoniaco en la mitocondria proviene de la glutamina y
el glutamato catalizadas por la glutaminasa y la glutamato
deshidrogenasa respectivamente.
 El amoníaco se condensa con HCO3- para producir
carbamoil-fosfato.
 Reacción dependiente de ATP y catalizada por la
carbamoil-fosfato-sintetasa I.
 Enzima alostérica y modulada (+) por el N-acetilglutamato.
 Formación de urea
Una molécula de ornitina (α-aminoácido), se combina con
una molécula de carbamoil-fosfato para formar citrulina.
Reacción catalizada por la ornitina transcarbomilasa.
 Se adiciona aspartato a la citrulina formando
argininosuccinato, mediante una argininosuccinato sintetasa
citosólica.
 El argininosuccinato es degradado por una
argininosuccinato-liasa produciendo fumarato y arginina.
 La arginina es hidrolizada por arginasa, produciendo urea
y regenerando ornitina.
 Los animales ureotélicos presentan gran cantidad de
arginasa en el hígado.
 Ciclo de Krebs/Ciclo de la urea

 El fumarato producido en la reacción de la

argininosuccinato liasa, ingresa a la mitocondria, donde
es blanco de la fumarasa y malato deshidrogenasa para
formar oxalacetato.
 El aspartato que actúa como dador de nitrógeno en el
ciclo de la urea se forma a partir del oxalacetato por
transaminación desde el glutamato.
 Dado que las reacciones de los dos ciclos están
interconectados se les ha denominado como doble ciclo
de Krebs.
 Regulación del ciclo de la urea
 El flujo del nitrógeno a través del ciclo de la urea
dependerá de la composición de la dieta.
 Una dieta rica en proteínas aumentará la oxidación de los
aminoácidos, produciendo urea por el exceso de grupos
aminos, al igual que en una inanición severa.
 La principal enzima reguladora del ciclo es la carbamoil
fosfato sintetasa I.
 El regulador es N-acetilglutamato, el cual es sintetizado a
partir de acetil-CoA y glutamato, catalizado por la N-
acetilglutamato sintasa.
 Vías de degradación de
aminoácidos.
 Elcatabolismo de los aminoácidos es
responsable sólo del 10% al 15% de la
producción de energía en humanos.
 La degradación de aminoácidos converge
a la formación de sólo 5 intermediarios del
Ciclo de Krebs.
 α-cetoglutarato,
succinil-CoA, fumarato,
oxaloacetato y acetil-CoA.
Deficiencia de Carbamoil-fosfato sintetasa I
y de N-acetilglutamato sintetasa
 En niños con estas deficiencias se observa hiperamonemia
severa.
 La deficiencia ocurre cuando hay niveles menores al 50%
del nivel normal de la enzima.
 Arginina es un tratamiento para estos niños.
 Arginina estimula a la N-acetilglutamato sintetasa, y el
producto de esta estimula a su vez a la carbamoil-fosfato
sintetasa I.
 En un caso de deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa se
administró carbamoil glutamato, un análogo de N-
acetilglutamato.
 Deficiencia de ornitina
transcarbomilasa
• Esla deficiencia mas común en el ciclo de la Urea, y se
presenta con retardo mental e incluso la muerte.
• El gen para esta enzima se encuentra en el cromosoma X,
por lo que los hombres son mas proclives a la patología que
las mujeres que son heterocigotas.
• En el plasma de estos pacientes se encuentran altas
concentraciones de amonio y ácido orótico.
• Este ácido se forma a partir de carbamoil-fosfato, el cual
difunde al citosol y se condensa con aspartato para formar
finalmente orotato.
 Deficiencia de argininosuccinato-
sintetasa y argininosuccinato-liasa
 Citrulina se acumula si esta no puede condensarse con
aspartato, produciéndose citrulinemia.
 El gen se encuentra en el cromosoma 9 y ocurre en
1/100.000 personas.
 Un tratamiento paliativo consiste en la administración de
arginina para suplir la deficiencia de este aminoácido.
 Si argininosuccinato no es degradado este se acumula
en el plasma, al igual que lo hace el amonio.
 Esta patología es la de segunda recurrencia en el ciclo
de la Urea.
 Deficiencia de arginasa
 Esta enzima se encuentra en el cromosoma 6 y es la
deficiencia menos común en el ciclo de la Urea.
 Hay aumento en los niveles sanguíneos de arginina
(argininemia) y sus precursores del ciclo.
 Para paliar los efectos se recomienda una dieta
suplementada con aminoácidos esenciales pero sin
arginina.
 No se observa una hiperamonemia severa como en la
mayoría de las otras deficiencias enzimáticas del ciclo.
 A pesar de la deficiencia se observa eliminación de
Urea, puesto que existe una segunda arginasa
codificada en el cromosoma 14.