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METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS II (parte I)

Biosíntesis de la Úrea

Se divide en 4 etapas:

1. Transaminación.
2. Desaminación oxidativa del Glutamato.
3. Transporte del amoniaco.
4. Ciclo de la Úrea.

Transaminación

 Involucra a la mayoría de los aminoácidos, EXCEPTO a: Lis, Pro, Tre, e Hip.

 Son reacciones reversibles: Catabolismo – Anabolismo.


 Requieren de Piridoxal fosfato, que actúa como un transportador de grupos aminos.

 La Alanino transaminasa y Glutamato transaminasa presente en la mayoría de los


tejidos, catalizan la transferencia de grupos amino a partir de casi todos los
aminoácidos hasta el Glutamato (Glu). Estas enzimas se incrementan en el plasma
en algunas enfermedades:
 Hepatitis
 Infartos al miocardio
 Necrosis muscular

 Todo el Nitrógeno amínico se concentra en el Glu, que es el único aminoácido


sometido a una desaminación oxidativa a una tasa elevada.

 El grupo δ-amino de la Ornitina transamina fácilmente y forma Glutamato-γ-


semialdehído.
Aminotransferasas

Alat (Alanina aminotransferasa) y Aspt (Aspartato aminotransferasa). Cada transaminasa


lleva el nombre del aminoácido que está transaminando; pero, por ejemplo, NO puede ser
Prolina aminotransferasa por razones ya expuestas.

Una vez que se tienen aquellos que pueden tomar el grupo α-amino, se puede proceder
hacia la desaminación.

Desaminación: Glutamato deshidrogenasa

 Los grupos α-amino de la mayoría de los aminoácidos son transferidos al α-


cetoglutarato por transaminasas produciendo Glutamato, que es desaminado
oxidativamente por Glutamato deshidrogenasa produciendo:
 NH4+ (Amonio, que va hacia la formación de la úrea) y
 α-Cetoglutarato
Recordemos que la Glutamato deshidrogenasa toma los grupos Amino inorgánicos
que están en el tejido periférico y los coloca en el α-Cetoglutarato en la posición alfa
(del Carbono alfa).

 El Ácido Glutámico es el único aminoácido que se somete a una desaminación


oxidativa a velocidad considerable.

 La enzima presente en todos los tejidos requiere de NAD+ o NADP+ como oxidante.
Esto es dependiendo de dónde está: en el tejido periférico toma al grupo Amino,
pero en el hígado lo desamina.

 Requiere la acción concentrada de la Glutamato transaminasa.

 Es una reacción libremente reversible y puede eliminar Amonio en hígado al fijarlo


al α-Cetoglutarato y convertirlo en Glutamato.
ATP

 Es inhibida alostéricamente por: GTP

NADH+

Los estados energéticos altos la


 Es activada por: ADP inhiben y los estados energéticos
bajos la estimulan

Glutamato deshidrogenasa: Acción

Flujo del NH4+ y Glutamato deshidrogenasa (se sugiere ver diapositiva)

Primero ocurre una transaminación del α-Cetoglutarato a L-Glutamato en el tejido


periférico, produciendo NH3 que va al hígado al Ciclo de la úrea.

Desaminación por L-α-Aminoácido:O2 óxidoreductasa

 Se encuentra en Hígado y riñón.


 Son Flavoproteínas que oxidan aminoácidos a α-
Iminoácidos que adicionan agua y liberan NH4+.

Son las denominadas Monoamino oxidasas, pueden


liberar Amonio, el cual puede ser captado para
llevarlo al Ciclo de la úrea por un mecanismo distinto
al descrito hasta ahora.
Intoxicación por Amonio

 En el intestino, en las proteínas y aminoácidos en descomposición, podemos generar


Amonio por acción de las Bacterias entéricas, éste se absorbe vía Porta hepático y
rápidamente es metabolizado por un hígado sano.
 Esto es importante, porque cantidades mínimas de Amonio son tóxicas para el
cerebro y producen encefalopatía hepática.
 Cuando hay una disminución en la función hepática (por ejemplo, cirrosis, sepsis,
derivaciones portosistémicas y colaterales) favorece la intoxicación. Esto puede
causar: temblor, disartria, visión borrosa, somnolencia, coma, muerte.

Nota clínica: se tiene un paciente con una enfermedad hepática grave, en el tratamiento a
aplicar se necesita barrer la flora bacteriana con antibióticos para matar las bacterias que
estén ahí, además se le dan laxantes de absorción osmótica que nos permiten eliminar restos
de proteínas y bacterias para que no se produzca Amonio, porque éste se produce en el
intestino, es fijado en el hígado por acción de la Glutamato deshidrogenasa lo pasa de
inorgánico a orgánico, pero en el hígado dañado simplemente no lo puede capturar y pasa al
torrente sanguíneo y cantidades mínimas de Amonio son tóxicas para el cerebro.

Transporte del Amonio: Glutamina sintetasa

Ésta puede fijar el Amonio inorgánico y se lo pega a la cadena


lateral del Glutamato, convirtiendo Glutamato a Glutamina.

 Enzima mitocondrial presente en alta concentración en


riñón. Muy activa en la acidosis metabólica y disminuye en
la alcalosis metabólica. También se ubica en cerebro, y
esto se debe a que cuando llega al cerebro está produciendo
intoxicación, por lo que toma a ese Amonio, lo envía al
Glutamato y lo convierte en Glutamina, la cual puede
viajar al hígado en donde se producen transaminaciones.

Figura #6: Transporte del Amonio:


Glutamina sintetasa-Glutaminasa
Glutaminasa

La Glutaminasa libera hidrolíticamente Nitrógeno amídico (es decir, la que está en la


cadena lateral) de la Glutamina en forma de Amoniaco por lo que tiende a la formación de
Ácido Glutámico y libera Amonio. Una acción análoga es realizada por la enzima
Asparaginasa, la cual le quita a la Asparagina el grupo amino de la cadena lateral y lo
convierte en Ácido aspártico.

Nota clínica: la Asparaginasa puede ser utilizada como antineoplásico, debido a que en
algunos tratamientos del cáncer se les da Asparaginasa porque elimina toda posibilidad de
que exista Asparagina, y obviamente la Asparagina forma parte de los aminoácidos
necesarios para la síntesis de proteínas; luego, si el tumor está creciendo y para ello
requiere de los aminoácidos, no le va a proveer la cantidad necesaria de Asparagina, porque
toda la Asparagina es convertida en Ácido Glutámico por acción de la Asparaginasa,
atenuando el crecimiento del cáncer.

(Ver Figura #6): obsérvese la acción de la Glutaminasa en la mitocondria del Hígado,


elimina su grupo Amonio de la cadena lateral y lo entrega para la formación de la úrea; se
convierte la Glutamina en Glutamato y éste también entrega su grupo Amonio para la
formación de la úrea.

Intercambio interorgánico de aminoácidos

El músculo esquelético genera más de la mitad


del contenido total corporal de aminoácidos
libres y en hígado están las enzimas del Ciclo de
la úrea, por lo tanto le permite la captura del
grupo Amonio de ese catabolismo de las
proteínas musculares. La Alanina y la
Glutamina se liberan del músculo a la
circulación.

La Alanina se captura en hígado y la


Glutamina va a riñón e intestino. En riñón está
también la acción de la Glutaminasa, la cual le
permite tomar el Amonio de la Glutamina y
liberarlo, por eso es que la orina también puede
contener Amonio (o Amoniaco).

Los aminoácidos ramificados (Valina) liberados


del músculo van al cerebro, en donde se pueden
utilizar.
Intercambio interorgánico de aminoácidos: Fase absortiva

Esto es en las primeras 4 horas luego de


la ingesta de alimentos: los aminoácidos
ramificados van al músculo, de ahí
pueden pasar al cerebro; el músculo en un
momento determinado puede entregar
Glutamina, la cual puede ir al riñón o al
intestino, en este último pueden
descomponerse, el Amonio va a la
circulación porto-hepática (si está activa)
y se elimina vía Ciclo de la úrea. El
hígado también captura Alanina
(principal aminoácido gluconeogénico)
proveniente básicamente del músculo
esquelético y una pequeña parte de riñón.

Intercambio interorgánico de aminoácidos: Fase postabsortiva

En ayuno la Alanina pasa en grandes


cantidades de músculo a hígado; en el
ayuno aumenta porque se necesitan
mantener los niveles de glicemia; uno de
los elementos que permiten esto es la
cadena carbonada proveniente de los
aminoácidos (Alanina), entonces tanto
riñón, intestino y fundamentalmente
músculo entregan esa Alanina, la cual
permite recoger el Amonio que se está
intercambiando a nivel muscular y el
esqueleto carbonado puede ser utilizado
para la formación de energía, y el
Amonio es recogido por el Piruvato que
se convierte en Alanina para llegar a
hígado, en donde se toma el grupo Amonio, se transamina en Alanina y luego pasa su
contenido de Amonio al α-Cetoglutarato para que se convierta en Ácido glutámico, el cual
lo entrega a la formación de la úrea; y la Alanina que entregó su grupo α-Amino se
convierte en Piruvato que regresa a glucosa de nuevo. La glucosa se forma en el hígado por
gluconeogénesis y se entrega en sangre para mantener los niveles de glicemia.
Úrea

 Es el producto final del catabolismo del Nitrógeno (y de aminoácidos) en humanos.


 La úrea sintetizada en el hígado y eliminada por el riñón constituye entre el 80-90% del
Nitrógeno excretado.
 Se forma a partir del NH4+ (Amonio), CO2 y Aspartato; requiere 3 ATP y 5 enzimas.
 Se realiza en la mitocondria y citoplasma del hepatocito.

Figura #10: Ciclo de la úrea

Se tiene la Glutamina por acción de la Glutamina


Enzimas:
sintetasa, una vez que la Glutamina está en el
1. Ornitina transcarbomilasa hígado actúa la Glutaminasa quitándole el
2. a. Ácido arginino succinato sintasa Amonio.
b. Ácido arginino succinato sintasa
Por un lado se forma el α-Cetoglutarato, y el
3. Argininosuccinasa
Amonio que estaba en la cadena lateral va a
4. Arginasa
contribuir con la formación de la úrea.
El Ácido Glutámico que llega por diversas vías (una de las cuales es a nivel periférico y
otra por la desaminación de la Glutamina) por acción de la Glutamato deshidrogenasa se
convierte en α-Cetoglutarato y su grupo α-Amino (ya no el de la cadena lateral) va a
contribuir para ser sustrato para la síntesis de la úrea. De tal manera que esos grupos
Amonio provenientes de la Glutamina y Ácido Glutámico están para la formación de la
úrea dentro del hígado.

Actúa la enzima Carbamoil fosfato sintetasa-1i tomando el Amonio y lo conjuga con el


CO2 proveniente del Ácido carbónico (HCO3) y forma al Carbamoil fosfato, para lo cual
requiere de la presencia de 2 ATP con el fin de que le proporcionen la energía necesaria
para formar esos enlaces: un grupo fosfato le sirve para proporcionarle directamente la
energía requerida y el otro para activar a la molécula, obsérvese que quedan 2 ADP + 1P i
(el otro fosfato se adiciona a la molécula para
activarla).

El N-Acetil Glutamato (que se forma a


partir del Ácido Glutámico) también sirve de
regulador y activador; por lo tanto el Ácido
Glutámico contribuye directamente
entregando los grupos Amonio, pero además
forma N-Acetil Glutamato que actúa como
molécula activadora para el Ciclo de la úrea.

(Ver Figura #12): Por otro lado, el


Oxalacetato se puede transaminar (adquiere
el grupo Amonio) del Glutamato y se
convierte en Ácido aspártico, el cual va a
aportar el otro grupo Amonio para la
formación de la úrea, de tal manera que el
ácido Glutámico contribuye directa e
indirectamente en la formación de la úrea:

 Directamente porque entrega sus grupos Amonio (al igual que la glutamina) y
porque actúa como un activador formándose como N-Acetil Glutamato.
 Indirectamente porque comunica con el Ciclo de krebs a través del Oxalacetato
(que también está en la mitocondria) transaminándolo para que aporte el grupo
Amonio final que requiere la formación de la úrea por esa vía.1

i
La #2 es extramitocondrial e involucrada en el metabolismo de los nucleótidos, mientras que la #1 está
dentro de la mitocondria y en relación al Ciclo de la úrea.
Figura #12: Relación Ciclo úrea y Ciclo Krebs

Entonces, el “gran dador” de grupos Amonio y de grupos α-Amino para la formación de la


úrea es el Ácido Glutámico, éste se puede aminar aún más y se convierte en Glutamina,
aunque también la Glutamina puede convertirse a Ácido Glutámico.

(Figura #10): Una vez que se ha formado Carbamoil fosfato (activado) se va a unir a la
Ornitina que entra a la mitocondria procedente del citosol por medio de la Ornitina
transcarbomilasa y forma a la Citrulina (es un aminoácido no codificado genéticamente).

La Citrulina sale de la mitocondria y actúa la Ácido arginino succinato sintasa, que es la


otra enzima que consume el siguiente ATP (en el Ciclo de la úrea se consumen 3 ATP),
esta enzima tiene un metabolito intermediario, por lo que son dos acciones que se llevan a
cabo: se hace un reacomodo de esos dos compuestos (que requieren de ATP para su
formación) formándose Citrulil-AMP (compuesto intermediario), luego esta enzima
requiere del Ácido aspártico, el cual se une a la Citrulina formando Argininosuccinato.

Luego actúa la enzima Argininosuccinasa, la cual separa el esqueleto carbonado del Ácido
aspártico, el cual una vez separado se denomina Fumarato (Figura #12), que puede entrar
al Ciclo de Krebs al convertirse a Malato, que se convierte a Oxalacetato y éste puede
transformarse a Aspartato para volver al Ciclo de la úrea. Se forma Arginina.

Luego actúa la Arginasa, la cual separa a la Úrea en el citosol, quedando presente la


Ornitina para entrar nuevamente a la mitocondria y repetir este ciclo.
La úrea que queda en el citosol se elimina del hígado y va a la circulación a eliminarse vía
renal, por lo que el riñón completa la fase de detoxificación cuando toma a la úrea y la
elimina vía urinaria.

Acerca de la Arginasa:

 La Arginasa hepática libera úrea. Cantidades pequeñas se encuentran en riñón,


cerebro, glándula mamaria, testículo y piel.
 La Ornitina y Lisina son inhibidores potentes.
 La Arginina es precursor de Óxido nítrico, potente vasodilatador, reacción
catalizada por la Óxido nítrico sintasa dependiente de Calcio (dato importante).

Nota clínica: parte de la presión arterial se mantiene por un equilibrio que existe entre
vasoconstrictores y vasodilatadores, esto hace que se mantenga un tono a nivel de la
musculatura que está en el vaso sanguíneo arterial. Si secretamos mucho Óxido nítrico se
puede producir vasodilatación y baja la presión, pero si por ejemplo producimos Arginina
angiotensina produce vasoconstricción que aumenta la presión arterial. Esto es tan cierto
que algunos de los medicamentos que utilizamos para la angina de pecho (que se produce
por vasoconstricción de las arterias coronarias causando dolor) se utiliza una pastilla de
Nitrato que se coloca debajo de la lengua, ese Nitrato promueve la formación de Óxido
nítrico (el cual es catalizado por la Óxido nítrico sintasa) lo cual produce vasodilatación
arterial coronaria y el paciente comienza a tener menos dolor si no ha producido un infarto
(si ya ha hecho un infarto, no se calma el dolor); se usa en el tratamiento de la angina
inestable.

Nota: nunca fue referido directamente nada que fuese pregunta de examen, por eso no está acotado, sólo
preguntó ¿cuál es la enzima que le quita el grupo Amino a la cadena lateral de la Glutamina? alegando que es
tema de la clase pasada. Hizo cierto énfasis en pocas partes, de igual manera fueron resaltadas. Ante cualquier
objeción con respecto a esta sección por favor avísenme.