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CASO CLINICO No.

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COMA HEPATICO
CASO CLINICO
Un paciente con Cirrosis terminal avanzada, consultaba frecuentemente la
Clnica de Medicina Interna de un hospital universitario. Su estado fue
deteriorndose progresivamente.
En la ltima visita fue ingresado en estado de confusin mental y en 48 horas entro
en coma, a pesar del enrgico tratamiento.
Se le administraron lquidos intravenosos con aporte de dextrosa y solucin salina
fisiolgica. Fueron monitorizados cuidadosamente los electrolitos y glicemia. A pesar
del tratamiento, el Nitrgeno de Urea en plasma y la Creatinina, aumentaron hasta
que en el quinto da de hospitalizacin, se alcanzaron valores de N. de U de 120
mg/dl y Creatinina de 4.5 mg/dl.
Al mismo tiempo la concentracin de amoniaco tambin aumento hasta un valor de
800 ug/dl. Se aadi Alfa-Cetoglutarato a la solucin, en un esfuerzo para reducir la
concentracin plasmtica de amoniaco, pero a pesar de la perfusin, el enfermo
expir.
GUA DE DISCUSIN
1. Liste los problemas que tiene el paciente.

Cirrosis terminal avanzada


Coma Heptico
Confusin mental
Problemas neurolgicos
Nitrgeno Plasmtico elevado (120mg/dl)
o Valor normal: 7 - 20mg/dl
Creatinina elevada (4.5mg/dl)
o Valor normal: 0.8 a 1.4mg/dl
Amonaco elevado (800g/dl)
o Valor normal: 80-100 g/dl

2. Relacione los problemas con la posible causa del trastorno metablico.


Durante la evolucin de la cirrosis se va perdiendo tejido heptico hasta llegar a
un tejido cicatrizar daando la estructura del hgado y bloqueando el flujo de
sangre a travs del rgano. Debido a la disfuncin a nivel heptico se muestran
las alzas en las concentraciones de sustancias de desecho producidas posterior
al metabolismo de los aminocidos. La cirrosis no slo daa a nivel de hgado
sino tambin a nivel del SNC, manifestndose el estado de confusin mental
como un sntoma que indicaba el grado avanzado que tena dicha enfermedad.
3. Explique el proceso metablico realizado por el hgado que est afectado en
este paciente.

El proceso metablico afectado en este paciente es la oxidacin de Glutamato


por la enzima Glutamato deshidrogenasa que origina amoniaco y -cetoglutarato
esta enzima se inhibe cuando hay abundante energa metablica por medio de
GTP, la cirrosis provoco una mutacin en la glutamato deshidrogenasa y esto
hizo que la sensibilidad de la enzima al GTP disminuyera imposibilitando inhibirla
y por consiguiente se produjo un aumento de la enzima y la produccin de
amoniaco lo que recay en afecciones del sistema nervioso central.

4. Describa dicho proceso.

Hgado normal

Cirrosis avanzada

En los pacientes cirrticos las vas de sntesis normales para obtener energa se
encuentran deterioradas. La elevada tasa de desnutricin en ellos radica
precisamente en su estado de hipercatabolia por un lado, y las dietas inadecuadas
junto al aumento de los requerimientos energtico-proteicos por otro, lo cual es muy
difcil de reponer. En esta enfermedad existe un desorden en la arquitectura del
parnquima heptico, por lo que la reserva glucognica desaparece y comienzan a
activarse otras vas metablicas para obtener energa como es la gluconeognesis.
El amonaco, que se produce adems en el estmago por hidrlisis de la urea
gracias a las ureasas gstricas y en el rin (amoniognesis renal), es normalmente
utilizado por el hgado para la sntesis de urea (la amoniemia normal es de 2080mg/dL).
La toxicidad cerebral del amonaco es bien conocida, aunque su mecanismo
permanece oscuro. En los pacientes con cirrosis heptica se hallan elevados en
plasma los aminocidos aromticos (en particular fenilalanina y tirosina), a expensas
de una disminucin de los aminocidos de cadena ramificada (valina, leucina,
isoleucina).
Este desequilibrio alterara el metabolismo intracerebral de la tirosina (por
hiperconsumo de tirosina-hidroxilasa), desvindolo de su va normal
(tirosinadopadopamina-noradrenalina), para la cual aquella enzima es
imprescindible, hacia la sntesis de tiramina y octopamina. Esta ltima sustancia,
cuya elevacin srica se correlaciona bien con el grado de cirrosis, se comporta

como un falso neurotransmisor, bloqueando las sinapsis e interfiriendo as en la


accin de los neurotransmisores fisiolgicos (dopamina y noradrenalina).
Por otro lado se ha demostrado que en los pacientes cirrticos existe un marcado
descenso del pool enteroheptico de cidos biliares, lo cual es explicable por:
El escape de una parte de ellos a la circulacin sistmica,
Deficiente sntesis y reconjugacin en el hgado, y
Acumulacin en una vescula biliar hipoquintica y funcionalmente dbil.
Esto explica que el pool enteroheptico en estos pacientes sea insuficiente para
permitir una solubilizacin micelar adecuada y permitir la correcta absorcin de
grasas y vitaminas liposolubles como la A, D, E y K.
En los casos en que existe adems una hipertensin portal se suma el elemento
congestivo enteroheptico con existencia de edema de la mucosa intestinal, lo cual
empeora el estado nutricional.
5. Describa que vas metablicas previas son necesarias.
Las vas metablicas previas necesarias para el ciclo de la urea son el proceso de
transaminacin y el ciclo de Krebs porque de estas vas se forman los tomos de
nitrgeno que se usaran en el ciclo de la urea. Los dos atamos de nitrgeno en la
urea derivan exclusivamente de la reacciones de alfa cetoglutarato y Oxalacetato y
sus productos glutamato y aspartato. Esto se debe a la relacin entre el
catabolismo de los aminocidos y el metabolismo energtico. El amoniaco, que
procede principalmente del glutamato por la reaccin de la glutamato
deshidrogenasa, entra en el ciclo de la urea como carbamil fosfato. El cido
asprtico aporta a la urea el segundo nitrgeno. En este proceso se genera
fumarato, que puede ser reciclado a oxalacetato mediando el ciclo de Krebs. Este
puede acepta otro grupo amino y reentrar en el ciclo de la urea, o bien puede
utilizarse el fumara para el metabolismo energtico o para la gluconeognesis.
6. Explique cul es la importancia metablica de dicho proceso.
El ciclo de la urea es importante porque elimina los nitrgenos o el amoniaco. El
amoniaco debe de ser eliminado porque es una base fuerte y en concentraciones
excesivas es toxica y puede daar el cerebro. El amoniaco se elimina en forma de
urea, esta es transportada a la sangre y de ah los riones donde se elimina por
medio de la orina.
7. Describir de que depende la regulacin de la va metablica.
La regulacin se da por la concentracin de N-acetilglutamato. Las concentraciones
altas de arginina estimulan la N-acetilacin de Glutamato. Las concentraciones de
las enzimas del ciclo de la urea tambin aumentan o disminuyen en respuesta a una
dieta con mucha o poca protena

8. Cul es la importancia del Alfa-cetoglutarato, glutamato y glutamina en el


proceso?
Es importante en este proceso tanto la glutamato como la Alfa-cetoglutarato, ya que
estos metabolitos normales pueden combinarse con el amonaco para as formar
Glutamina, que no es neurotxica y que puede ser fcilmente eliminada por medio
de la orina y as poder disminuir las concentraciones sanguneas de amoniaco.
9. En caso de prdida del suministro de Alfa-Cetoglutarato, Puede este
dficit superarse con un exceso de Piruvato?
El piruvato puede transformarse en -cetoglutarato por medio del ciclo de los ATC
mediante las siguientes reacciones:
Piruvato + NAD + CoASH
Acetil CoA + NADH + H+ + CO2
Enzima cataliza: Piruvato deshidrogenasa
Acetil CoA + H2O
Citrato +H+
Enzima que lo cataliza: Citrato sintasa
Citrato
Isocitrato
Enzima cataliza: Aconitasa
Isocitrato + NAD+
NADH +CO2 + -cetoglutarato
Enzima que lo cataliza: Isocitrato deshidrogenasa
Al requerir de enzimas para la conversin de Piruvato a -cetoglutarato la
velocidad de conversin de este est limitada por las enzimas catalizadoras. Por lo
tanto un exceso de Piruvato no hara diferencia en la velocidad de transformacin de
Piruvato a -cetoglutarato.
10. Qu puede causar una prdida de suministro de alfa-cetoglutarato?
Explique.
Un exceso de ion amonio (causando hiperamonemia) se puede combinar con cetoglutarato para dar lugar para la formacin de glutmina. Bajan los niveles de
cetoglutarato al empujar la reaccin de la Glutmina DH hacia la formacin de Glu y
de la Gln sintetasa hacia formacin de Gln (ambas enzimas abundantes en tejido
nervioso).
El -cetoglutarato es un compuesto fundamental en el ciclo de Krebs, lo que causa
deficiencia de ATP y por tanto dao general en todas las clulas del organismo,
sobre todo en el sistema nervioso.
Bajan los niveles de glutamato al acelerar la sntesis de Glutmina por la Glutmina
Sintetasa, Baja la concentracin de los neurotransmisores glutamato y su derivado
gammaaminobutirato (GABA).

11. Explique por qu al alterarse la va metablica implicada en la patologa, se


altera el estado de conciencia.
El amonio normalmente se genera a partir de la ingestin de protenas u otras
sustancias nitrogenadas. En condiciones normales fisiolgicas, el amonio es
convertido en urea a nivel heptico y en menor proporcin a glutamina. La urea
ser luego eliminada por va renal.
Cuando se presenta un compromiso importante de la funcin heptica, como en la
cirrosis, la destoxificacin del amonio se compromete seriamente, esto se debe al
dao de los hepatocitos y por lo tanto no podrn lograr la conversin a urea.
Adems, por el desarrollo de hipertensin portal y aparicin de circulacin
colateral porto sistmica, se va a presentar derivacin de sangre rica en amonio
de origen intestinal desde el sistema porta a la circulacin sistmica.
El exceso de amonio que llega al torrente sanguneo sistmico logra pasar al
cerebro a travs de la barrera hematoenceflica, lo cual se hace ms evidente
cuando se presenta un aumento del pH ya que esto permite un incremento del
amonio no ionizado el cual es ms permeable.
La alteracin del estado de conciencia se debe a que en el cuerpo hay una
toxicidad del amonio, cuando la concentracin de esta aumenta en la sangre y
otros lquidos biolgicos el amonio difunde a las clulas y a travs de la barrera
hematoenceflica.
Este aumento produce un incremento de la sntesis de glutamato a partir del cetoglutarato y un aumento de la sntesis de glutamina. Aunque esto es una
reaccin normal de desintoxicacin en las clulas, cuando las concentraciones de
amonio estn significativamente aumentadas las reservas -cetoglutarato en las
clulas del SNC pueden agotarse dando lugar a una inhibicin del ciclo de los ATC
y de la produccin de ATP. Bien el glutamato, un neurotransmisor excitador
importante, o su derivado, el cido gamma-aminobutrico (GABA), un
neurotransmisor inhibidor las concentraciones excesivas de este acido en el SNC
influyen en la reduccin del nivel de conciencia que se observa en la encefalopata
heptica. El aumento del GABA en el SNC puede poner de manifiesto el fracaso
del hgado para depurar eficazmente los aminocidos precursores o para eliminar
el GABA que se produce en el intestino.
12. Que implicaciones tiene la dieta en estos pacientes.
Es fundamental que el mdico controle la dieta ya que a los pacientes con casos
repetitivos y graves de encefalopata se les puede solicitar que reduzcan la
protena en la dieta con el fin de bajar la produccin de amonaco. Sin embargo, es
importante la asesora de un nutricionista, ya que muy poca protena en la
alimentacin puede causar desnutricin. Asimismo, los pacientes gravemente
enfermos pueden necesitar alimentacin especialmente formulada por sonda o por
va intravenosa.
La luctuosa se puede suministrar para evitar que las bacterias intestinales
produzcan amonaco y como un laxante para eliminar la sangre de los intestinos.
La neomicina tambin se puede utilizar para reducir la produccin de amonaco por

parte de las bacterias intestinales. La rifaximina, un nuevo antibitico, tambin es


efectiva en la encefalopata heptica.
13. De qu depende el aumento de la presin de la vena porta?
De toda la sangre que llega al hgado, el 75% la trae la porta y el 25% la arteria
heptica, este volumen de sangre pasa a travs del hgado, en donde se produce
todo un metabolismo que beneficia al ser humano normal. En el caso de la
hipertensin portal se produce un incremento de la presin en el rbol portal por
dos factores primordialmente: a) Resistencia en su paso por el hgado, b)
Incremento en el flujo vol. /min sobrepasando la capacidad normal del hgado para
el manejo de un supervit de volumen. Los ejemplos ms significativos seran de:
a) Cirrosis heptica y b) Fstula arteriovenosa en el bazo u otro sector asplcnico.
El incremento de la Resistencia portal vascular al flujo, incrementa la presin portal
(Hipertensin Portal), reduce el pasaje efectivo de la sangre a travs del hgado,
propicia la bsqueda de la fuga de este volumen retenido creando nuevas rutas o
colaterales.
14. Cmo se explica el efecto de desviacin porto sistmica que se
relaciona con efectos en la funcin cerebral?
La hipertensin portal se produce con el nico fin de que llegue la sangre portal a la
circulacin sistmica evitando pasar por el hgado que est fibrtico. La ruptura de
las dilataciones varicosas en cada sector origina procesos de hemorragia de vrices
esofgicas con sangrado digestivo, con hematemesis y melena, esta sangre en el
tubo digestivo se metaboliza y las bacterias de la flora intestinal normal producen
amonio, el cual es absorbido y pasado al sistema general a travs de la circulacin
colateral, llegando al cerebro sin pasar por el hgado (quita la accin txica); al
suceder esto la resultante ser una encefalopata txica, que de no controlarse a
tiempo puede provocar el Coma Heptico.

15. Explique qu implicaciones tienen las alteraciones en los valores


normales de laboratorio descritos en la presentacin del caso clnico:
Valores encontrados
Valores Normales
N. de Urea

120 mg/dl

N. de Urea

De 7 a 20 mg/dL

Creatinina

4.5 mg/dl

Creatinina

0.8 a 1.4 mg/dL

Conc. De

800

Conc. De

10-80 mol/L

amoniaco

amoniaco

NITROGENO DE UREA:
El incremento en la concentracin de glutamato estimula la sntesis de
N-acetilglutamato. La activacin resultante de la carbomoil fosfato sintetasa
acelera la velocidad de produccin de urea, de esta manera, el nitrgeno en
exceso producido por la degradacin de los aminocidos se excreta de forma
deficiente.

Los valores superiores a lo normal pueden deberse a:


-

Insuficiencia renal (Un BUN elevado con valores normales de la


creatinina puede ser el reflejo de una respuesta fisiolgica a la
disminucin del flujo sanguneo hacia los riones)

Shock

Obstruccin de las vas urinarias

CREATININA:
Por lo general, un nivel alto de creatinina en la sangre significa que el
valor de depuracin de la creatinina es inferior al normal.
Los niveles altos de creatinina en la sangre pueden indicar la presencia
de dao o enfermedad graves en los riones. El dao en los riones puede
estar causado por una infeccin que pone la vida en peligro, choque
("shock"), cncer o flujo de sangre bajo a los riones. Otras afecciones que
pueden causar niveles altos de creatinina en la sangre incluyen la obstruccin
del tracto urinario (por ejemplo, por un clculo renal), insuficiencia cardaca,
deshidratacin, prdida excesiva de sangre que causa choque, gota o
afecciones musculares.

CONCENTRACION DE AMONIACO:
Enfermedad heptica severa la lesin incapacita al hgado para
metabolizar el amonio. Puede observarse aumentos marcados del amonio en
pacientes con enfermedades hepticas estables, especialmente despus de

un proceso desencadenante como puede serlo un sangrado gastrointestinal o


un desequilibrio electroltico.
Enfermedades con niveles elevados de amonaco, la concentracin de
amonaco en la sangre puede aumentar en las enfermedades del hgado
siguientes:
-

Cirrosis heptica en una fase avanzada

La hepatitis viral aguda

Carbomoil Fosfato Sintetasa:


Enzima de la que se conocen dos clases: (1) carbomoil fosfato
sintetasa I, enzima dependiente de la glutmina y localizada en la matriz
mitocondrial que cataliza el proceso de sntesis de la urea (ureognesis). Y
(2) carbomoil fosfato sintetasa II, enzima citoplasmtica que cataliza la
formacin de carbomil fosfato en la biosntesis de las pirimidinas, y que utiliza
glutmina como donador de nitrgeno.

Cirrosis:
Es una histopatologa en la que las clulas del parnquima de un
rgano interno cualquiera son sustituidas, al morir, por un tejido anormal de
tipo cicatricial formado a partir del tejido estromal del propio rgano.

Creatinina:
Es un compuesto orgnico generado a partir de la degradacin de la
creatina (que es un nutriente til para los msculos). Es un producto de desecho
del metabolismo normal de los msculos que usualmente es producida por el
cuerpo en una tasa muy constante (dependiendo de la masa de los msculos), y
normalmente filtrada por los riones y excretada en la orina.

16. Explique cul sera el mejor manejo de pacientes cirrticos, desde el punto
de vista bioqumico-fisiolgico.
En los pacientes cirrticos las vas de sntesis normales para obtener energa se
encuentran deterioradas. El hgado constituye una de las principales reservas de
glucgeno a partir del cual se obtiene la glucosa necesaria para los procesos de
sntesis en el organismo. En esta enfermedad existe un desorden en la arquitectura
del parnquima heptico, por lo que la reserva glucognica desaparece y
comienzan a activarse otras vas metablicas para obtener energa como es la
gluconeognesis.
En el paciente cirrtico se debe aportar hasta 1,2 - 1,5 g de protenas/Kg/da para
lograr un balance nitrogenado adecuado. De esta forma se evita la deplecin
proteica endgena por la va gluconeognica: el beneficio que se obtiene dando
pobres cantidades de protenas en la dieta es mnimo comparado con la gran
cantidad de aminocidos que entran en la circulacin sistmica debido a la
degradacin proteica endgena.
Es necesario modificar el rgimen alimentario para prevenir la malnutricin y el
patrn de ayuno en estos pacientes.

Diagnsticos Diferenciales

Los trastornos que pueden parecer similares al coma heptico son, entre otros:
o Intoxicacin con alcohol
o Abstinencia alcohlica complicada
o Meningitis
o Anomalas metablicas como hipoglucemia
o Sobredosis de sedantes
o Hematoma subdural (sangrado debajo del crneo)
o Sndrome de Wernicke-Korsakoff

Conclusiones
1. En el hgado se dan muchos procesos importantes como la eliminacin de
toxinas, procesar nutrientes para nuestro organismo.
2. En un paciente con cirrosis la obtencin de energa es a travs de la
gluconeognesis ya que por el dao que existe en el hgado no se puede
almacenar la glucosa en forma de glucgeno.
3. El aumento de amoniaco en el torrente sanguneo puede llegar a daar el
sistema nervioso central.
4. El dao cerebral es causado por una serie de fallas hepticas que llevan a la
acumulacin de amoniaco en el circuito vascular.
5. Las personas alcohlicas tienen una gran probabilidad de padecer cirrosis
heptica por lo cual es una de las principales causas de esta enfermedad.
6. El regulador de la eliminacin del ciclo de la Urea se da mediante la
concentracin de N-acetilglutamato.

Glosario

Encefalopata Heptica: Es un empeoramiento de la funcin cerebral que


ocurre cuando el hgado ya no es capaz de eliminar las sustancias txicas de la
sangre.

Plasma: fraccin lquida y acelular de la sangre. Est compuesto por un 90% de


agua, un 7% de protenas, y el 3% restante por
grasa, glucosa, vitaminas, hormonas, oxgeno, gas carbnico y nitrgeno,
adems de productos de desecho del metabolismo como el cido rico. Es el
componente mayoritario de la sangre, representando aproximadamente el 55%
del volumen sanguneo total, mientras que el 45% restante corresponde a
los elementos formes (tal magnitud est relacionada con el hematocrito).

Creatinina: compuesto orgnico generado a partir de la degradacin de


la creatina (que es un nutriente til para los msculos). Es un producto de
desecho del metabolismo normal de los msculos que usualmente es producida
por el cuerpo en una tasa muy constante (dependiendo de la masa de los
msculos), y normalmente filtrada por los riones y excretada en la orina.

Urea: Compuesto que se forma a partir del amoniaco, a nivel heptico.

Amoniaco: gas venenoso de olor irritante, incoloro, soluble en agua. Formado


por tres tomos de hidrogeno y uno de nitrgeno.

Coma heptico: dao al cerebro y sistema nerviosos que se presenta como


una complicacin de trastornos hepticos usualmente causado por una
hiperamonemia.

Bibliografa

Baynes, John et al, Bioquimica Mdica. 3ra. Ed., Elsevier, Barcelona, Espaa,
S.l. 2011
Voet, Donald et al, Fundamentos de Bioqumica. 2da. Ed. Mdica
Panamericana, Buenos Aires, Argentina, 2008.
http://www.alfa1.org/info_alfa1_higado_cirrosis.htm

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http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000302.htm

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http://es.scribd.com/doc/22027634/8-METABOLISMO-DE-AMINOACIDOS
http://bvs.sld.cu/revistas/act/vol11_1_03/act17103.htm