Antiparkinsonianos

1. Introducción
Entre las diversas funciones que tienen los ganglios basales, no todas
bien definidas, destaca su capacidad de controlar la actividad motora;
por lo tanto, sus enfermedades se expresan por una pobreza de
movimientos con rigidez muscular, síndromes acinético-rígidos, o bien
por un exceso de movimientos involuntarios anormales, síndromes
discinéticos.

Entre los síndromes acinético-rígidos se encuentran la enfermedad de

Parkinson y los diversos tipos de parkinsonismo (sintomático o
yatrogénico), las atrofias multisistémicas, la parálisis supranuclear
progresiva, la enfermedad de Wilson y otras enfermedades
degenerativas.

Los síndromes discinéticos comprenden los temblores (no

parkinsonianos), las coreas, las mioclonías, los tics y las distonías.
 2. Transmisión dopaminérgica
La neurona dopaminérgica de la sustancia negra tiene un especial
protagonismo; su lesión provoca una de las alteraciones más características,
como es la enfermedad de Parkinson. Actúa a dos niveles: en el
estriado mediante la proyección nigroestriada y en la propia sustancia
negra a través de colaterales que actúan sobre neuronas dopaminérgicas
contiguas y otras neuronas de diverso tipo.

En la vía nigroestriada humana, los receptores dopaminérgicos tienen una

localización sobre todo postsináptica, como mediadores de las acciones del
neurotransmisor, y, en menor grado, presináptica en el soma y las
terminaciones de las propias neuronas dopaminérgicas, donde ejercen una
función autorreguladora.

La localización presináptica y postsináptica es independiente del subtipo de

receptor. La acción de la dopamina sobre la actividad bioeléctrica de la
neurona en el estriado puede ser variada; se han observado respuestas de
estimulación—despolarización y descarga de potenciales—, de inhibición —
hiperpolarización—y mixtas.
En la enfermedad de Parkinson existe una degeneración de los
núcleos pigmentados del tronco; hay, por lo tanto, una lesión
degenerativa de esta vía, con pérdida profunda de dopamina en la
sustancia negra y el estriado. Gran parte de los síntomas
parkinsonianos se deben a la pérdida de actividad dopaminérgica, si
bien no aparecen hasta que la pérdida neuronal alcanza el 80 %.

Pero existen también lesiones de neuronas noradrenérgicas y, en

algunos casos, de neuronas colinérgicas en áreas como la sustancia
innominada (núcleo basal de Maynert y núcleo de la banda
diagonal de Broca) que proyectan a la corteza. Esto explica los
Síntomas de demencia que se desarrollan tardíamente en algunos
Enfermos parkinsonianos, emparentándose su evolución con la
enfermedad de Alzheimer.
La causa última de la enfermedad de Parkinson no se conoce. En
este sentido es interesante reseñar la aparición de un cuadro
neurológico similar en su clínica y anatomía patológica a la
enfermedad de Parkinson en individuos drogodependientes que
habían ingerido de forma accidental un derivado tetrahidropiridínico,
el MPTP (N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina).

La administración de esta toxina a primates también origina un

cuadro parkinsoniano. El descubrimiento de la capacidad tóxica del
MPTP, además de plantear la posibilidad de una etiología ambiental
para algunos casos de enfermedad de Parkinson, ha permitido
profundizar en el conocimiento de los posibles mecanismos
patogénicos.

De acuerdo con las acciones moleculares de esta toxina, se ha

propuesto que en la patogenia de la enfermedad de Parkinson
podría desempeñar un papel relevante la formación de peróxidos y
otros productos y radicales de oxidación que se generan a partir del
metabolismo de la dopamina por la MAO, fundamentalmente del
tipo B.
Un exceso de dichos radicales en la sustancia negra, debido a una
deficiente función de los sistemas enzimáticos encargados de su
eliminación, provocaría la lesión tisular responsable de la
enfermedad.
Etapas de la enfermedad de Parkinson

Sintomática
Inicial Avanzada

Presintomática
Trastornos de conducta
Asintomática Pérdida olfato

Síntomas de la enfermedad
Tratamiento de la Enfermedad de
Parkinson

Sintomático

Neuroprotector

Síntomas
Terapias o estrategias potencialmente
neuroprotectoras
Factores de riesgo ambientales y
genéticos.
Inhibidores de la MAO B.
Secuestradores de radicales libres.
Reducción “turn over” de dopamina:
● Bajas dosis de levodopa.
● Agonistas dopaminérgicos.
Antagonistas glutamatérgicos.
Factores de crecimiento neural.
Tratamiento de la Enfermedad de
Parkinson

Sintomático

Síntomas
 Enfermedad de Parkinson
¿cuándo iniciar la terapia?
Síntomas moderados o severos de la enfermedad, especialmente
si afectan las manos o el lado dominante.
Compromiso de la estabilidad postural con riego de caídas.
Paciente esta en una etapa laboral de su vida y su estado
funcional interfiere con esta actividad.
Percepción del paciente, teniéndose en cuenta que en etapas
iniciales los pacientes suelen tener una mayor aprehensión por
los síntomas y que el efecto de la terapia es menos evidente en
los casos más leves.
 Levodopa

L-dopa Ldopa
p a
d o
L- DC DC
DO DO
DO
DO DO DO
DO DO
Cerebro Periferia (Sangre)
Puesto que la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica,
se recurre al aminoácido precursor inmediato, la levodopa (o
L-dopa) que atraviesa la barrera por transporte facilitado, propio de
aminoácidos aromáticos.
Este transporte es saturable y está sometido a fenómenos de
competencia entre los aminoácidos que lo utilizan.
1. Mecanismo de acción
La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en
dopamina dentro de aquellas que poseen descarboxilasa
de L-aminoácidos aromáticos (LAAD). Esta enzima es
relativamente inespecífica y se encuentra en células de
naturaleza y localización diversas.

Dentro del SNC, se halla presente por lo menos en

neuronas dopaminérgicas, noradrenérgicas y
serotonérgicas, en particular en las terminaciones
nerviosas.
Fuera del SNC, existe en las células de la mucosa
intestinal, del capilar cerebral y del hígado; de este modo,
el 95 % de la levodopa administrada se convierte en
dopamina fuera del SNC, es decir, queda inutilizada para
actuar en el cerebro. Esto significa que, si se administra
sola, hay que emplear grandes cantidades que se
desaprovechan o que incluso perjudican.
La levodopa se convierte en dopamina; ésta es liberada de acuerdo
con la actividad neuronal correspondiente y activa los receptores
dopaminérgicos, postsinápticos o presinápticos, que se encuentren
a su alrededor.

Los receptores del tipo D2 al parecer tienen especial relevancia en

los efectos antiparkinsonianos. En la enfermedad de Parkinson, las
neuronas dopaminérgicas que aún sobreviven captan la levodopa y
tratan de compensar la actividad perdida; de hecho, los niveles de
dopamina llegan a normalizarse.

Como puede penetrar en otros sistemas no dopaminérgicos, la

existencia de levodopa y dopamina se extiende a otras estructuras
cerebrales y extracerebrales que normalmente no contienen
dopamina o la contienen en menor cantidad. Su acción en estos
sitios no será fisiológica, sino que dará origen a reacciones
adversas. Por el mismo motivo, puede reducir la actividad
neuroquímica de otros sistemas a cuyo neurotransmisor suplanta
(p. ej., los serotonérgicos).
Recientemente, se ha desarrollado una estrategia que
permite el paso a través de la barrera hematoencefálica de
la propia dopamina si esta se encuentra latentizada de forma
adecuada.
La latentización se basa en la combinación en una misma
estructura del correspondiente derivado dipivaloilado de la
dopamina con un sistema redox de dihidropiridina/sal de
piridinio. Esta forma doblemente latentizada es capaz de
atravesar la barrera hematoencefálica para, una vez dentro
del SNC, liberar la dopamina por oxidación del sistema de
dihidropiridina e hidrólisis de los ésteres piválicos.

La eficacia de este sistema reside en la elevada lipofilia del

profármaco, lo que le permite atravesar la barrera
hematoencefálica, así como en la facilidad de oxidación del
sistema dihidropiridina/sal de piridinio, lo que impide la salida
del fármaco del SNC una vez ha tenido lugar la oxidación.
3. Inhibidores de la LAAD:

Carbidopa y benserazida

Son sustancias relacionadas estructuralmente con sustratos naturales de la enzima

LAAD, a la que consiguen inhibir. Al no atravesar ellas mismas la barrera
hematoencefálica, inhiben la LAAD en los tejidos periféricos: mucosa intestinal, hígado,
células endoteliales de los capilares cerebrales; de este modo impiden que la dopa se
convierta en dopamina y, en consecuencia, consiguen aumentar la cantidad de dopa que
accede al cerebro y en éste se convierte en dopamina.

Su administración conjunta con levodopa resulta muy ventajosa porque reducen

alrededor del 75 % la cantidad de dopa que debe administrarse, aumentan la semivida
de la levodopa y contribuyen a mantener niveles cerebrales más estables. Por todo ello,
su administración consigue mayor eficacia clínica, que se manifiesta en una acción más
rápida y mayor número de enfermos beneficiados.
Al mismo tiempo, disminuye la cantidad de dopamina en tejidos periféricos, responsable
de algunas de las reacciones adversas (p. ej., náuseas, hipotensión en su componente
periférico o acción cardíaca). Como resultado de lo expuesto, la administración de
levodopa se realiza siempre combinando la levodopa con la benserazida en la
proporción 4:1 o con carbidopa en la proporción 10:1 y 4:1
 Levodopa + Inhibidor
descarboxilasa

L-dopa Ldopa
p a
d o DO
L- DC DC
DO
DO DO
DO DO
DO DO
DO
DO DO
Cerebro Periferia (Sangre)
 Agonistas dopaminérgicos
Ergólicos: No Ergólicos:
● Apomorfina. ● Pramipexol.
● Bromocriptina. ● Ropinirol.
● Lisurida.
● Pergolida. D
● Cabergolina. o
B. AGONISTAS Y ACTIVADORES
DOPAMINÉRGICOS

1. Derivados ergóticos

Son los agonistas más empleados en la terapéutica

Antiparkinsoniana.
La bromocriptina, el fármaco más conocido y prototipo del
grupo, deriva del alcaloide natural ergocriptina. La
pergolida y la lisurida son ergolinas que mantienen el
núcleo fundamental ergótico, pero carecen de cadena
peptídica.
Muy recientemente se ha desarrollado la cabergolina, un
derivado de acción prolongada.
La mayor parte de las acciones derivan de su capacidad de activar
receptores dopaminérgicos. La activación de estos receptores en
diversas estructuras explica sus acciones:
a) en el estriado, mejora el cuadro clínico parkinsoniano, sobre todo la
acinesia, pudiendo llegar a producir hiperactivación con manifestación
de discinesias; b) en el eje hipotálamo-hipofisario, reduce la liberación
de prolactina, aumenta la de la hormona de crecimiento en
individuos normales y la disminuye en individuos acromegálicos, y c) en
la corteza cerebral, puede producir fenómenos psicóticos.

Existen diferencias entre los diversos agonistas ergóticos en cuanto a la

capacidad de activar los distintos tipos de receptores dopaminérgicos.
La bromocriptina tiene mayor afinidad por los receptores D2 (y, en
menor medida, D3) postsinápticos que por los presinápticos y ejerce
cierto antagonismo sobre los D1. La lisurida y, especialmente, la
pergolida activan intensamente los receptores D3 y D2, pero también
estimulan los D1.

El diferente comportamiento de la bromocriptina frente a los receptores

D2 postsinápticos, D2 presinápticos y D1 explica su mejor índice
terapéutico, pero también su menor potencia. Efectivamente, la
capacidad agonista de la pergolida y la lisurida sobre todos los
receptores de la dopamina explica su mayor potencia (10-20 veces
superior a la de la bromocriptina).
 Agonistas Dopaminérgicos
(monoterapia) en tratamiento EP

PRO CONTRA
Menor incidencia Pérdida de la eficacia
complicaciones precoz.
motoras. Mala tolerancia.
Vida media más larga Alto costo.
que L-dopa.
¿Neuroprotección?
 Terapia asociada agonistas
dopaminérgicos-levodopa en la EP

PRO CONTRA
Menor incidencia Mala tolerancia
complicaciones agonistas
motoras. dopaminérgicos.
Baja dosis L-dopa con Alto costo.
igual eficacia a dosis
mayores.
2. Derivados no ergóticos

Apomorfina
Derivado sintético de la morfina, muy utilizado en experimentación como
prototipo de agonista dopaminérgico; carece de acción analgésica, pero tiene
Intensa actividad emetizante por estimular la zona quimiorreceptora del área
postrema. Estimula intensamente los receptores dopaminérgicos D1 y D2;
como tiene alta afinidad por los autorreceptores presinápticos, inicialmente
puede producir sedación, y luego ejerce la acción terapéutica
sobre el temblor y la rigidez.

Se encuentran en avanzado estado de desarrollo, como posibles

antiparkinsonianos, varios agonistas dopaminérgicos de estructura
no ergótica. Entre ellos se encuentran el ropirinol, muy similar
Estructuralmente a la dopamina, y el derivado benzotiazólico pramipexol.
Estos nuevos agonistas presentan una alta afinidad por los receptores
D2-D3-D4 —con cierta predominancia del D3 en el caso del pramipexol—
y una muy escasa actividad del D1.
Amantadina

Fármaco antiviral útil para prevenir epidemias de influenza A, con

moderada actividad antiparkinsoniana. Ésta se debe a su capacidad
de liberar dopamina y de inhibir su recaptación en las terminaciones
sinápticas; tiene también ligeros efectos anticolinérgicos.

Recientemente se ha demostrado que posee actividad antagonista

NMDA lo cuál puede tener efectos neuroprotectores.

Entre sus reacciones adversas destacan el edema y la livedo

reticularis en el dorso de los pies y las manos, sin trascendencia
patológica.

En caso de acumulación, provoca estados de confusión,

alucinaciones, psicosis tóxica y convulsiones.

Se emplea también un derivado de la amantadina, conocido como

memantine.
C. INHIBIDORES DEL CATABOLISMO
DE LEVODOPA Y DOPAMINA

1. Inhibidores de la MAO B: selegilina y compuestos relacionados

El fármaco de mayor interés dentro de este grupo es

la selegilina (deprenilo). Es un derivado fenilisopropilamina utilizado desde hace tiempo
como coadyuvante de la levodopa. Recientemente se ha propuesto su utilidad
terapéutica en los estadios muy precoces de la enfermedad de Parkinson, como
inhibidor de su progresión.

La selegilina inhibe de forma selectiva, dentro de cierto intervalo de dosis, la MAO de

tipo B, isoenzima que actúa sobre la dopamina y no sobre la adrenalina o la serotonina.

El mecanismo de la inhibición es de tipo «suicida», pues la enzima oxida el grupo propinil

de la selegilina dando lugar a una intermediaria que, a su vez, inactiva a la MAO B.
Alrededor del 80 % de la dopamina cerebral humana es metabolizada por la MAO B; por
lo tanto, la selegilina eleva la concentración de dopamina cerebral
sin afectar las otras monoaminas. Además, inhibe la penetración de dopamina y tiramina
en las terminaciones correspondientes, lo que, por una parte, mejora la actividad
dopaminérgica y, por la otra, no produce la típica reacción tiramínica de los inhibidores
de la MAO
2. Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa

Una estrategia alternativa en el tratamiento sintomático de la enfermedad de

Parkinson pudiera ser la inhibición de la enzima responsable mayoritario de la
degradación de la levodopa. Si hay un inhibidor de la descarboxilasa, la mayoría de
la levodopa y de la dopamina son catabolizadas, dentro y fuera del sistema nervioso
central, por la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT), lo que da lugar al
incremento de la conversión de levopoda a 3-O-metildopa. Este hecho reduce la
concentración de levodopa disponible, disminuyendo el efecto terapéutico de la
levodopa en la enfermedad de Parkinson.

Los nitrocatecoles son un grupo de fármacos inhibidores selectivos y no reversibles

de la enzima COMT, que se encuentran actualmente en estudio como tratamiento
coadyuvante a la levodopa en la enfermedad de Parkinson.
Los fármacos más representativos de este grupo farmacológico son el entacapone y
el tolcapone. Estos nitrocatecoles se diferencian casi exclusivamente en su
capacidad de paso de la barrera hematoencefálica, pobre para el entacapone y
elevada para el tolcapone. Estos fármacos actúan inhibiendo la degradación de
levodopa y dopamina, a nivel periférico —sobre todo en el primer paso hepático—,
con lo que se incrementan los niveles plasmáticos de levodopa.

Por su capacidad de paso de la barrera hematoencefálica, el tolcapone también

inhibe la degradación de levodopa y dopamina a nivel cerebral.
Todo ello se traduce en un aumento de la duración del efecto de las dosis de
levodopa aproximadamente en el 50 %, y en una menor necesidad de levodopa
(entre el 20 y el 30 %), con leve incremento de fenómenos discinéticos.
Levodopa ID + Inhibidor de la
COMT

L-dopa L-dopa
p a
d o DO
L- DC
DO 3-OMD
DO DO
DO DO
DO DO
DO DO
Cerebro Periferia (Sangre)
 Inhibidores de la COMT
PRO
● Fácil dosificación.
● Se puede reducir la dosis y
frecuencia levodopa.
● No requiere monitoreo
(entacapona).
● Es segura su administración en
asociación a otros
medicamentos
antiparkinsonianos.
CONTRA
● Aumenta efectos
dopaminérgicos:
• Náuseas, hipotensión
postural, discinesias,
alucinaciones.
● Efectos específicos no
deseados
• Diarrea de inicio tardío.
• Elevación transaminasas
hepáticas.
D. ANTIMUSCARÍNICOS
DE ACCIÓN CENTRAL

Durante muchos años constituyeron el eje central del

tratamiento de la enfermedad de Parkinson, hasta que se
definió el papel central de la dopamina en el control nigroestriado.
En la actualidad presentan una utilidad restringida,
pero bien delimitada, tanto en la enfermedad de
Parkinson como en el parkinsonismo yatrógeno secundario
al bloqueo de receptores dopaminérgicos.

Son fármacos que poseen especial selectividad por receptores

muscarínicos centrales:
a) Anticolinérgicos puros: trihexifenidilo, biperideno,
cicrimina y prociclidina.
b) Anticolinérgicos con actividad antihistamínica:
benzatropina, difenhidramina y sus derivados clorfenoxamina
y orfenadrina, y mometazina.
c) Fenotiazina: etopropazina o profenamina.
Parte de las células dopaminérgicas de la sustancia negra proyectan a
células colinérgicas; la hipofunción dopaminérgica repercute en
hiperactividad colinérgica.

Aunque la relación exacta entre ambos sistemas no es sencilla, el aumento

de la actividad colinérgica en el estriado agrava la sintomatología
parkinsoniana y el bloqueo de receptores muscarínicos mejora algunos de
los síntomas.

El temblor y la rigidez son los más beneficiados, no siendo afectadas la

acinesia ni la pérdida de reflejos posturales.

Las neuronas colinérgicas del estriado posiblemente influyan sobre el

llamado circuito tremorogénico retículo-talámico-cortical a través de la vía
eferente indirecta. El aumento de actividad colinérgica representaría la
disminución de la acción inhibidora de dicho circuito, mientras que la
disminución de la actividad colinérgica
por bloqueo de receptores muscarínicos produciría un aumento de la
actividad inhibidora GABA sobre el circuito.

Algunos anticolinérgicos centrales, en particular la benzatropina, son

también capaces de inhibir la recaptación de dopamina en los terminales,
mejorando así la disponibilidad de las moléculas de dopamina liberadas por
las terminaciones aún indemnes.
Relaciones Estructura -Activdad
Dada la gran variedad de estructuras de fármacos antiparkinsonianos y sus
variados mecanismos de acción, pocos estudios de relaciones
estructura-actividad existen.

Los realizados se basan en derivados rígidos de la dopamina y en

compuestos con similitud estructural, como la apomorfina.

El resultado obtenido indica que la dopamina interactúa con sus receptores

D1 y D2 en conformación extendida trans (rotámeros α o β).
Comparación de la estructura de la
dopamina con la apomorfina y otros
estudios experimentales y de modelado
molecular por computadora indican que la
actividad de los ligandos en los receptores
D1 versus D2 es críticamente dependiente
de la posición de un fragmento amino
protonado que puede formar un enlace
iónico de gran afinidad con un residuo de
ácido aspártico en la tercera hélice α
transmembrana del receptor.
Inactivo !!