DOPAMINÉRGICOS

La dopamina en un inicio era un compuesto intermedio en la biosíntesis de adrenalina y

noradrenalina, posteriormente ya se identificó como un neurotransmisor neto con receptores
específicos

Todas estas catecolaminas parten de la tirosina

● No es muy antiguo el conocimiento de la dopamina → 1960 se la reconoce como un

neurotransmisor.
● Sabemos que este neurotransmisor tiene una acción excitante a nivel cerebral.
● La dopamina es la 2-(3,4-dihidroxifenil) etilamina y se mencionó que los
neurotransmisores suelen ser moléculas simples y pequeñas.
● La dopamina tiene cierta flexibilidad porque tiene enlaces simples que le permiten
adoptar diferentes
conformaciones.
● DOPAMINA regula funciones a nivel del SNC (Sistema Nervioso Central) como a
nivel del SNP (Sistema Nervioso Periférico)

● Enfermedades relacionadas con la Dopamina

○ A nivel del SNC:
■ Enfermedad del Parkinson
■ Trastornos psicóticos (esquizofrenia, dependencia)
■ Alteraciones en la ingesta de alimentos (hipofagia, anorexia)

○ A nivel del Periférico:

■ Regula problemas cardíacos y renales
SÍNTESIS DE LA DOPAMINA

● La dopamina se sintetiza a partir de la L-tirosina que sufre la acción de una

enzima (tirosin hidroxilasa con 498 aa).
● Se forma el anillo catecol y la biosíntesis la completa la L-dopa
descarboxilasa, perdiendo el grupo carboxilo.
● Obtenemos el grupo catecol con una etilamina primaria que viene a ser la
dopamina.
● Esta síntesis de dopamina ocurre en la neurona presináptica donde va a
recibir la tirosina proveniente principalmente del hígado va a actuar la tirosin
hidroxilasa (TH) y luego la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos
(AADC) dándonos la dopamina. Y como tal se va a almacenar en las
vesículas (DA dentro de vesículas) hasta recibir el estímulo mediado por los
canales de calcio para que se libere este neurotransmisor (la dopamina). Ya
en el espacio presináptico tiene varias opciones:
○ Se va a interactuar con sus receptores D1/D2
○ Puede ser recaptada o metabolizada.
○ Si va al autorreceptor D2 va a regular la biosíntesis, liberación de la
dopamina (por exocitosis)
○ O si es metabolizada puede ir a almacenarse nuevamente en las
vesículas o puede ir a metabolizarse hasta liberar HVA (metabolito
específico)
● Todo esto ocurre en la neurona presináptica
METABOLISMO DE LA DOPAMINA:

● La dopamina va a sufrir la acción de 2 enzimas (MAO -B y COMT que también

afectan a las catecolaminas como la adrenalina y noradrenalina). Recordar que la
dopamina es una catecolamina. La MAO-B es específica para dopamina y la MAO-A
es específica para adrenalina y noradrenalina.

1. Primero, la MAO-B va a actuar sobre la dopamina y la va a producir una oxidación a

nivel del grupo amino y tenemos un grupo carboxilo en lugar del grupo amino.
Tenemos el ácido 3,4 dihidroxifenilacético y este a su vez va a sufrir la acción de la
COMT (Catecol Orto Metiltransferasa) que va a metilar un hidroxilo y nos va a dar el
ácido homovanílico (HVA).
● La acción de la MAO-B va a ocurrir en la parte interna del cerebro.
● Mientras que la COMT es externa.
● El ácido homovanílico es el metabolito importante porque se detecta a nivel
de orina cuando se hace una evaluación de la dopamina
SÍNTESIS Y METABOLISMO DE LA DOPAMINA:

● La síntesis de dopamina ocurre a partir de la L-tirosina por acción de la tirosin

hidroxilasa, con una segunda acción de la L-Dopa descarboxilasa y tenemos la
dopamina que se metaboliza por acción de la MAO-B y la COMT llegando al
metabolito el ácido homovanílico (HVA) el cual es un indicador de dopamina a nivel
de orina.
● La dopamina actúa sobre varios tipos de receptores, estos están ligados a la
proteína G.
● En el esquema vemos las 7 unidades todos unidos con la cadena extracelular e
intracelular.
● El extremo de la cadena de aminoácido unido al COOH de la unidad VII va a
presentar ciertas diferencias que van a determinar el tipo de receptor del que se
trata. Porque la dopamina actúa hasta sobre 5 tipos de receptores

● La dopamina actúa hasta 5 tipos de receptores: D1,D5 (Familia D1) y D2,D3,D4

(Familia D2).
● La Familia D1 está más vinculada con la proteína Gs (estimulante) y la familia D2
está vinculada con la proteína Gi.
○ Ambas predominan mucho a nivel del cuerpo estriado.
○ Todas estas son largas cadenas de aminoácidos. Aunque son más grandes
los receptores D1 y D5 (440 - 477 aa) y los receptores de la familia D2
(380-415 aa)
○ Estos receptores pueden estar localizados a nivel central y a nivel periférico.
○ Receptores ubicados a nivel del SNC → Receptores D1,D2,D3, etc.
○ Receptores ubicados en el resto del organismo (periférico) → Receptores Da
(Da1, Da2, Da3).
○ Estos receptores van a estar ubicados a nivel pre y postsináptico.
■ Los receptores presinápticos van a bloquear la síntesis y/o van a
liberar dopamina (están en la autorregulación)
■ Los receptores postsinápticos implican activación de una actividad
fisiológica.
○ El receptor D1 (a nivel central) postsináptico está relacionado a problemas de
esquizofrenia.
○ El receptor Da1 (a nivel periférico) está relacionado a acciones de la retina,
renal, cardíaco
○ Receptores D2 (a nivel pre y postsináptico) en el SNC. A nivel presináptico
están implicados en la inhibición de la síntesis y en la liberación de dopamina
están ubicados en neuronas de ganglios o del sistema límbico. A nivel de
postsináptico están relacionados a problemas de parkinson y esquizofrenia.
○ Receptores Da2 favorece la formación de la somatropina (hormona de
crecimiento), favorece la liberación de noradrenalina e inhibe la formación de
prolactina (leche materna).

DIFERENCIAS ENTRE LAS FAMILIAS DE RECEPTORES DI y D2

La diferencia entre los receptores está en las características de la cadena unida al carboxilo

● La dopamina al tener una variedad de receptores va a tener una variedad de

conformaciones para que pueda interactuar sobre estos receptores.

● Se dice que la conformación antiperiplanar es la más activa. Pero tiene que ser en
esta posición.

● De tal manera en esa posición se nos va a presentar 2 tipos de rotámeros.

Indicándonos la preferencia de esa conformación para interactuar con los
receptores. Rotámero alfa y Rotámero beta se observa que solo varía el giro del
enlace para determinar la posición de los oxidrilos pero el ángulo se debe ir
manteniendo.
MODULACIÓN DE LA DOPAMINA

● La dopamina se puede usar para intervenir en algunas patologías

● Antagonistas selectivos: Neurolépticos (Tranquilizantes mayores)
● Agonista dopaminérgico: Fármacos que buscan presentar una actividad similar a la
dopamina.
○ A nivel central: Antiparkinsonianos
○ A nivel periférico: Cardiotónicos

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS: ANTIPARKINSONIANOS

● Puede llegar a producir demencia senil.

● Se produce por daño de las neuronas dopaminérgicas extrapiramidales (que tienen
que ver con la sustancia nigra donde se observa que hay un déficit de dopamina).
● La acetilcolina va a neutralizar la acción de la dopamina.
● Personas con Parkinson tienen una deficiencia de la sustancia negra o nigra y por
ende la neurona no va a recibir la dopamina necesaria habiendo un desorden en el
movimiento.
● En el Parkinson hay un desequilibrio entre la vía dopaminérgica y la vía colinérgica.
● Paciente normal tiene equilibrio de acetilcolina y dopamina.
● Paciente con Parkinson tiene deficiencia de dopamina y exceso de acetilcolina.
● Para controlar esta enfermedad se deben buscar fármacos que regulen la deficiencia
de dopamina y anticolinérgicos que neutralicen la acción de la acetilcolina.

FÁRMACOS USADOS PARA CONTROLAR LA DEFICIENCIA DE DOPAMINA

● Estos fármacos van a actuar a nivel de la L-DOPA (precursor de la dopamina) a nivel
de las enzimas que lo metabolicen (ejemplo la SEGELINA que inhibe a la MAO-B), a
nivel de la etapa de liberación o llevando agonistas complementando el tratamiento
con inhibidores de acetilcolina.

POTENCIACIÓN DE LA ACCIÓN DOPAMINÉRGICA:

AGONISTAS INDIRECTOS Y DIRECTOS

AGONISTAS INDIRECTOS:
● Inducen aumento de la liberación de dopamina
○ Por ejemplo la amantadina: Estructura con 4 anillos fusionados esto va a
hacer que sea una estructura rígida como un diamante. No sufre de
degradación y tiene un tiempo de vida media prolongado. Se va a eliminar tal
como se administra, se metaboliza y excreta por la orina. Va a provocar la
liberación de dopamina desde las vesículas de almacenamiento. Su acción la
debe a que es fácilmente protonado a pH fisiológico y va a poder atravesar la
barrera hematoencefálica por su lipofilia elevada y por el núcleo adamantano
que le da la elevada lipofilia ayudando a la liberación de la dopamina.

● Reducción de la degradación de la dopamina: Para esta acción nos referimos a

los inhibidores selectivos de la MAO-B que metaboliza la dopamina.
○ Inhibidores reversibles: R(-)Selegelina (DEPRENYL) que va a deber su
acción debido a su triple enlace al igual que la Rasagilina que también
presenta esa característica. Esta acción consiste en que la MAO necesita de
una flavina para poder actuar y la flavina va a sufrir una alquilación por esta
selegilina. La selegilina y la rasagilina. Estos dos compuestos derivan de una
molécula madre que es la pargilina que tiene el triple enlace (propinil) y esa
fracción de la molécula va a permitir la alquilación de la flavina que
acompaña a la enzima y va a ser una unión enlace fuerte (inhibición suicida)
porque la selegilina y rasagilina van a estar unidas a la flavina y ya no van a
ejercer su acción y la enzima MAO-B tampoco va a actuar.
○ Inhibidores de la COMT tanto extracelular como intracelular se han diseñado
dos moléculas capaces de inhibirla tanto la L-DOPA o la dopamina cuando
están afuera (periférica) como dentro (central), estas son la Entacapona y
Tolcapona.

○ Estas

estructuras van a ser similares a la catecolamina (dopamina) teniendo grupos

adicionales porque cuando son inhibidores lo que se busca es hacer una
interacción con el receptor o con el sitio activo con interacciones adicionales
que permitan una mayor unión de tal manera que quede ocupado ese sitio
activo o receptor. La presencia de los grupos oxidrilos en la tolcapona y
entacapona ayudan y permiten la acción sobre la COMT
○ Hemos visto los fármacos que van a favorecer la liberación de la dopamina
para que pueda interactuar con sus receptores.
AGONISTAS DIRECTOS:

● SUMINISTRAR DOPAMINA
○ No se puede suministrar dopamina vía oral porque se degrada con el ácido
del estómago además está expuesto a la DOPA-descarboxilasa y a las
enzimas que la metabolizan. Como dopamina no va a poder atravesar la
barrera hematoencefálica, la que va a atravesar va a ser la L-DOPA que es el
precursor de la dopamina.
○ La L-Dopa (Levodopa) debe sufrir descarboxilación para ser dopamina, eso
es por la Dopa descarboxilasa o la L-descarboxilasa de los aminoácidos
aromáticos. La Levodopa tiene el grupo carboxilo y puede atravesar la
barrera hematoencefálica, se puede administrar por vía oral y absorber a
nivel del intestino delgado. Pero es fácilmente metabolizado por las enzimas
(Dopa descarboxilasa) que la convierte en dopamina y esta es degradada por
otras enzimas. Entonces el tiempo de vida media de esta Levodopa es corto.
Si se administra al paciente la dopamina a nivel periférico cuando todavía no
ha llegado a la barrera hematoencefálica ya está ejerciendo su actividad en
los receptores periféricos (acción a nivel cardíaco, renal) tendríamos
síntomas nada favorables. ¿Qué haríamos para que la Levodopa llegue a
atravesar la barrera hematoencefálica y nos de la Dopamina que
necesitamos para suplir esa deficiencia del paciente que sufre Parkinson?.
Una posibilidad es asociarla con compuestos que sean capaces de proteger
a la Levodopa para que llegue a nivel del SNC y a nivel periférico la Dopa
descarboxilasa no actúe, sino luego de atravesar la barrera
hematoencefálica.

○ ¿Qué compuestos
van a ayudar?
Estos son la benserazida
y la carbidopa.
En la imagen vemos a la Levodopa que es nuestro principio activo, fármaco
que nos va a dar dopamina. La Levodopa irá con benserazida o con
 carbidopa depende del fabricante. La benserazida ni la carbidopa
atravesarán la barrera hematoencefálica, solo lo hará la Levodopa.
¿Qué característica estructural les permite esto? Los grupos nitrógeno. En el
caso de la carbidopa es una hidrazina que va a inactivar a la enzima que
busca metabolizar a la Levodopa. De igual forma con la benserazida que
tiene una cadena más larga ya que la benserazida es una hidrazida, el grupo
que la protege es la hidrazina. La ventaja de estos dos compuestos es que
se pueden absorber vía oral, porque sino solo un 1% de la levodopa
atraviesa la barrera hematoencefálica. Se consideran a la benserazida y la
carbidopa como los escudos de la Levodopa.
○ Los grupos nitrógeno de la hidrazina no se repelen en la carbidopa por el
grupo metilo y el oxidrilo y en el caso de la benserazida están los grupos
carbonilo y el oxígeno. Entonces hemos administrado dopamina en forma de
Levodopa, precursor de un profármaco.
● ESTIMULAR RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS (AGONISTA DIRECTO):
Administramos compuestos que puedan interactuar con los receptores, tenemos a la
bromocriptina ya que fue la molécula que ayudó a identificar la conformación de la
dopamina porque tiene parte de la estructura de la dopamina (el anillo y la cadena
con grupo amino). La bromocriptina es un alcaloide, esta y sus derivados son
conocidos como ergoloides dopaminérgicos, tiene la ventaja de actuar directamente
sobre los receptores dopaminérgicos centrales (D2, D3). Así como la lisurida,
pergolida (D1,D2,D3) y cabergolina. Van a tener diferentes acciones. Por eso se usa
por breves tiempos.
● La cabergolina es más selectiva que la bromocriptina. Todos estos fármacos son
semisintéticos, lo malo es que tienen muchos efectos secundarios.
● El bromo potencia la actividad de la bromocriptina.
● La lisurida es más soluble que la bromocriptina (ventaja)
● Entonces, ¿por qué la lisurida, pergolida y cabergolina son más selectivos que la
bromocriptina? Porque son más simples y son cadenas

● Muy importante es el sustituyente a este nivel. Donde está el grupo carbonilo está el
sustituyente que se mantiene en los 3 casos que da mayor selectividad a los
receptores.
● En el caso de la cabergolina que tiene cadenas más largas que tiene 3 cadenas le
va a dar mucha más especificidad.

Los mencionados eran ergóticos

● Ahora con respecto a los componentes NO ERGÓTICOS (QUE NO DERIVAN DE

LA ERGOCRIPTINA) que son agonistas directos.
○ Encontramos al pramipexol, la rotigotina y el ropirinol estos son selectivos
para los receptores D2 (central).
○ La característica que les permite actuar sobre los receptores dopaminérgicos.
Son agonistas (deben ser similares a la dopamina). El pramipexol, rotigotina,
ropirinol el anillo aromático que tiene la cadena lateral con el grupo amino.