Tuberculosis - Historia Natural, Microbiología y Patogénesis - UpToDate

30/8/23, 17:29 Tuberculosis: historia natural, microbiología y patogénesis - UpToDate
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Tuberculosis: historia natural, microbiología y

patogénesis.
AUTOR: C Fordham de Reyn, MD
EDITOR DE SECCIÓN: John Bernardo, MD
EDITOR ADJUNTO: Elinor L Baron, MD, DTMH
Todos los temas se actualizan a medida que hay nueva evidencia disponible y nuestro proceso de revisión por pares se
completa.
Revisión de la literatura vigente hasta: julio de 2023.

Este tema se actualizó por última vez: 15 de septiembre de 2021.
INTRODUCCIÓN
Mycobacterium tuberculosis causa tuberculosis (TB) y es una de las principales causas infecciosas
de muerte en adultos en todo el mundo [ 1 ]. El huésped humano sirve como reservorio natural
de M. tuberculosis . (Ver "Epidemiología de la tuberculosis" .)
Aquí se revisará la microbiología y patogénesis de la tuberculosis. La inmunología de esta

infección se analiza por separado. (Ver "Inmunología de la tuberculosis" .)
HISTORIA NATURAL DE INFECCIÓN
La inhalación de gotitas de aerosol que contienen M. tuberculosis y su posterior depósito en los

pulmones produce uno de cuatro resultados posibles:
● Aclaramiento inmediato del organismo.

● Enfermedad primaria: inicio inmediato de la enfermedad activa.
● Infección latente
● Enfermedad de reactivación: aparición de la enfermedad activa muchos años después de
un período de infección latente.
https://www-uptodate-com.wdg.biblio.udg.mx:8443/contents/tuberculosis-natural-history-microbiology-and-pathogenesis/print?search=tuberculosis&s… 1/20
Entre las personas con infección latente y sin problemas médicos subyacentes, la enfermedad
de reactivación ocurre en aproximadamente del 5 al 10 por ciento de los casos [ 2 - 4 ]. El riesgo
de reactivación aumenta notablemente en pacientes con VIH y otras afecciones médicas [ 5,6 ].
Estos resultados están determinados por la interacción de factores atribuibles tanto al
organismo como al huésped.
Enfermedad primaria : Gran parte de nuestra comprensión del curso natural de la

tuberculosis proviene de datos de autopsias humanas anteriores a la era de los medicamentos
antituberculosos y de modelos animales experimentales [ 7-11 ]. Entre aproximadamente el 5 y
el 10 por ciento de las personas infectadas que desarrollan la enfermedad activa,
aproximadamente la mitad lo hará dentro de los primeros dos o tres años después de la
infección.
Los bacilos tuberculosos establecen una infección en los pulmones después de ser
transportados en gotitas lo suficientemente pequeñas como para alcanzar el espacio alveolar
(de 5 a 10 micrones). Si el sistema de defensa innato del huésped no logra eliminar la infección,
los bacilos proliferan dentro de los macrófagos alveolares, que pueden migrar desde los
pulmones para ingresar a otros tejidos.
Mientras están en los pulmones, los macrófagos producen citocinas y quimiocinas que atraen a
otras células fagocíticas, incluidos monocitos, otros macrófagos alveolares y neutrófilos, que
eventualmente forman una estructura granulomatosa nodular llamada tubérculo. Si no se
controla la replicación bacteriana, el tubérculo se agranda y los bacilos ingresan a los ganglios
linfáticos de drenaje locales. Esto conduce a linfadenopatía, una manifestación característica de
la tuberculosis primaria. La lesión (llamada foco de Ghon) producida por la expansión del
tubérculo hacia el parénquima pulmonar y el agrandamiento o calcificación de los ganglios
linfáticos comprenden juntos el complejo de Ranke [ 12 ]. La bacteriemia también puede
acompañar a la infección inicial.
Los bacilos continúan proliferando hasta que se desarrolla una respuesta inmune mediada por
células (CMI) eficaz, generalmente de 2 a 10 semanas después de la infección inicial; esto
ocurre en más del 90 por ciento de las personas infectadas expuestas. Una CMI exitosa
contiene organismos viables en sitios a los que han migrado antes de que se lograra la
sensibilización. En el pulmón, la incapacidad del huésped para generar una respuesta CMI
eficaz y reparar el tejido conduce a la destrucción progresiva del pulmón. Factor de necrosis
tumoral (TNF) alfa, intermediarios reactivos de oxígeno y nitrógeno y el contenido de células
citotóxicas (granzimas, perforina), que funcionan para eliminar M. tuberculosis., también puede
contribuir al daño colateral de las células huésped y al desarrollo de necrosis caseosa. Por lo
tanto, gran parte de la patología de la tuberculosis resulta de la respuesta inmune
proinflamatoria del huésped infectado a los bacilos tuberculosos. La necrosis caseosa se asocia
frecuentemente con la tuberculosis, pero también puede ser causada por otros organismos,
como sífilis, histoplasmosis, criptococosis y coccidioidomicosis. (Ver temas relacionados).
El crecimiento bacteriano desenfrenado puede provocar la diseminación hematógena de

bacilos para producir tuberculosis diseminada. La enfermedad diseminada con lesiones que se
asemejan a las semillas de mijo se ha denominado tuberculosis miliar. Los bacilos también
pueden diseminarse mecánicamente por erosión de las lesiones caseosas hacia las vías
respiratorias; en este punto, el huésped se vuelve infeccioso para los demás. En ausencia de
tratamiento, se produce la muerte hasta en el 80 por ciento de los casos [ 13 ]. Los pacientes
restantes desarrollan enfermedades crónicas o se recuperan. La enfermedad crónica se
caracteriza por episodios repetidos de curación mediante cambios fibróticos alrededor de las
lesiones y degradación del tejido. La erradicación espontánea completa de los bacilos es rara.
Enfermedad de reactivación : la tuberculosis de reactivación resulta de la proliferación de

una bacteria previamente latente sembrada en el momento de la infección primaria. Entre las
personas con infección latente y sin problemas médicos subyacentes, generalmente se ha
estimado que el riesgo de por vida de reactivación de la enfermedad después de una infección
índice es del 5 al 10 por ciento, con un riesgo del 5 por ciento en los dos a cinco años
posteriores a la infección y otro 5 por ciento. riesgo durante el resto de la vida [ 4 ]. Un estudio
realizado en Australia sobre contactos cercanos de casos de tuberculosis informó un riesgo del
11 por ciento en los cinco años posteriores a la infección; el riesgo aumentó al 14,5 por ciento
después de ajustar por muerte y pérdida durante el seguimiento [ 14 ].
La inmunosupresión está claramente asociada con la reactivación de la tuberculosis, aunque no

está claro qué factores específicos del huésped mantienen la infección en estado latente y qué
desencadena que la infección latente rompa la contención y se vuelva activa. Las condiciones
inmunosupresoras asociadas con la reactivación de la tuberculosis incluyen:
● Infección por VIH y SIDA

● Enfermedad renal crónica y terminal
● Diabetes mellitus
● Linfoma maligno
● Uso de corticosteroides
● Inhibidores del TNF-alfa y su receptor
● Disminución de la inmunidad mediada por células asociada con la edad.
● Fumar cigarrillos [ 6,15,16 ]
El proceso de la enfermedad en la reactivación de la tuberculosis tiende a ser localizado (a

diferencia de la enfermedad primaria); en general, hay poca afectación de los ganglios linfáticos
regionales y menos caseificación. La lesión ocurre típicamente en los ápices de los pulmones y
la enfermedad diseminada es inusual a menos que el huésped esté gravemente
inmunosuprimido.
La infección por tuberculosis previa, contenida como tuberculosis latente, confiere cierta
protección contra la enfermedad de tuberculosis posterior [ 17 ]. Una revisión que evaluó 23
cohortes pareadas (en total, más de 19.000 personas) señaló que las personas con tuberculosis
latente tenían un 79 por ciento menos de riesgo de tuberculosis progresiva después de la
reinfección en comparación con las personas no infectadas [18 ] .
Por otro lado, la enfermedad de tuberculosis previa se asocia con un mayor riesgo de
enfermedad de tuberculosis posterior. Los estudios en personas infectadas y no infectadas por
el VIH con un episodio de tuberculosis activa han observado un riesgo de dos a cuatro veces
mayor de un segundo episodio de tuberculosis activa en comparación con personas sin
enfermedad activa previa [18,19 ] . Un estudio de Sudáfrica que incluyó a 612 pacientes
tratados por tuberculosis documentó enfermedad recurrente en el 18 por ciento de los casos
durante un período de seguimiento de cinco años; La recurrencia se produjo después de un
tratamiento exitoso en el 14 por ciento de los casos [ 20 ]. Al comparar las huellas dactilares de
ADN de los aislados de M. tuberculosis del primer y segundo episodio de tuberculosis, los
investigadores demostraron que el 77 por ciento de las recurrencias eran nuevas infecciones en
lugar de recaídas.20 ]. La tasa de reinfección por tuberculosis fue cuatro veces mayor que la
tasa de nueva tuberculosis. El mayor riesgo de enfermedad activa en personas con tuberculosis
previa puede ser un reflejo de la alta prevalencia de la enfermedad y, por lo tanto, de la alta
frecuencia de transmisión en una comunidad con una gran cantidad de huéspedes de alto
riesgo.
El término "infección remota" se refiere a la infección que progresa a tuberculosis activa

después de ≥2 años de una nueva infección [ 21 ]. En todo el mundo, particularmente en los
países con alta carga, la mayoría de la tuberculosis clínica refleja una infección transmitida
recientemente (<2 años antes del desarrollo de la enfermedad activa) [ 21 ]. Por lo tanto, se ha
propuesto priorizar el tratamiento de la infección de tuberculosis latente en aquellos que se
han infectado recientemente.
En los países con baja carga, una mayor proporción de casos de tuberculosis se produce debido
a una infección remota entre residentes nacidos en el extranjero [ 22 - 24 ]. A modo de ejemplo,
en los Estados Unidos en 2016, la mayoría de las personas nacidas en el extranjero que
desarrollaron tuberculosis habían residido en los Estados Unidos durante más de cinco años
antes del diagnóstico [ 25 ]. El porcentaje varió según el lugar de nacimiento; más de dos
tercios de los nacidos en México o Filipinas y alrededor del 50 por ciento de los de la India y
otros países habían residido en los Estados Unidos durante más de cinco años antes del
diagnóstico [25 ] . Es posible que estos individuos se reinfectaran cuando visitaron su país de
origen y desarrollaron la enfermedad después de regresar a los Estados Unidos [ 21] .]; sin
embargo, la probabilidad de que dichas reinfecciones progresen a una enfermedad activa es
baja [ 26,27 ].
En una revisión sistemática de 312 estudios de modelos matemáticos para evaluar la incidencia
de la progresión de una infección latente a una enfermedad activa, se encontró que la
incidencia anual media disminuyó de 77 a 1,7 casos por 1000 entre 1 y 20 años después de la
infección entre individuos sin riesgo. factores [ 28 ]. La incidencia acumulada media aumentó
del 7,7 al 14,2 por ciento entre 1 y 20 años después de la infección [ 28 ]. Sin embargo, estas
estimaciones de modelos variaron mucho entre los estudios con incidencia acumulada de 20
años y a menudo estaban en desacuerdo con las observaciones empíricas. Muchos de estos
estudios de progresión están limitados por la incapacidad de determinar con precisión el
tiempo de exposición que conduce a una infección latente.
MICROBIOLOGÍA
M. tuberculosis pertenece al género Mycobacterium , que incluye más de 50 especies más, a

menudo denominadas colectivamente micobacterias no tuberculosas. La tuberculosis se define
como una enfermedad causada por miembros del complejo M. tuberculosis , que incluye el
bacilo tuberculoso ( M. tuberculosis ), M. bovis , M. africanum , M. microti , M. canetti , M. caprae ,
M. pinnipedii. y M. orygis [ 29 , 30 ]. (Ver "Microbiología de micobacterias no tuberculosas" .)
Envoltura celular : la envoltura celular es una característica distintiva de los organismos que
pertenecen al género Mycobacterium . La envoltura celular de las micobacterias está compuesta
por un núcleo de tres macromoléculas unidas covalentemente entre sí (peptidoglicano,
arabinogalactano y ácidos micólicos) y un lipopolisacárido, lipoarabinomanano (LAM), que se
cree que está anclado a la membrana plasmática [31 ] . La capa más externa, la membrana
externa micobacteriana (MOM), consta de una estructura de bicapa lipídica [ 32 ].
El ácido micólico, un ácido graso beta-hidroxi, es el componente principal de la envoltura

celular y representa más del 50 por ciento en peso; esta estructura define el género. Los
glicolípidos están unidos al exterior de la capa envolvente a través de una conexión con la capa
de ácido micólico; Las proteínas también están incrustadas en este complejo de pared celular.
Los componentes glicolípidos están implicados en la "formación del cordón", mediante la cual
los bacilos de la tuberculosis se agrupan formando una estructura serpiginosa vista en

microscopía [ 33 ].
Características de tinción : los componentes de la pared celular le dan a Mycobacterium sus

propiedades de tinción características. El organismo se tiñe positivamente con la tinción de
Gram. La estructura del ácido micólico confiere la capacidad de resistir la decoloración por
alcohol ácido después de haber sido teñido con ciertos tintes de anilina, lo que lleva al término
bacilo ácido resistente (AFB).
La microscopía para detectar BAAR (mediante tinción de Ziehl-Neelsen o Kinyoun) es el

procedimiento más utilizado para diagnosticar la tuberculosis en el mundo, especialmente en
países con capacidad de laboratorio limitada. Una muestra debe contener al menos 10 4
unidades formadoras de colonias (UFC)/ml para producir un frotis positivo [ 34 ]. La microscopía
de muestras teñidas con un tinte de fluorocromo (como auramina O) proporciona una
alternativa más fácil, más eficiente y aproximadamente 10 veces más sensible. Sin embargo, la
detección microscópica de micobacterias no distingue M. tuberculosis de las micobacterias no
tuberculosas.
Características de crecimiento : una característica distintiva de M. tuberculosis es su lenta

tasa de crecimiento. En medios artificiales y tejidos animales, su tiempo de generación es de
unas 20 a 24 horas (a diferencia de los 20 minutos de organismos como Escherichia coli ).
Aislamiento en el laboratorio : los medios artificiales utilizados para cultivar M. tuberculosis

incluyen medios a base de patatas y huevos, como Middlebrook 7H10 o 7H11, o albúmina en
una base de agar, como el medio Löwenstein-Jensen [35 ] . Se utiliza un medio líquido, como
Middlebrook 7H9, para subcultivos y para propagar el bacilo para extraer ADN para
procedimientos de diagnóstico molecular y tipificación de cepas [ 36 ]. Se requieren de tres a
cuatro semanas para recuperar el organismo, dependiendo de la cantidad inicial de organismos
en la muestra.
Existen sistemas de cultivo basados en caldos para mejorar la velocidad y la sensibilidad de la
detección. El sistema BACTEC 460 se basa en medio Middlebrook 7H12 que contiene ácido
palmítico 14C con una mezcla de antibióticos (PANTA) para suprimir el crecimiento de otras
bacterias [ 37 ]. La adición de NAP (p-nitro-alfa-acetilamino-beta-hidroxipropiofenona) en el
medio suprime el crecimiento de otros organismos del complejo M. tuberculosis , como M. bovis
, pero no diferencia a M. tuberculosis de otras micobacterias no tuberculosas. BACTEC 460 ha
sido descatalogado por su fabricante.
El crecimiento bacteriano está indicado por la detección de 14C liberado por M. tuberculosis
mientras metaboliza el ácido palmítico. En muestras con baciloscopia positiva para BAAR, el
sistema BACTEC puede detectar M. tuberculosis en aproximadamente 8 días (en comparación

con aproximadamente 14 días para muestras con baciloscopia negativa) [ 38,39 ]. Sin embargo,
el alto costo del equipo y la necesidad de material radiactivo que requiere eliminación excluyen
su uso en la mayoría de los entornos endémicos.
Otros sistemas a base de caldo incluyen Septi-Chek AFB (BBL) y el tubo indicador de crecimiento
micobacteriano (MGIT) [ 40,41 ]. Septi-Chek AFB es un sistema bifásico compuesto por una
botella tapada que contiene caldo Middlebrook 7H9 modificado bajo CO 2 y una paleta
recubierta con agar sólido, como los medios Middlebrook 7H11 y Löwenstein-Jensen [ 40 ]. La
tasa de recuperación del complejo M. tuberculosis a partir de muestras con baciloscopia
negativa mediante este procedimiento es aproximadamente entre un 15 y un 30 por ciento
mayor que la de los medios convencionales, y el número promedio de días hasta la
recuperación es de dos a cinco días más corto [40 ] .
El sistema MGIT 960 utilizado en los Estados Unidos se basa en el caldo Middlebrook 7H9 que
contiene caucho de silicona impregnado con pentahidrato de rutenio que sirve como sensor de
oxígeno que apaga la fluorescencia. A medida que las bacterias metabolizadoras consumen
oxígeno, la fluorescencia del medio de crecimiento líquido se detecta visualmente. Entre las
muestras con frotis negativo en un estudio de 1500 muestras clínicas, la tasa de recuperación
del complejo M. tuberculosis fue aproximadamente un 15 por ciento menor con el sistema MGIT
(68 por ciento) en comparación con la obtenida con el sistema radiométrico BACTEC, pero el
tiempo medio para la detección fue similar (9,9 frente a 9,7 días) [ 41,42 ]. La falta de necesidad
de instrumentación costosa y materiales radiactivos hace que MGIT sea ampliamente aceptable
y adecuado en muchos laboratorios.
Un sistema de detección colorimétrico y basado en caldo similar es el sistema MB/BacT. En este

sistema, se incrusta un sensor colorimétrico en el fondo de una botella y, cuando un
microorganismo en crecimiento produce dióxido de carbono, el sensor cambia de verde oscuro
a amarillo. Este cambio de color es monitoreado continuamente por un dispositivo de
detección. Una revisión sistemática de este sistema (en comparación con el BACTEC 460)
encontró que el sistema MB/BacT tenía una sensibilidad del 96 al 100 por ciento y una
especificidad del 78 al 100 por ciento [43 ] .
Identificación del organismo : una vez aislado el organismo, la identificación se basa en

características morfológicas y bioquímicas, aunque los métodos de detección basados en
ácidos nucleicos han obviado muchas de las pruebas convencionales. M. tuberculosis se
identifica por sus colonias rugosas, no pigmentadas, llamadas "cordones", en agares a base de
albúmina. Suele ser positivo en la prueba de niacina, tiene una actividad catalasa débil, que se
inactiva a 68ºC y reduce el nitrato [ 35 ]. (Ver "Diagnóstico de tuberculosis pulmonar en adultos"

.)
La única otra micobacteria importante de crecimiento lento que da positivo en la prueba de

niacina es M. simiae . Aunque todos los miembros de las especies de micobacterias producen
niacina (generalmente indetectable mediante la prueba de niacina), las diferencias en la
actividad de las enzimas involucradas en la vía de rescate de la biosíntesis de nicotinamida
adenina dinucleótido (NAD) en M. tuberculosis determina la positividad de niacina en M.
tuberculosis . . La niacina se acumula en M. tuberculosis porque la nicotinamidasa, que convierte
la nicotinamida en niacina, es varias veces más activa, y la enzima que recicla la niacina para
producir NAD es menos activa que en miembros de la mayoría de las otras especies de
micobacterias [44 ] .
Las pruebas de niacina, nitrato reductasa y catalasa son las tres pruebas bioquímicas utilizadas
con mayor frecuencia para distinguir M. tuberculosis de otras especies de micobacterias [ 35 ].
Las pruebas de producción de pirazinamidasa y de susceptibilidad a la hidrazida del ácido
tiofen-2-carboxílico (TCH) distinguirán M. tuberculosis de M. bovis , otro miembro del complejo M.
tuberculosis . M. bovis no expresa pirazinamidasa (o nicotinamidasa) y es susceptible a menos de
5 mcg/ml de TCH [ 35,45 ]. Se han descrito aislados clínicos de M. tuberculosis que carecen de
actividad pirazinamidasa y que contienen mutaciones puntuales de nucleótidos en el gen (pncA ) que
codifica pirazinamidasa; Estos aislados son resistentes a la pirazinamida (PZA), uno de los
fármacos de primera línea utilizados para tratar la tuberculosis [ 46 ]. (Ver "Epidemiología y
mecanismos moleculares de la tuberculosis resistente a los medicamentos" .)
Genoma : la secuencia completa del genoma de la cepa H37Rv de M. tuberculosis se informó

en 1998 [ 47,48 ]. En esta cepa de laboratorio se han descrito las siguientes características:
● El genoma tiene 4.411.529 pares de bases, que contienen alrededor de 4.000 genes, con
un contenido de G+C del 65,6 por ciento.
● De acuerdo con la estructura reconocida de su envoltura celular, muchos genes están

dedicados a la biosíntesis y el metabolismo de los lípidos.
● El organismo contiene enzimas biosintéticas de lípidos y policétidos que normalmente se

encuentran en mamíferos y plantas y alrededor de 250 enzimas involucradas en la
degradación de ácidos grasos.
● Tiene sólo 11 pares completos de sistemas reguladores de dos componentes, a diferencia

de los más de 30 pares de este tipo en organismos como E. coli .
Aproximadamente el 10 por ciento de los genes de M. tuberculosis se dedican a la producción de

dos familias de proteínas ricas en glicina llamadas PE (motivos de prolina-glutamina) y PPE
(motivos de prolina-prolina-glutamina). Estos genes están compuestos de secuencias
repetitivas ricas en GC polimórficas (PGRS) y repeticiones en tándem polimórficas importantes,
que han servido como base para la tipificación de cepas de aislados clínicos de M. tuberculosis [
49, 50 ]. Se desconocen las funciones de estas familias de proteínas. Sin embargo, los genes
PE/PGRS en M. marinum , la causa de la tuberculosis en peces y anfibios, se expresan
preferentemente en el interior de granulomas y macrófagos [ 51 ]. Otros han sugerido que
algunas proteínas PE sirven como proteínas transportadoras de nutrientes de la membrana
externa.52 ], incluida la adquisición de hemo [ 53 ]. Estas proteínas tienen características de
sustratos asociados al aparato de secreción de tipo VII y es probable que varios subgrupos de
PE y PPE exhiban diferentes funciones biológicas [ 54, 55 ].
PATOGÉNESIS
Se han ideado diversos enfoques para estudiar la virulencia de M. tuberculosis , incluidos los que
examinan los factores de virulencia de M. tuberculosis , los factores bacterianos asociados con la
supervivencia intracelular o la supervivencia en un modelo animal y las diferencias genotípicas en la
prevalencia comunitaria de las cepas clínicas.
Virulence factors — The following M. tuberculosis products were described as virulence factors
prior to the introduction of molecular biology tools to study M. tuberculosis [56-61]:
● Mycolic acid glycolipids and trehalose dimycolate ("cord factor"), which can elicit
granuloma formation in animal tissue
● Catalase-peroxidase, which resists the host cell oxidative response
● Sulfatides and trehalose dimycolate, which can trigger toxicity in animal models
● Lipoarabinomannan (LAM), which can induce cytokines and resist host oxidative stress
These products and their variants are found in many members of the Mycobacterium species, so
their specific role in M. tuberculosis pathogenesis is not clear.
Many additional so-called virulence factors have been identified by molecular biology
techniques. M. tuberculosis "virulence factors" are often defined as bacterial products whose
disruption (based on comparison with wild-type M. tuberculosis) leads to diminished ability of
the mutant to attach to or enter mammalian cells in vitro, decreased growth in vitro in artificial
medium or inside mammalian cells, attenuation in an animal infection model, decreased ability
to induce cytokines associated with disease in macrophages infected ex vivo, inability to evade
host immune effector molecules, and inability to induce changes (eg, inhibition of metabolism)
in cellular targets outside of itself [62,63]. With M. tuberculosis, these factors may include cell
wall lipids, proteins, and their regulatory factors; secreted proteins and their regulators; lipid
transporters; metabolic pathways; and other proteins of unknown function [64]. Virulence
factors may also be identified epidemiologically by comparing M. tuberculosis strains implicated
in community outbreaks to other less frequently represented clinical or laboratory strains [65-
71].
One common approach to study virulence phenotype of an intracellular pathogen is to identify

bacterial surface products that mediate uptake of the organism into non-phagocytic cells. The
first bacterial product to be identified in this way is the invasin protein of Yersinia
pseudotuberculosis [72]. In the early 1990s, a similar approach was used to identify a protein
(known as mycobacterial cell entry protein, or Mce1A) that conferred upon a nonpathogenic E.
coli an ability to invade HeLa cells [73]. The significance of M. tuberculosis entering epithelial
cells in TB pathogenesis is not clear; most studies examining M. tuberculosis–mammalian cell
interactions focus on professional phagocytic cells (macrophages and dendritic cells). It should
be noted, however, that the initial site of lung infection by M. tuberculosis is the alveolar air
space, which is composed of type I and type II pneumocytes; these are epithelial cells. Type I
cells comprise about 96 percent of the alveolar surface area; type II cells cover about 4 percent
of the surface area but comprise 60 percent of all the alveolar epithelial cells [74]. Thus, M.
tuberculosis is most likely to encounter and enter pneumocytes before they are taken up by
alveolar macrophages. Little is known about the in vivo interaction of M. tuberculosis with
alveolar epithelial cells.
Mce1A is encoded by a gene located in a 13-gene operon containing genes encoding integral
cell wall proteins [47]. Disruption of this operon leads to enhanced virulence of this mutant
compared with wild type in mouse models [75,76]. This observation may relate to M.
tuberculosis' ability to establish latent infection in vivo (see below).
Hay otros tres homólogos del operón mce1 ( mce2 , mce3 , mce4 ) en otras partes del
cromosoma dispuestos de la misma manera que el operón mce1 . Los análisis filogenómicos de
los operones mce sugieren que pueden codificar transportadores del casete de unión (ABC) de
trifosfato de adenosina (ATP), que pueden estar involucrados en la importación de lípidos, y
mce4 puede desempeñar un papel en la importación de colesterol [ 77,78 ]. Una alteración
funcional de un gen de la acil-coenzima A (CoA) sintetasa fadD5 en el mce1El operón provocó
que el mutante se atenuara en ratones y mostrara un crecimiento disminuido en un medio
mínimo suministrado con ácido micólico como única fuente de carbono [ 79 ]. Esto llevó a la
hipótesis de que M. tuberculosis vivo puede reciclar los ácidos micólicos de M. tuberculosis
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moribundo dentro de los granulomas para su persistencia a largo plazo en un huésped [ 79 ].

Se ha propuesto que el operón mce1 codifique un sistema transportador para la importación de
ácidos micólicos ubicado en la valva exterior de la pared celular de M. tuberculosis [ 64,78,80,81 ]. Se
demostró que la alteración de un operón mce1 de 14 genes provoca cambios en más de 400
especies de lípidos en una cepa de laboratorio deM. tuberculosis en comparación con su
homólogo de tipo salvaje [ 82 ].
Aún no se conoce el papel funcional de los operones mce2 y mce3 , pero Pandey y Sassetti han
demostrado que mce4 puede servir como transportador del colesterol de la célula huésped y que M.
tuberculosis lo necesitaba para sobrevivir en ratones durante la fase crónica de la infección [ 64
]. Se ha propuesto que otra proteína, LucA, interactúe con las proteínas de las subunidades
codificadas por mce1 y mce4 para facilitar la importación de ácidos grasos y colesterol,
respectivamente [ 83 ]. Como se indica más adelante, los lípidos son una fuente crucial de
carbono y energía in vitro e in vivo y, por tanto, para la supervivencia a largo plazo de M.
tuberculosis dentro de un huésped. (Ver "Inmunología de la tuberculosis" .)
Las diferencias en la estructura, composición y metabolismo de las moléculas lipídicas de la

pared celular contribuyen a diferencias en los resultados clínicos en huéspedes mamíferos [ 84
]. In vivo, durante la fase crónica de la infección, M. tuberculosis metaboliza los lípidos en lugar
de los carbohidratos [ 61, 85 ]. Este cambio se produce a través de un sistema de derivación
(derivación de glioxilato) en el ciclo de Krebs cuando los sustratos de carbono para la glucólisis
se vuelven limitados. Las enzimas involucradas son las isocitrato liasas 1 y 2 ( ICL1 / 2 ), que
permiten la utilización de ácidos grasos como única fuente de carbono [ 86,87 ]. (Ver
"Inmunología de la tuberculosis" .)
La pared celular de M. tuberculosis contiene tres clases de ácidos micólicos: alfa, ceto y
metoximicolatos. La composición relativa de los micolatos oxigenados influye en el crecimiento
de M. tuberculosis dentro de los macrófagos e in vivo [ 88 ]. Un mutante de M. tuberculosis que
carece de anillos transciclopropano ( mutante cmaA2 ) en sus ácidos metoxi y cetomicólico se
vuelve hipervirulento en el modelo de infección en ratón [ 89 ]. Por otro lado, otro mutante del
gen de la ciclopropano sintasa ( pcaA ) que carece de anillos cis de ciclopropano en sus alfa-
micolatos está atenuado [ 90]. Otras moléculas lipídicas que han demostrado tener un efecto
sobre la respuesta inmune innata y adaptativa incluyen lipoglicanos, sulfolípidos y
dimicocerosato de ftiocerol [ 61,91-93 ].
El uso de mutagénesis de transposones etiquetados con firmas para crear mutantes de M.

tuberculosis ha identificado varios otros genes candidatos asociados con la virulencia en el
modelo de ratón; Estos han incluido genes que codifican sistemas de secreción de proteínas [
94 ], así como productos implicados en la biosíntesis de lípidos [ 95 ]. Los sistemas de secreción

de M. tuberculosis incluyen:
● Se ha demostrado que el sistema ESX-1, también conocido como sistema de secreción tipo
VII implicado en la secreción de proteínas inmunodominantes ESAT-6 y CFP-10, promueve
el escape de M. tuberculosis o sus productos al citoplasma [ 94,96,97] . ]. Se ha
demostrado que uno de esos productos, los dimicocerosatos de ftiocerol, actúa en
conjunto con el sistema de secreción ESX-1 para facilitar la ruptura fagosómica de los
macrófagos [ 98 ]. Este sistema de secreción está ubicado en un locus cromosómico de M.
tuberculosis llamado región de diferencia (RD-1). Los mutantes del gen RD-1 de M.
tuberculosis demuestran una atenuación del crecimiento de los macrófagos en ratones [
99,100]. Además, el locus RD-1 está ausente en todas las cepas de la vacuna Bacille
Calmette-Guérin (BCG), lo que se cree que es la base de la atenuación de BCG. Se han
identificado homólogos de ESX-1 en otras bacterias patógenas y no patógenas, y su papel
en la patogénesis no se comprende completamente.
● El sistema de secreción Sec (también llamado vía de secreción general) es una vía de
secreción esencial que se encuentra en todas las especies bacterianas.
● El transportador gemelo de arginina (TAT) se traslada a través de los sustratos proteicos

de la membrana plasmática con residuos dobles de arginina en el extremo N-terminal. Su
papel en la patogénesis de las micobacterias no está claro, pero para la virulencia se
requiere el mismo sistema que se encuentra en otros patógenos, como Pseudomonas
aeruginosa , E. coli enterohemorrágica y Legionella pneumophila [ 101-103 ].
Factores asociados con el destino intracelular e in vivo de M. tuberculosis : en ratones, M.

tuberculosis se puede observar dentro de los macrófagos alveolares y las células dendríticas de
los pulmones aproximadamente 14 días después de la infección por aerosol [ 104 ]. M.
tuberculosis ingresa a estas células después de unirse a una variedad de receptores en estas
células, incluidos los receptores de lectina de tipo C (receptor de manosa, DC-SIGN), receptores
eliminadores y receptores del complemento [105 ] . Se cree que la participación de ciertos
receptores puede determinar el destino intracelular de M. tuberculosis .
Además, los lípidos de M. tuberculosis , incluidos el lipoarabinomanano, los lipomananos, los

manósidos de fosfatidilinositol y una lipoproteína de 19 kdal, se consideran moléculas de
patrón molecular asociado a patógenos (PAMP) reconocidas por el receptor tipo peaje (TLR) -2
[106,107 ] . La participación de estos ligandos por parte del TLR-2 en los macrófagos induce una
respuesta proinflamatoria, incluida la expresión del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa,
interleucina (IL)-6, IL-1b e IL-12 [91,108 ] . TLR-4 también puede interactuar con los PAMP de M.
tuberculosis [ 109,110 ]. Diferentes cepas clínicas de M. tuberculosis.Se ha demostrado que

inducen distintos patrones de respuesta proinflamatoria después de activar estos receptores en
los macrófagos, que determinan el resultado clínico de una infección [ 111 ]. El reconocimiento
de M. tuberculosis por la proteína 2 (NOD2) que contiene el dominio de oligomerización de
unión a nucleótidos del sensor citosólico se ha implicado en la inducción de la respuesta al
interferón tipo I (IFN), pero la importancia de esta respuesta en la patogénesis de la
tuberculosis o M. tuberculosis in vivo La supervivencia en ratones o humanos no está
establecida [ 112 - 119 ].
Los dinucleótidos cíclicos (CDN) representan otro grupo de PAMP que sirven como objetivos de
la vía de vigilancia citoplasmática del huésped [ 120,121 ]. Las CDN bacterianas (di-AMP cíclico y
di-GMP cíclico) se unen al estimulador de genes de interferón (STING) e inducen interferones de
tipo I (IFN-alfa/beta) que provocan autofagia, un mecanismo de inmunidad innata importante
para controlar la infección intracelular [122,123] . ]. M. tuberculosis produce di-AMP cíclico a
partir de ATP o ADP [ 124 ]. M. tuberculosis que sobreexpresa di-AMP cíclico puede activar la vía
del factor regulador del interferón para generar mayores cantidades de IFN-beta, lo que
conduce a la autofagia de los macrófagos [ 125 ].
Una vez dentro del compartimento fagosómico, M. tuberculosis puede inhibir la maduración del
fagosoma. La maduración fagosómica requiere la conversión de Rab5 en Rab7 unido a GTP y la
generación de fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P) en la membrana fagosómica [ 126,127 ]. Los
productos de M. tuberculosis pueden inhibir estos procesos [ 128,129 ]. Así, desde la fase más
temprana de la infección, M. tuberculosis puede iniciar el control de su destino intracelular.
La autofagia es un proceso celular mediante el cual los orgánulos citoplasmáticos se dirigen a

la degradación lisosomal dentro de los macrófagos. De manera similar, la autofagia puede
apuntar a patógenos intracelulares para su eliminación [ 123,130 ]. Se ha sugerido que la
autofagia desempeña un papel en el control de M. tuberculosis [ 131 ]. M. tuberculosis colocaliza
con proteínas asociadas a la autofagia como ATG5, ATG12, ATG16L1, NDP52, BECN1 y LC3 en
compartimentos fagosómicos dentro de células cultivadas [ 132-135 ]. Sin embargo, la
importancia de la autofagia en el control de M. tuberculosis sigue siendo incierta.
Una vez que M. tuberculosis establece una infección, una característica patogénica importante
es la capacidad del organismo para establecer una infección latente, que luego puede dar lugar
a una enfermedad de reactivación. Dado que la reactivación de la tuberculosis es la forma más
común de la enfermedad, los factores bacterianos asociados con la latencia y la transición de la
latencia a la enfermedad activa son factores de virulencia importantes.
M. tuberculosis tiene una predilección particular por los pulmones. En ratones

inmunocompetentes, las cepas virulentas de M. tuberculosis crecen progresivamente en los
pulmones pero no en el bazo o el hígado [ 136 ]. Incluso en ratones con inmunodeficiencia
combinada grave (SCID), M. bovis BCG (una cepa [vacuna] relativamente avirulenta) crece más
rápido en los pulmones que en otros órganos [ 137 ]. En el modelo de ratón, se requieren
menos organismos para establecer una lesión pulmonar mediante inhalación que mediante
provocación intravenosa [ 136 ]. Ninguna de las otras especies patógenas de Mycobacterium
parece compartir este tropismo tisular. Los factores asociados con M. tuberculosis.Se
desconocen los factores que facilitan esta característica única.
Un modelo de primates no humanos que utiliza macacos cynomolgus ha proporcionado nuevos

conocimientos sobre la relación huésped-patógeno en la infección y la enfermedad de
tuberculosis en humanos [ 138,139 ].
Factores metabólicos asociados con la supervivencia bacteriana : se ha desarrollado un

modelo in vitro que imita el estado fisiológico de M. tuberculosis durante la latencia in vivo [ 140
]. Cuando M. tuberculosisse cultiva en condiciones microaerófilas, se produce un estado llamado
no replicante, persistente (NRP1) y se induce la actividad de la glicina deshidrogenasa. Por el
contrario, el crecimiento en condiciones anaeróbicas produce un estado llamado NRP2 en el
que la actividad de la glicina deshidrogenasa disminuye, pero el organismo aún sobrevive
mientras la pérdida de oxígeno se produzca lentamente y pase por la etapa NRP1 durante un
período de tiempo. Cuando se reintroduce oxígeno en organismos cultivados
anaeróbicamente, el patógeno sale del estado NRP2. Un sistema in vitro de este tipo podría
utilizarse potencialmente para examinar la expresión genética diferencial y, por tanto,
identificar los factores bacterianos específicamente necesarios en estas condiciones de
crecimiento.
La supervivencia bacteriana en crecimiento en fase estacionaria se utiliza a veces como modelo

in vitro para estudiar la persistencia intracelular. Se ha identificado un gen del factor sigma sigF
en M. tuberculosis [ 141 ]. Este gen es un homólogo del gen del factor sigma alternativo ( rpoS ),
que es importante para la supervivencia en fase estacionaria de E. coli y Salmonella spp. En M.
tuberculosis , sigF se expresa durante la fase estacionaria, el agotamiento de nitrógeno y el
shock por frío, pero no durante la fase de crecimiento exponencial.
Un estudio identificó al menos siete proteínas expresadas específicamente durante la fase

estacionaria de crecimiento de M. tuberculosis ; la proteína expresada predominantemente era
una proteína de choque térmico similar a la alfa cristalina ( acr ) [ 142 ]. La transcripción Acr
también se indujo en M. tuberculosis dentro de macrófagos; El reemplazo del gen acr mediante
recombinación homóloga en M. tuberculosis H37Rv provocó un crecimiento deficiente del
organismo dentro de los macrófagos derivados de la médula ósea de ratón [ 143 ]. Así,
acrparece ser importante para la supervivencia y replicación intracelular. Dado que la proteína
de choque térmico alfa-cristalina se encuentra en una variedad de tipos de células, su papel
específico en el fenotipo observado de M. tuberculosis necesita mayor aclaración.
Varios investigadores han informado que la isocitrato liasa ( icl ), una enzima esencial para el
metabolismo de los ácidos grasos, se regula específicamente durante el crecimiento de M.
tuberculosis dentro de los macrófagos [ 86,144,145 ]. Hay dos genes icl en M. tuberculosis ; las
proteínas predichas son idénticas en un 27 por ciento. En un modelo de ratón de infección por
M. tuberculosis , la eliminación de ambos genes icl provocó un deterioro completo de la
replicación intracelular y una rápida eliminación del doble mutante de los pulmones [ 146 ].
Los estudios anteriores sugieren que la latencia bacteriana está asociada con un estado
hipóxico en el huésped. Utilizando una micromatriz del genoma completo, se identificó una
gran cantidad de genes que se inducen en condiciones hipóxicas definidas [ 147 ]. Se descubrió
que uno de estos genes es un regulador transcripcional implicado en la inducción de acr , dosR [
148 ]. Aún no se ha determinado si dosR es esencial para que M. tuberculosis establezca una
infección latente o si es simplemente un regulador de la respuesta al estrés "de
mantenimiento" para que el bacilo responda a una condición hipóxica. El dosRLos genes
también están presentes en micobacterias no tuberculosas (NTM) y pueden contribuir a la
protección cruzada contra la tuberculosis proporcionada por una infección previa por NTM [
149 ].
No está claro si alguna de las observaciones realizadas con modelos de latencia in vitro o
modelos animales no humanos predicen la infección latente en humanos. Hasta el momento,
no se han identificado factores de M. tuberculosis asociados con la progresión de un estado
paucibacilar de infección latente a un estado multibacilar de enfermedad. La identificación de tales
factores podría conducir a intervenciones específicas (medicamentos, vacunas) para prevenir
dicha transición, lo que contribuiría de manera importante al control de la tuberculosis.
Diferencias en la virulencia de los aislados clínicos : el genotipado de los aislados de M.

tuberculosis ha demostrado una serie de clados que representan una gran proporción de
nuevos casos de tuberculosis en diferentes regiones geográficas, lo que sugiere que dichas
cepas pueden ser más virulentas que otras. Los linajes de M. tuberculous se han asociado con
manifestaciones clínicas de la enfermedad. En un estudio, por ejemplo, el linaje de Asia oriental
tenía menos probabilidades de estar asociado con la tuberculosis extrapulmonar que el linaje
euroamericano, indooceánico o indio del este de África [150 ] . Una mejor comprensión del
papel de los linajes de MTB puede proporcionar información sobre la patogenicidad, la
infecciosidad, la progresión de la infección a la enfermedad activa y, tal vez, la respuesta al

tratamiento.
La familia W-Beijing de cepas de M. tuberculosis tiene una distribución global y parece tener una
ventaja selectiva que facilita una rápida expansión en regiones con una alta incidencia de
tuberculosis [ 151-153 ]. Las razones biológicas de esta observación no se comprenden del
todo. Se ha documentado que estas cepas causan brotes que involucran organismos
multirresistentes, aunque en algunas regiones la mayoría de las cepas de W-Beijing siguen
siendo susceptibles a los medicamentos [ 154-156 ]. Las cepas del genotipo Beijing de M.
tuberculosis parecen capaces de resistir el tratamiento de la tuberculosis, incluso en ausencia de
resistencia a los medicamentos [ 157]. Las cepas W-Beijing se han asociado con enfermedades
extratorácicas e infección por VIH, aunque no está claro si la infección por VIH ha contribuido a
la aparición de estas cepas [ 155,158,159 ]. En modelos animales experimentales, estas cepas
fueron muy virulentas y la vacunación con BCG no tuvo efecto protector [ 65,160,161 ].
Otra cepa llamada CB3.3 causó más del 10 por ciento de los nuevos casos de tuberculosis en la
ciudad de Nueva York entre 1992 y 1994 [ 66 ]. Esta cepa, susceptible a todos los fármacos
antituberculosos, resultó resistente a los intermediarios reactivos del nitrógeno (RNI)
generados in vitro por nitrito de sodio acidificado [ 66 ]. Una cepa llamada CDC1551, que
también resultó resistente al RNI y a los intermediarios reactivos del oxígeno (ROI), provocó un
gran brote en una zona rural cerca de la frontera entre Kentucky y Tennessee entre 1994 y 1996
[67,162 ] .
Otra cepa llamada PG004, responsable de un gran grupo de casos de tuberculosis en una
comunidad del norte de California, no era resistente a estas moléculas efectoras. En cambio, en
ratones, esta cepa produjo una enfermedad pulmonar relativamente leve, en la que los
granulomas poco organizados aparentemente no lograron limitar la propagación de la
infección y permitieron el escape de M. tuberculosis a los espacios aéreos alveolares [ 68 ]. Este
estudio sugirió que una cepa de M. tuberculosis que causa enfermedad pulmonar leve puede
permitir que las personas con enfermedad subclínica no sean reconocidas en la comunidad y,
por lo tanto, tengan más tiempo para propagar la infección en la población. Por lo tanto, estas
cepas estarían excesivamente representadas en una comunidad. Esto demuestra que el
predominio de M. tuberculosisuna cepa en una comunidad no es necesariamente un marcador
de mayor patogenicidad (p. ej., la transmisibilidad no es equivalente a la virulencia).
Un gran brote escolar en el Reino Unido fue causado por una cepa de M. tuberculosis llamada
CH en 2001. Entre 254 niños recién infectados, 77 desarrollaron la enfermedad activa dentro del
año posterior a la exposición [ 163 ]. Anteriormente llamada Lineage 15, la cepa RFL15 (basada
en la tipificación RFLP IS6110 ) perteneciente al linaje europeo-americano (basada en la
tipificación espoligotipada) ha sido reconocida como responsable del mayor brote de M.

tuberculosis resistente a la isoniazida en Europa Occidental, que se centró en Norte de Londres
[ 164,165 ].
No se conocen bien las razones por las que algunos linajes causan grandes brotes de
enfermedad rápidamente progresiva y otros causan reactivación de la tuberculosis. La llegada
del análisis de secuencia del genoma completo (WGS) de genomas bacterianos ha revelado
varias diferencias de secuencia asociadas con la virulencia de M. tuberculosis . Una de esas
diferencias se encuentra en el llamado locus de región de diferencia (RD) [ 166,167 ]. Entre los
miembros del complejo M. tuberculosis , esta región, que se encuentra en la cepa de referencia
H37Rv de M. tuberculosis , está ausente en la cepa vacunal M. bovis –BCG. Los aislados clínicos de
M. bovis a menudo carecen de RD4, RD5, RD6, RD7, RD8, RD9, RD10, RD12 y RD13 [ 64 ].
El "coste de aptitud" biológico de M. tuberculosis resistente a los medicamentos puede verse

influenciado por mutaciones compensatorias. Anteriormente, un modelo experimental
demostró que la resistencia a la rifampicina en M. tuberculosis se asociaba con un costo de
aptitud competitivo y que los aislados resistentes de pacientes con tratamiento prolongado no
presentaban ningún costo de aptitud [ 168 ]. Sin embargo, posteriormente, se ha demostrado
que muchas cepas clínicas resistentes a múltiples fármacos tienen mutaciones en el gen de la
ARN polimerasa asociadas con una alta aptitud competitiva in vitro y una alta aptitud in vivo
[169 ] . En regiones del mundo con una alta prevalencia de tuberculosis multirresistente (MDR),
hasta el 30 por ciento de sus aislados MDR tenían tales mutaciones [ 169].
FACTORES DEL HUÉSPED
Susceptibilidad genética a la infección : el análisis genético de pares de hermanos se ha

utilizado para evaluar supuestos marcadores genéticos de una mayor susceptibilidad a la
tuberculosis en poblaciones de África [ 170 ]. Se identificaron posibles marcadores en los
cromosomas 15q y Xq; Los investigadores especulan que encontrar un gen de susceptibilidad
en un cromosoma X puede explicar parcialmente la mayor incidencia de tuberculosis en los
hombres en algunas poblaciones.
En un modelo de ratón, se encontró que un locus en el cromosoma 19 regula la replicación de

M. tuberculosis en los pulmones de ratones DBA/2 que mueren rápidamente de tuberculosis en
comparación con los ratones C57BL/6, que son más resistentes a la infección [171 ] . En un
segundo estudio en un modelo de ratón, se descubrió que una sola isoforma del gen de
resistencia intracelular 1 al patógeno ( Ipr1 ) era responsable del aumento de la resistencia a la
infección por M. tuberculosis [ 172 ]. La resistencia se caracterizó por lesiones pulmonares más
pequeñas que contenían menos macrófagos, un crecimiento más lento de M. tuberculosis en los
macrófagos y la muerte de los macrófagos infectados por M. tuberculosis por apoptosis en lugar
de necrosis.
El homólogo humano más cercano a lpr1 es SP110 . Un estudio de familias de Guinea-Bissau y la

República de Guinea identificó tres polimorfismos en el gen SP110 que están asociados con la
susceptibilidad a la tuberculosis [ 173 ].
Susceptibilidad adquirida a la infección : los investigadores examinaron la vía de respuesta

del interferón (IFN) gamma en tres pacientes con enfermedad micobacteriana no tuberculosa
grave e inexplicable [ 174]. En los tres pacientes, el IFN-gamma fue indetectable después de la
estimulación con sangre completa, pero fue detectable cuando se estimuló en ausencia del
plasma del propio paciente. Se aisló un autoanticuerpo contra IFN-gamma del plasma de los
pacientes y se descubrió que era capaz de bloquear la regulación positiva de la producción del
factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa en respuesta a la endotoxina, bloquear la inducción de
genes inducibles por IFN-gamma y en la inhibición de la regulación positiva de la expresión del
antígeno leucocitario humano (HLA) de clase II en células mononucleares de sangre periférica
(PBMC). Estos defectos adquiridos en la vía del IFN-gamma pueden explicar susceptibilidades
inusuales a patógenos intracelulares, incluidas las micobacterias, en pacientes sin defectos
inmunológicos subyacentes determinados genéticamente.
Todos los genes del huésped asociados con la susceptibilidad a la tuberculosis representan una
pequeña fracción de todos los casos de tuberculosis identificados en el mundo. El factor más
importante del huésped que determina la susceptibilidad de la tuberculosis a la tuberculosis es
la coinfección por VIH, seguida de otras afecciones inmunosupresoras, como el cáncer, la
diabetes y los medicamentos inmunosupresores. Los factores ambientales, como el
hacinamiento, el bajo nivel socioeconómico, el acceso deficiente a la atención médica y los
antecedentes familiares, también contribuyen sustancialmente a la incidencia de la tuberculosis
en todo el mundo, y son importantes para comprender la patogénesis de la tuberculosis.
Progression from latent infection to active disease — Host factors involved in progression
from latent infection to active disease have been described in several reviews [175,176]. One
large study in Africa attempted to identify host biosignatures predictive of progression from
latent TB infection to disease [177]. The investigators prospectively followed South African
adolescents 12 to 18 years of age who were infected with M. tuberculosis and compared the
blood RNA biosignatures of those who developed TB during the follow-up period with those
who did not. The 16 biomarkers identified were found to show a sensitivity and specificity of 54
and 83 percent, respectively, for predicting progression to TB within 12 months preceding TB
[177].
RESUMEN
● La inhalación de Mycobacterium tuberculosis y su depósito en los pulmones conduce a uno

de cuatro resultados posibles: eliminación inmediata del organismo, enfermedad primaria
(progresión rápida a enfermedad activa), infección latente (con o sin enfermedad de
reactivación posterior) o enfermedad de reactivación (aparición de enfermedad activa
muchos años después de un período de infección latente). (Consulte 'Historia natural de la
infección' más arriba).
● La envoltura celular es una característica distintiva de los organismos pertenecientes al

género Mycobacterium . El ácido micólico es el constituyente principal de la envoltura
celular; esta estructura define el género. La estructura del ácido micólico confiere la
capacidad de resistir la decoloración por alcohol ácido después de haber sido teñido con
ciertos tintes de anilina, lo que lleva al término bacilo ácido resistente. (Consulte 'Sobre de
celda' más arriba).
● La microscopía para detectar bacilos acidorresistentes (mediante tinción de Ziehl-Neelsen

o Kinyoun) es un procedimiento comúnmente utilizado para el diagnóstico rápido de la
tuberculosis (TB); una muestra debe contener al menos 10 4 unidades formadoras de
colonias (UFC)/ml para producir un frotis positivo. La microscopía de muestras teñidas con
un tinte de fluorocromo (como el que proporciona la auramina O) es una técnica más
sensible y eficaz. La detección microscópica de micobacterias no distingue M. tuberculosis
de las micobacterias no tuberculosas. (Consulte 'Características de tinción' más arriba).
● La lenta tasa de crecimiento es una característica distintiva de M. tuberculosis . En medios

artificiales y tejidos animales, el tiempo de generación es de aproximadamente 20 a 24
horas, lo que significa que los cultivos pueden tardar de dos a seis semanas para lograr un
crecimiento detectable, dependiendo de los sistemas de cultivo utilizados para el
aislamiento en el laboratorio. (Ver 'Aislamiento en el laboratorio' más arriba).
● Una vez aislado el organismo, la identificación se basa en características morfológicas y

bioquímicas, aunque los métodos de detección basados en ácidos nucleicos han obviado
muchas de las pruebas convencionales. Las pruebas de niacina, nitrato reductasa y
catalasa son las tres pruebas bioquímicas que se utilizan con mayor frecuencia para
distinguir M. tuberculosis de otras especies de micobacterias. (Ver 'Identificación del
organismo' más arriba).
● Se han descrito los siguientes factores de virulencia: glicolípidos de ácido micólico y

dimicolato de trehalosa (que pueden provocar la formación de granulomas en el tejido
animal), catalasa-peroxidasa (que resiste la respuesta oxidativa de la célula huésped),

sulfátidas y dimicolato de trehalosa (que pueden desencadenar toxicidad en modelos
animales). ), lipoarabinomanano (LAM; que puede inducir citocinas y resistir el estrés
oxidativo del huésped) y proteínas secretadas, incluidas CFP10 y ESAT-6. Las técnicas de
biología molecular han identificado muchos otros productos genéticos que pueden estar
involucrados en la capacidad de M. tuberculosis para ingresar a las células, resistir la
destrucción intracelular, establecer persistencia, inhibir la vigilancia citosólica del huésped
y salir de la latencia. (Ver 'Factores de virulencia' más arriba).
● Los estudios epidemiológicos han revelado que algunos linajes clave de M. tuberculosis
están excesivamente representados o agrupados en ciertas comunidades. Estos sucesos
pueden estar relacionados con la "aptitud" o transmisibilidad biológica distintiva de estas
cepas. (Consulte 'Diferencias en la virulencia de los aislados clínicos' más arriba).
● La patogénesis de la tuberculosis puede verse influenciada por características

relacionadas con el huésped que determinan los resultados después de una infección por
M. tuberculosis . Estos pueden involucrar factores genéticos del huésped que mejoran la
susceptibilidad a la infección o la progresión de la enfermedad después de la exposición.
(Consulte 'Factores del huésped' más arriba).
RECONOCIMIENTO
Nos entristece la muerte de Lee W Riley, MD, quien falleció en octubre de 2022. UpToDate
reconoce el trabajo anterior del Dr. Riley como autor de este tema.
El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .
Tema 8023 Versión 32.0

Tuberculosis - Historia Natural, Microbiología y Patogénesis - UpToDate

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30/8/23, 17:29 Tuberculosis: historia natural, microbiología y patogénesis - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

Tuberculosis: historia natural, microbiología y

Revisión de la literatura vigente hasta: julio de 2023.

Aquí se revisará la microbiología y patogénesis de la tuberculosis. La inmunología de esta

HISTORIA NATURAL DE INFECCIÓN

La inhalación de gotitas de aerosol que contienen M. tuberculosis y su posterior depósito en los

● Aclaramiento inmediato del organismo.

Enfermedad primaria : Gran parte de nuestra comprensión del curso natural de la

El crecimiento bacteriano desenfrenado puede provocar la diseminación hematógena de

Enfermedad de reactivación : la tuberculosis de reactivación resulta de la proliferación de

La inmunosupresión está claramente asociada con la reactivación de la tuberculosis, aunque no

● Infección por VIH y SIDA

El proceso de la enfermedad en la reactivación de la tuberculosis tiende a ser localizado (a

El término "infección remota" se refiere a la infección que progresa a tuberculosis activa

M. tuberculosis pertenece al género Mycobacterium , que incluye más de 50 especies más, a

El ácido micólico, un ácido graso beta-hidroxi, es el componente principal de la envoltura

los bacilos de la tuberculosis se agrupan formando una estructura serpiginosa vista en

Características de tinción : los componentes de la pared celular le dan a Mycobacterium sus

La microscopía para detectar BAAR (mediante tinción de Ziehl-Neelsen o Kinyoun) es el

Características de crecimiento : una característica distintiva de M. tuberculosis es su lenta

Aislamiento en el laboratorio : los medios artificiales utilizados para cultivar M. tuberculosis

sistema BACTEC puede detectar M. tuberculosis en aproximadamente 8 días (en comparación

Un sistema de detección colorimétrico y basado en caldo similar es el sistema MB/BacT. En este

Identificación del organismo : una vez aislado el organismo, la identificación se basa en

inactiva a 68ºC y reduce el nitrato [ 35 ]. (Ver "Diagnóstico de tuberculosis pulmonar en adultos"

La única otra micobacteria importante de crecimiento lento que da positivo en la prueba de

Genoma : la secuencia completa del genoma de la cepa H37Rv de M. tuberculosis se informó

● De acuerdo con la estructura reconocida de su envoltura celular, muchos genes están

● El organismo contiene enzimas biosintéticas de lípidos y policétidos que normalmente se

● Tiene sólo 11 pares completos de sistemas reguladores de dos componentes, a diferencia

Aproximadamente el 10 por ciento de los genes de M. tuberculosis se dedican a la producción de

One common approach to study virulence phenotype of an intracellular pathogen is to identify

moribundo dentro de los granulomas para su persistencia a largo plazo en un huésped [ 79 ].

Las diferencias en la estructura, composición y metabolismo de las moléculas lipídicas de la

El uso de mutagénesis de transposones etiquetados con firmas para crear mutantes de M.

94 ], así como productos implicados en la biosíntesis de lípidos [ 95 ]. Los sistemas de secreción

● El transportador gemelo de arginina (TAT) se traslada a través de los sustratos proteicos

Factores asociados con el destino intracelular e in vivo de M. tuberculosis : en ratones, M.

Además, los lípidos de M. tuberculosis , incluidos el lipoarabinomanano, los lipomananos, los

tuberculosis [ 109,110 ]. Diferentes cepas clínicas de M. tuberculosis.Se ha demostrado que

La autofagia es un proceso celular mediante el cual los orgánulos citoplasmáticos se dirigen a

M. tuberculosis tiene una predilección particular por los pulmones. En ratones

Un modelo de primates no humanos que utiliza macacos cynomolgus ha proporcionado nuevos

Factores metabólicos asociados con la supervivencia bacteriana : se ha desarrollado un

La supervivencia bacteriana en crecimiento en fase estacionaria se utiliza a veces como modelo

Un estudio identificó al menos siete proteínas expresadas específicamente durante la fase

Diferencias en la virulencia de los aislados clínicos : el genotipado de los aislados de M.

infecciosidad, la progresión de la infección a la enfermedad activa y, tal vez, la respuesta al

tipificación espoligotipada) ha sido reconocida como responsable del mayor brote de M.

El "coste de aptitud" biológico de M. tuberculosis resistente a los medicamentos puede verse

FACTORES DEL HUÉSPED

Susceptibilidad genética a la infección : el análisis genético de pares de hermanos se ha

En un modelo de ratón, se encontró que un locus en el cromosoma 19 regula la replicación de

El homólogo humano más cercano a lpr1 es SP110 . Un estudio de familias de Guinea-Bissau y la

Susceptibilidad adquirida a la infección : los investigadores examinaron la vía de respuesta

● La inhalación de Mycobacterium tuberculosis y su depósito en los pulmones conduce a uno

● La envoltura celular es una característica distintiva de los organismos pertenecientes al

● La microscopía para detectar bacilos acidorresistentes (mediante tinción de Ziehl-Neelsen

● La lenta tasa de crecimiento es una característica distintiva de M. tuberculosis . En medios

● Una vez aislado el organismo, la identificación se basa en características morfológicas y

● Se han descrito los siguientes factores de virulencia: glicolípidos de ácido micólico y

animal), catalasa-peroxidasa (que resiste la respuesta oxidativa de la célula huésped),