Mutaciones

Una mutación se define como cualquier cambio en la secuencia de un nucleótido o

en la organización del ADN.
Las mutaciones pueden clasificarse en tres categorías:
- Mutaciones genómicas: las que afectan el número de cromosomas en la
célula. Las mutaciones genómicas son alteraciones del número de
cromosomas intactos (denominadas aneuploidías), que se originan de errores
en la segregación de los cromosomas durante la mitosis o la meiosis.
- Mutaciones cromosómicas: las que alteran la estructura de un cromosoma
en concreto. Las mutaciones cromosómicas son cambios que implican sólo
una parte de un cromosoma, como las duplicaciones o triplicaciones
parciales, las deleciones, las inversiones y las translocaciones, que pueden
ocurrir de manera espontánea o ser el resultado de una segregación anómala
de un cromosoma translocado durante la meiosis.
- Mutaciones génicas: las que alteran genes concretos. Las mutaciones
génicas son cambios en la secuencia del DNA de los genomas del núcleo o
la mitocondria, que van desde una modificación tan pequeña como la de un
solo nucleótido hasta cambios que pueden afectar a muchos millones de
pares de bases.
La existencia de una tasa mutacional basal tiene el peligro de introducir
cambios genéticos deletéreos en un individuo o una familia concreta,
provocando enfermedades heredables.
En general, los distintos tipos de mutaciones que se encuentran en un gen
pueden ser tanto mutaciones simples (deleciones, inserciones o substituciones
que afectan a un nucleótido o a unas pocas bases) o reordenamientos grandes
(deleciones parciales o reordenamientos que dan lugar a duplicaciones o
deleciones del gen).
Mutaciones simples
- Transiciones: son substituciones simples de un nucleótido por otro, en el
caso de las transiciones son cambios de purina por purina, o pirimidina por
pirimidina.
 - Transversiones: son substituciones simples de un nucleótido por otro, en el
caso de las transversiones es el cambio de una purina por pirimidina o
viceversa.
Cuando las substituciones simples tienen lugar en ADN codificante, sus efectos
pueden ser de varios tipos:
- Substituciones silenciosas: también llamadas sinónimas o sin cambio de
sentido, en este no cambia ningún aminoácido en la proteína codificada,
debido a que la mutacion cambia un codón por otro codón sinónimo.
- Substituciones no sinónimas: el cambio de nucleótidos origina un cambio
en la capacidad codificante del ARNm, y según su cambio existen
mutaciones con cambio de sentido, mutaciones sin sentido y con ganancia de
sentido.
 Mutaciones con cambio de sentido: cuando el cambio de nucleótido
provoca un cambio de aminoácidos. Se habla de cambio conservativo
cuando ambos aminoácidos pertenecen al mismo grupo bioquímico, y no
conservativo cuando pertenecen a grupos distintos. Los no conservativos
son ms graves porque alteran la estructura de la proteína en mayor grado.
 Mutaciones sin sentido: cuando un codón que codifica un aminoácido se
convierte en un codón de parada (UAA, UAG, UGA).
 Mutaciones con ganancia de sentido: cuando la mutación transforma
un codón de parada en un codón modificante. Un ejemplo de esta es una
variante de la hemoglobina denominada hemoglobina constant spring,
que es originada por el cambio de UAA a CAA y esto tiene como
resultado la adicion de 30 aminoacidos a la secuencia de la hemoglobina
alfa-2, que se hace más inestable y provoca la enfermedad llamada alfa-
talasemia.
- Deleciones e inserciones de uno o de unos pocos nucleótidos pueden
introducir o eliminar aminoácidos sin cambiar la pauta de lectura, siempre
que se trate de inserciones o deleciones de tres nucleótidos. Cuando se
insertan o delecionan nucleótidos en un número que no es múltiplo de tres,
se produce un frameshift (desplazamiento del marco de lectura) con un
cambio muy importante en la estructura proteica.
Mutaciones en secuencia repetidas en Tándem
Un tipo de mutación que afecta con frecuencia a las repeticiones cortas en tándem
de tipo microsatélite es la expansión o contracción de la repetición, este fenómeno
se produce habitualmente por un mecanismo llamado "desemparejamiento por
deslizamiento de cadenas.  Dicho proceso puede tener lugar durante la replicación
del ADN que contiene la repetición, si se da un deslizamiento hacia atrás ó hacia
delante de la cadena que está siendo sintetizada sobre la cadena molde.  Este
deslizamiento origina un bucle en una de las cadenas, cuyo resultado final es que la
nueva cadena de ADN tendrá una repetición más o una repetición menos que la
cadena original, según el desplazamiento haya sido hacia atrás o hacia delante,
respectivamente.
Lo importante ahora es darse cuenta de que, si la expansión o contracción tiene
lugar en la región codificante de un gen que contiene repeticiones en tandem
cortas, el resultado será la aparición de deleciones de aminoácidos (si se delecionan
3 nucleótidos) ó cambios en el marco de lectura (si se delecionan repeticiones de 1,
2, 4 ó 5 nucleótidos).
- Las enfermedades por expansión debido a expansiones cortas, de 40 a
70 repeticiones de un trinucleotido CAG localizado en la región
codificante de un gen, detienen como resultado la expansión de un tracto de
poliglutaminas en la proteína codificada por el gen respectivo, y constituyen
un grupo de enfermedades neurodegenerativas de gran importancia.
- El segundo grupo de enfermedades por expansión de trinucleótidos
mayores (desde 50 hasta miles de repeticiones) incluye enfermedades más
heterogéneas, aunque también se caracterizan por afectar al sistema
nervioso.
En este grupo se encuentran el síndrome de X frágil, la distrofia miotónica y la
ataxia de Friedreich,
- Síndrome del X frágil. Es la causa más frecuente de retraso mental ligado
al cromosoma X (un 40% de los casos) y la causa heredada más frecuente de
retraso mental aislado.
- La distrofia miotónica se puede producir por alteraciones en 2 loci. La
forma más frecuente es la DM1, debida a la expansión del trinucleótido CTG
en la región no traducida-3’ del gen DMPK, que codifica una proteín-
 quinasa. Como la enfermedad se hereda de forma autosómica dominante,
parece que el complejo fenotipo de esta enfermedad (que incluye miotonía
muscular, cataratas y arritmias cardíacas) debe ser el resultado de la
alteración de algún proceso celular importante.
- La ataxia de Friedreich, enfermedad autosómica recesiva que no muestra
el fenómeno clínico de anticipación, parece también un buen ejemplo de
pérdida de función debida a la expansión, ya que los sujetos enfermos deben
ser homocigotos (tener ambos alelos con la expansión) o heterocigotos
compuestos (un alelo con expansión y el otro alelo con una mutación
puntual).

Alteraciones genéticas
Una alteración genética es cualquier cambio en la secuencia del ADN, puede
alterar el código genético, y, por lo tanto, puede que altere la síntesis de la proteína
que la codifica. Los tipos de alteración genéticas son:
Sustitución: cambio de una base por otra.
- Deleción: eliminación de una serie de bases.
- Duplicación: duplicación de un fragmento de bases.
- Inversión: inversión del orden de una secuencia de bases.
Podemos decir que, de manera general, las alteraciones genéticas tienen dos
orígenes:
- Por factores externos, de tipo ambiental.
- Por factores internos, de tipo genético
Alteraciones génicas
Las que alteran genes concretos. Las mutaciones génicas son cambios en la
secuencia del DNA de los genomas del núcleo o la mitocondria, que van desde una
modificación tan pequeña como la de un solo nucleótido hasta cambios que pueden
afectar a muchos millones de pares de bases.
Alteraciones cromosómicas
A las anormalidades o defectos cromosómicos, se les denomina aberraciones
cromosómicas y se clasifican en dos grandes grupos: numéricas y estructurales.
Las alteraciones numéricas reciben el nombre de poliploidías y aneuploidías.
Siendo las aneuploidias las que tienen mayor repercusión clínica, la cual es un
numero de cromosomas anormal debido a un cromosoma extra o ausente, que
siempre se asocia con una deficiencia en el desarrollo físico, mental o ambos.
En las poliploidías se afecta solamente la estructura de uno o varios cromosomas y
reciben el nombre de aberraciones estructurales.
Anomalías cromosómicas: son un tipo importante de patología genética. Las
consecuencias fenotípicas de una alteración cromosómica dependen de su
naturaleza específica, del desequilibrio resultante de las partes implicadas del
genoma, de los genes específicos contenidos o afectados por la alteración y de la
probabilidad de su transmisión a la generación siguiente.
Los fenotipos provocados por las anomalías cromosómicas son muy variables,
entre ellas está el retraso en el desarrollo, retraso mental, talla baja, alteraciones
faciales, anomalías menores de cabeza y cuello, malformaciones congénitas como
defectos cardiacos, malformaciones de manos y pies, etc.
Este tipo de aberraciones cromosómicas se clasifica: por el número de cromosomas
involucrados; y porque sean o no un múltiplo exacto del número haploide de
cromosomas. Constituyen mutaciones genómicas por su magnitud y pueden ser:
poliploidías y aneuploidías.
- Heteroploide: Un complemento cromosómico con un número de
cromosomas que no sea 46.
- Aneuploide: un numero cualquiera de cromosomas se dice que es
aneuploide.
- Euploide: Un múltiplo exacto del número haploide de cromosomas (n) se
dice que es euploide.
Poliploidias: son defectos que involucran un conjunto o juego cromosómico
haploide completo en uno de los gametos y que al ser fecundado por un gameto
haploide, originan un número triploide del cariotipo normal. Se caracterizan por
presentar un múltiplo exacto del número haploide de cromosomas superior a 2, que
es el número diploide esperado. Se expresan como 3n, 4n, etc., y se les nombra
triploidías, tetraploidías, pentaploidías, etc.
 - Tripoidias: son el resultado de una anormalidad que ocasiona una falla en la
meiosis, la cual podría ser tanto en la ovogénesis como la espermatogénesis,
pero por las características celulares propias del espermatozoide humano, es
lógico pensar que cuando ocurren, sean fenómenos que afectan
fundamentalmente a la ovogénesis.
Los tetraploides son siempre 92,xxxxo 92,xxyy , lo que sugiere que la tetraploidía
es el resultado de un fallo en la finalización de una división temprana del cigoto.
Aneuploidas: afectan, generalmente a la segregación de solo un par cromosómico
especifico en la anafase de cualquiera de las dos divisiones meióticas. Este defecto
de segregación se conoce con el nombre de no disyunción y da lugar a un múltiplo
no exacto del número haploide de cromosomas.
La no disyunción puede involucrar a cromosomas autosómicos, (como las
trisomías 21; 13 y 18), y a cromosomas sexuales como el síndrome Klinefelter el
cual presenta dos cromosomas X y un cromosoma Y (trisomía XXY).
La gran mayoría- son debidos a no-disyunción durante la gametogénesis, de los
cuales el 75% son nodisyunciones en meiosis I.
Las aneuploidías, que ocurren como causa de la no disyunción en la primera
división mitótica poscigótica, originan, al menos teóricamente, dos líneas celula res
(mosaicismo). En estos casos, al realizar el análisis cromosómico, se pueden
observar dos o más cariotipos con diferente número de cromosomas afectando al
mismo par.
Cuando la no disyunción ocurre en la primera división mitótica, se obtienen dos
líneas celulares: una monosómica y otra trisómica. Sin embargo, las células con
monosomias de cromosomas autosómicos no son viables, por lo que en estos casos
desaparece la línea celular monosómica y al final queda solo la línea celular
trisómica, pero cuando la no disyunción involucra al cromosoma X, entonces
pueden quedar 2 líneas celulares 45, X/ 47, XXX.
Existen alteraciones cromosómicas de estructura, que se dividen en: balanceadas y
no balanceadas.
 Aberraciones cromosómicas balanceadas: se da cuando el defecto no
implica perdida o exceso de ADN, sino anormalidades en la dirección o
localización fuera de lugar de los segmentos de ADN involucrados y el
individuo no presenta anormalidades especificas en el fenotipo.
 - Inversiones: Consisten en rupturas y reparaciones invertidas del segmento
cromosómico involucrado. Se clasifican en dos grupos: paracéntricas, si no
incluyen al centrómero, y pericéntricas, si lo incluyen.
- Translocaciones: ocurre cuando hay ruptura de, al menos, dos cromosomas
y la reparación se produce intercambiando los fragmentos rotos de los
cromosomas involucrados. Los cromosomas involucrados suelen ser no
homólogos . Hay dos tipos de translocaciones: recíprocas y no recíprocas.
o Reciprocas: involucran a cualquier cromosoma y las que ocurren por
fusión centromérica, que consiste en la ruptura de los centrómeros o
pericentroméricas y reparación, fusionando centrómeros o
compartiendo uno. También reciben el nombre de Robertsonianas.
o No reciprocas: ruptura en dos cromosomas y el segmento roto de uno
se inserta en el otro, pero sin intercambio de material.
 Aberraciones cromosómicas estructurales no balanceadas: se caracteriza
porque hay excesos o defectos parciales de segmentos cromosómicos y el
individuo afectado expresa en su fenotipo alguna anormalidad cuya
severidad dependerá del cromosoma involucrado y la magnitud del defecto.

- Deleciones: pérdida de un segmento de un cromosoma. Las deleciones
Pueden ser terminales e intersticiales, de acuerdo con el número de puntos
de rupturas; uno en el caso de las terminales y dos en las intersticiales,
perdién dose el segmento intermedio a los dos puntos de ruptura.
- Duplicaciones: es una duplicación de segmentos cromosómicos. Un
mecanismo puede ser el entrecruzamiento desigual entre cromosomas
homólogos que ocurre en la profase de la primera división meiótica y que
también puede generar deleciones intersticiales. Este tipo de defecto genera
en el cariotipo trisomías parciales.
- Isocromosomas: defecto que ocurre durante la separación de cromátidas
hermanas en la meiosis II o en las mitosis poscigóticas, generando
cromosomas anormales, los cuales contienen doble in formación de los
brazos involucrados.

Genes deletéreos
Los genes deletéreos o letales son aquellos que están sometidos a procesos de
mutación o reorganización que les provocan alteraciones en la expresión
fenotípica.
Estos genes se presentan en diferentes alelos (secuencias de genes) que producen
cambios en el individuo. El alelo deletéreo o letal es el que porta la secuencia
genética que causa la muerte. El gen que, al mutar, puede producir un fenotipo letal
se conoce como gen esencial.
Características
 no todos amenazan la eficacia biológica, ya que algunos de ellos comienzan sus
efectos nocivos en las etapas posteriores al momento más propicio para la
reproducción. Un claro ejemplo es el gen que provoca la enfermedad de
Huntington (un trastorno neuropsiquiátrico que afecta a personas generalmente
mayores de 40 años), ya que el límite de edad recomendado para la procreación
humana ronda los 35 años;
 algunos son ventajosos cuando se cuenta con una sola copia, y por esa razón la
selección natural no puede eliminarlos por completo. Tal es el caso del gen que
produce la anemia drepanocítica, ya que cuando se tienen dos copias del
mismo, aumenta la resistencia contra la malaria;
 la mutación puede mantenerlos presentes, aunque la selección natural intente
eliminarlos poco a poco. La neurofibromatosis, por ejemplo, es una enfermedad
de tipo genético que produce tumores en nuestro sistema nervioso, y el gen que
la causa muta con frecuencia (probablemente en una célula sexual de cada 4
mil), por lo cual no es posible deshacerse de él completamente;
 si el gen no es dañino en un hábitat, tiende a aparecer con mayor frecuencia que
donde produzca efectos claramente desfavorables. Retomando el ejemplo del
gen que provoca la anemia drepanocítica, es lógico que se presente muy a
menudo en habitantes de zonas con muchas probabilidades de contraer la
malaria, dado que les resulta beneficioso. El problema comienza con la
migración, que lleva genes deletéreos a todas partes del planeta;
 quizás la selección natural no ha completado su lucha contra ciertos genes. Una
de las razones de dicha «lentitud» es que un gen puede resultar ventajoso para
una población en un punto de la historia, pero convertirse en nocivo tiempo más
tarde. Cuando el organismo ya no necesita de un gen para sobrevivir, no puede
desecharlo inmediatamente, sino que la evolución busca la forma de eliminarlo
a lo largo de las generaciones futuras.
 Efecto deletéreo
 La noción de deletéreo suele estar vinculada a un efecto o una consecuencia.
Algo puede ser deletéreo cuando acarrea la posibilidad de producir un daño
importante, la muerte o la destrucción.
 Las sustancias tóxicas, en ese sentido, son deletéreas, aunque con diferentes
grados. A mayor toxicidad, más deletéreas son. La ciencia que estudia el
efecto deletéreo de las sustancias sobre los seres vivos se conoce como
toxicología.