Las causas de los trastornos genéticos pueden clasificarse como sigue:

• Mutaciones en un solo gen: suelen ser muy penetrantes (es decir, la mutación suele provocar
una enfermedad) y sigue los patrones de herencia mendelianos clásicos.

• Trastornos cromosómicos (citogenéticos): surgen de alteraciones estructurales (p. ej., roturas) o

numéricas en los cromosomas; suelen ser muy penetrantes.

• Trastornos multigénicos: son la causa más frecuente de trastornos genéticos y se deben a

interacciones complejas de múltiples formas variantes (no mutadas) de genes (polimorfismos) y
factores ambientales..

Mutaciones (p. 138)

Una mutación es un cambio permanente en el ADN; las mutaciones en células germinales se
transmiten a la descendencia (y causan enfermedades hereditarias), mientras que las producidas
en las células somáticas no se transmiten, pero pueden afectar al comportamiento de la célula

• Mutación de sentido erróneo (missense): sustituciones de un solo nucleótido cambian el código

del triplete de bases y dan lugar a un aminoácido diferente en el producto proteínico final. Puede
tratarse de una mutación conservadora si el nuevo aminoácido no es significativamente diferente
del original, con mínimas consecuencias (en caso de que haya alguna). Sin embargo, las
mutaciones no conservadoras (p. ej., sustitución por aminoácidos de diferente tamaño o carga)
pueden llevar a una pérdida de función, a un plegamiento erróneo y a la degradación de la
proteína, o a una ganancia de función.

• Mutación sin sentido (nonsense): las sustituciones de un solo nucleótido podrían dar lugar a la
formación de un codón de terminación inapropiado; la proteína resultante puede truncarse y
perder la actividad normal.

Mutaciones dentro de secuencias no codificantes

• Pueden afectar significativamente a la regulación o al grado de transcripción del gen.

• Pueden provocar escisiones defectuosas, fracasando entonces la formación de formas maduras
de ARNm.

Mutaciones en pautas de lectura (frameshift mutations): Puede alterar la pauta de lectura del
ADN, llevan a un producto proteínico defectuoso.

Mutaciones de repeticiones de trinucleótidos: se caracteriza por la amplificación de las secuencias

de tripletes de nucleótido.

Trastornos mendelianos (p. 140)

Los trastornos mendelianos se deben a mutaciones de genes aislados que tienen una repercusión
importante.
• El que una mutación determinada tenga un resultado adverso viene dado por genes
compensadores y factores ambientales.
• Algunas mutaciones autosómicas se expresan de forma parcial en los heterocigóticos y de forma
completa solo en los homocigóticos (p. ej., drepanocitosis).

• Los rasgos mendelianos pueden ser dominantes, recesivos o codominantes

• Penetrancia se refiere al porcentaje de individuos que son portadores de un gen particular y
también expresan el rasgo.
• Expresividad variable: variación en el efecto causado por una mutación particular.
• Pleotropismo: múltiples posibles efectos finales de un solo gen mutado.
• Heterogeneidad genética: múltiples mutaciones diferentes que conducen al mismo resultado
Patrones de transmisión de los trastornos monogénicos (p. 140)
Trastornos autosómicos dominantes (p. I 40) (tablo 5-1)
Se manifiestan en el estado heterocigótico
• La enfermedad suele estar presente en un progenitor.
• Las características clínicas se modifican por la penetrancia y la expresividad.
• La mayoría de las mutaciones autosómicas dominantes producen una pérdida de función.

Trastornos autosómicos recesivos (p. 141) (tablo 5-2)

• La expresión de la enfermedad tiende a ser más uniforme.
• La penetrancia completa es frecuente.
• La enfermedad comienza en fases tempranas de la vida .
• Las enzimas se afectan con más frecuencia que las proteinas estructurales.

Trastornos ligados al cromosoma X (p. 142) (tablo 5-3)

Se expresan completamente en los hombres, porque los genes mutados en el cromosoma X no
tienen su correlato en el cromosoma Y
Las mujeres heterocigóticas no suelen expresar la enfermedad debido a un alelo X normal
Los trastornos dominantes ligados al cromosoma X son raros.

Bases moleculares y bioquímicas de los trastornos monogénicos (mendelianos) (p.

142)
Las mutaciones monogénicas provocan enfermedad, modificando la producción de un gen
específico o induciendo la formación de una proteína anómala

Defectos enzimáticos y sus consecuencias (p. 14 2)

Las mutaciones pueden dar lugar a la síntesis de una enzima defectuosa. El resultado es un
bloqueo metabólico con:
 Defectos en los receptores y sistemas de transporte (p. 143)
Los defectos pueden afectar a la acumulación intracelular de un precursor importante o exportar
un metabolito necesario para la homeostasis tisular normal
 Alteraciones de la estructura, función o cantidad de proteínas no enzimáticas
 Reacciones adversas a fármacos determinadas genéticamente (p. 144)
Trastornos multigénicos complejos (p. 158)
Estos trastornos se deben a una interacción entre formas variantes de genes y factores
ambientales. Las variantes genéticas con al menos dos alelos diferentes y una incidencia en la
población 2: 1 o/o se llaman polimorfismos.
Los trastornos genéticos complejos aparecen cuando se heredan juntos varios polimorfismos -que
de manera individual tienen efectos moderados y penetrancia baja-.
Trastornos cromosómicos (p. 158)
Los trastornos citogenéticos pueden deberse a alteraciones en el número o en la estructura de los
cromosomas.
Trastornos numéricos
Los trastornos numéricos son:
• Monosomía, asociada a un cromosoma normal menos.
• Trisomía, asociada a un cromosoma extra.
• Mosaicismo, asociado a una o más poblaciones de células, algunas con un
número cromosómico normal y otras con cromosomas extra o perdidos.
*Se deben a errores ocurridos durante la división celular.
Alteraciones estructurales de los cromosomas (p. 1 59)
• Deleción: pérdida de un segmento terminal o intermedio (pieza media)de
un cromosoma.
• Translocación: implica la transferencia de un segmento de un cromosoma
a otro:
• Equilibrada recíproca: implica un intercambio de material cromosómico entre dos
cromosomas sin ganancia ni pérdida neta de materialgenético.
• Translocación recíproca entre dos cromosomas acrocéntricos. La transferencia de
segmentos lleva a la formación de un cromosoma anormalmente largo y a otro
sumamente pequeño.
• Isocromosoma: se forma cuando se pierde un brazo ( corto o largo) y el que queda se
duplica, lo que da lugar a un cromosoma de dos brazos
• Inversión: reordenamiento asociado a dos roturas en un cromosoma, seguido de la inversión y la
reincorporación del segmento roto.
• Cromosoma en anillo: eliminación que afecta a los dos extremos seguido de la fusión de
extremos dañados.

Trastornos citogenéticos que afectan a los autosomas

Trastornos citogenéticos que afectan a los cromosomas sexuales (p. 164)

Trastornos monogénicos de herencia no clásica

Enfermedades causadas por mutaciones en secuencias repetidas de trinucleótidos (p. 168) (tabla
5-7)