FARMACODINAMIA- Segunda parte

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Luis Orillac // Lisa Angulo // Geamfran Espino // Alfredo Orillac (6.1)

Ese día hablamos de los diferentes tipos de fármacos: agonistas, antagonistas, agonistas directos,
indirectos. Hablamos de los que modulan la respuesta (NO agonistas / no antagonistas). Y cuando
hablábamos de los agnistas directos y los antagonistas farmacológicos, decíamos que lo que tienen
en común es que se unen a dianas no Receptoras. También habíamos señalado que entre los
receptores estos membranales estaban los acoplados a proteínas G, que tienen 7 hélices
transmembranales. No todos los receptores de 7 helices son acoplados a una proteína G. En este
caso, vamos a ver que en la mayoría de los casos los fármacos se asocian a estos receptores.

Les comentaba también que la la prteína G es un trímero; un trímero altamente promiscuo con
estructuras que no permanecen unidas a un receptor solamente sino que se unen a uno cuando
este ha sido activado por su ligando. Este trímero esta constituido por subunidades Alfa, beta y
Gama. La Alfa es la que se le fija el nucleótido de guanina, en el que el GDP es intercambiado por
un GTP a través de la actividad de un receptor ya activado. Cuando la subunidad Alfa se asocia a
un GTP pierde afinidad por las Beta y Gama. Antes se pensaba que la Alfa era la única que tenia
actividad intrínseca. Hoy en día se sabe que ambas porciones tienen su acción. Por ejemplo, en
algunos casos el Beta-Gama se encarga de inhibir a PLC, en otros casos es responsable de inhibir la
PDE, o también tiene como diana canales de Calcio, canales de potasio (regula la corriente Kir; que
es dependiente de beta-gama). La subunidad Alfa directamente activa PLC, activan Adenilato-
ciclasa o la inhiben (Alfa Q, Alfa S y Alfa I respectivamente).

Vamos a ver que una vez que se da el intercambio de gdp por gtp, la subunidad Alfa adquiere la
actividad intracelular, igual que un grado de disociación de Beta Gama. Cada dímero entonces
actuará como subunidad independientes.

Originalmente se tenía un modelo de que las proteínas G son monómeros de membrana. Hoy en
día se le considera mucho más viable que sean heterodímeros. Por ejemplo, hay receptores que
no se conciben como oligómeros o como monómeros, como los receptores GABA b que son
receptores membranales siempre asociados formando un heterodímero, ya sea que estén GABA
b1 con GABA b2, o uno GABA junto con R de AMPA. Osea no están en unidades individuales.

Los R acoplados a G; Los Gs, su proteína blanco más importante es la adenilato ciclasa, pero NO es
la única. Las Betas Gama pueden tener actividad sobre otras proteínas, como la Map quinasa, en el
caso de los R. acoplados a Gs. En este caso vamos a ver q estos R de Gs y Gi, la prot. Blanco para la
subunidad alfa será la adenilatociclasa, que media la formación de AMPc a partir de ATP. Este
AMPc será un 2do mensajero. Ejemplos de R acoplados a proteínas Gs son los Beta 1 y 2, el
dopaminérgico D1 y el de histamina H2. También están los de serotonina, el 5HT2c, 5HT2a…
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El AMPc como 2do mensajero puede tener dianas directas. En el caso de los cardiomiocitos actúa
directamente sobre la corriente de Na+ (If) y promueve su entrada. En la mayoría de los casos
genera la actividad de PKA al unirse a proteínas receptoras dentro de este tetrámero. Una vez que
se une a el tetrámero que conforma la PKA en su forma inactiva, se liberan las dos subunidades
catalíticas que van a liberar entonces cascadas de fosforilación.

Dependiendo de la estructura que fosforila la PKA, el efecto final puede ser de estimulación o de
inhibición celular. Un ej. Clásico es cuando la PKA fosforila a las proteínas que fijan Ca++ y lo llevan
al Retículo Sarcoplásmico. Cuando fosforila al fosfo-lamba hay mayor captura de Ca++ reticular, y
por ende una disminución del Ca++ citoplasmático. Hay situaciones también donde la PKA fosforila
canales de Ca++ de membrana, aumentando la frecuencia de apertura apertura del canal.

Existen fármacos que va a estimular (como antagonistas) estos receptores, como la adrenalina y la
noradrenalina que son agonistas endógenos, pero también pudieran ser exógenos. Estas
sustancias pueden estimular al receptor Beta 1 localizado en diferentes tejidos. El Salbutamol es
una molécula que guarda relación estructural con la adrenalina, y tiene una selectividad de acción
frente al receptor Beta 2. La selectividad está determinada por el nivel de rigidez de las moléculas
farmacológicas. En el caso de la dopamina, también un neurotransmisor endógeno que puede ser
administrado de manera exógena, y en cualquiera de los casos su actividad sobre R
dopaminérgicos 1, están acopladas a la estimulación de la Adenilato ciclasa. Igual ocurre en el caso
de la histamina cuando se asocia al Receptores H2. En este caso particular, los R. H2 están
implicados buco en el incremente de la acidez gástrica; aquí hay que comentar algo: en el caso de
estos receptores, los H2 y los Beta (beta 2 sobre todo), tienen “actividad constitutiva”: que el
receptor es activo aún en ausencia de un ligando. Esto cambia mucho el concepto que teníamos
de que el R. siempre depende de un ligando, pero según la IUPAQ sigue siendo así, sólo que se da
este caso a veces.

En muchos tejidos, tenemos estos receptores NO inervados; por ejemplo los Beta 2 del árbol
bronquial: hay fibras simpáticas que inervan al árbol bronquial, pero éstas liberan Catecolaminas
(en este caso particularmente noradrenalina). ¿Qué sucede? Prácticamente, la noradrenalina
carece de afinidad por esta receptor B2. Estructuralmente ella no lo reconoce y no establece
uniones con él. Entonces esto significa que tenemos nuestros Receptores NO inervados. Están allí
y pareciera que no sirviera para mucho; realmente lo que ocurre es que poseen actividad
Constitutiva: está fisiológicamente activo sin necesidad de un Nt o ligando. ¿Esto que hace? Hace
que el organismo genere un incremento de AMPc y de la actividad de PKA, independiente de las []
de un ligando, para éste tipo de R.
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Vamos a ver fármacos antagonistas, pero realmente lo que son es: agonistas inversos. Osea que se
une a la forma activa constitutivamente de un receptor. Cuando hace esto, cambia la
conformación de el R. a su forma inactiva. Entonces  NO es antagonista porque este logra
cambiar la conformación del receptor, cosa que no hacen los antagonistas. Otro que tiene
actividad constitutiva es el H2 en el tracto GI.

Este concepto de actividad constitutiva implica que NO todos los receptores van a estar
constitutivamente activos, sino solamente una proporción.

También, como íbamos diciendo (ver diapositivas), tenemos receptores acoplados a Gi: los 5HT2a,
el R. muscarínico, el µ, los cuales pueden ser activados por sustancias endógenas y exógenas. Un
ej. Clásico son los de endorfinas, acoplados a Gi, y son los mismos R. usados por los opioides. En
este caso particular, los receptores d estas sustancias fueron lo que se conoce como “huérfanos”.
Quiere decir que como los opioides se vienen usando desde hace miles de años, se describió para
éstos (morfina y opio), el sitio del receptor, pero no se conocía la sustancia que los estimulaba, por
esto se llamaron huérfanos. Cada vez se encuentran más de estos receptores que no se puede
describir la sustancia que los estimula.

Los Receptores acoplados a proteínas Gq, la proteína blanco será la PLC. Además de la PLC,
también la PKC será una blanco para estos R. Los 2dos mensajeros serán IP3 y DAG. EL DAG es un
2do mensajero membranal y activa protein cinasas. El IP3 por su capacidad de hidrosolubilidad
viaja hacía el citoplasma en donde podrá activar a los canales de Ca++ ligando dependiente en el
RE, para que este salga hacía el citosol. Una vez que se da el incremento de Ca++, este se puede
fijar a proteínas específicas, como la Calmodulina; Pero también hay otras como fosfodiesterasas o
Troponina C. Dependiendo de esto, el Ca++ iniciará un evento intracelular en cada célula. Ejemplos
de receptores acoplados a proteínas G: el AT1 que media vasoconstricción (o un incremento en la
salida del neurotransmisor a nivel presináptico), el Alfa 1 que exógenamente puede ser estimulado
por la Fenidefrina, o antagonizado de manera competitiva por la Terazocina…

Los Receptores Canales. Tienen tres estados funcionales: de reposo, abierto o activo, cerrado e
inexcitable (no puede ser estimulado). Estos canales iónicos ligando dependientes median
respuestas rápidas, como no dependen de 2dos mensajeros. Están localizados en tejidos excitables
y median respuestas en el orden de los milisegundos. Una vez que se genera la apertura de
canales y el paso selectivo de iones, va a permitir la despolarización en el caso de la salida de K+ o
la entrada de Cl-; o despolarización el caso de que entre Na+ o Ca++. Tenemos canales nicotínicos
Nm, Nn, el NMDA de glutamato.

Los receptores enzimas con actividad intrínseca: Hay por lo menos dos tipos diferentes de éstos:
Los Tirosin-quinasa y los Guanidil-ciclasa. Los de Tirosinaquinasa responden hormonas como a
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insulina, hormona del crecimiento y la calcitonina. Son Receptores con un dominio en la cara
externa del canal para unión del ligando, y uno intracelular con la actividad tirosin kinasa.
Promueven la alfa- fosforilación de la subunidad catalítica, lo que va a inducir una cascada de
fosforilaciones intracelulares. Regulan funciones como la regulación y la migración celular, etc. Los
de Guanilato ciclasa podemos señalar ligandos como el NO o FAN. Ellos están localizados en el
citoplasma celular y tienen dos dominios: el ligando y el catalítico. El 2do mensajero será el
incremente de GMPc.

Los Receptores Nucleares: Tienen características muy diversas. Algunos están en el citoplasma
(como los estrógenos) porque están asociados a una proteína de Shock térmico que impide el
despliegue del receptor y su actividad El ligando cuando se une al receptor entonces este se
disocia de la prot. De Shock térmico y promueve la dimerización y viaje al núcleo para ocacionar
cambios en la respuesta. Generalmente estos receptores citoplasmáticos nucleares son
homodímeros. También pueden formar heterodímeros en el caso de los R. de Tirosina de la
hormona tiroidea (estos están prácticamente en el núcleo). También, algunos pueden actuar como
monóneros, sin necesidad de dimerizarse, como el receptor X hepático.

Entonces, resumiendo: Los de Tipo I unen su ligando en el citoplasma, disociándose entonces de la

P. Shock Térmico para homodimerizarse y traslocarse al núcleo. Los d tipo II se mantienen en el
núcleo siempre, y forman heterodímeros. Éstos, en ausencia de un ligando pueden formar
complejos con proteínas correpresoras. Esto quiere decir que pueden tener algo de actividad
constitutiva. Los tipo III están en monómeros y son huérfanos.

Regulación de receptores

Los que más regulación sufren son los GPR, y los canales iónicos. En el caso de los canales, cuando
se sobreestimulan fosforilan la compuerta interna, impidiendo que el canal se abra. Los acoplados
a proteínas G pueden regularse por dos procesos: Desensibilización o hipersensibilización.

Hipersensibilización: Incremento en el # de Receptores o un incremento el la potencia intracelular

de su acción.

Desensibilización: Reducción en los receptores, o un desacoplamiento del receptor con los

mecanismos intracelulares.

Una hipersensibilización se puede dar por la falta de un ligando endógeno o por un aumento en el
bloqueo de esos receptores. Lo que sucede es que aumenta la respuesta celular debido a que la
célula interpreta falta de actividad fisiológica por parte de ese receptor Aumento en la
población de receptores.
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Una condición patológica en que se da esto es la insuficiencia cardíaca. Se reducen el # de
receptores B1; pero habrá un incremento en la población de los B2 y los B1.

La pérdida o disminución de respuesta de la célula la acción de un ligando para protegerla de la

acción prolongada por un estimulo excesivo o permanente de un ligando se refiere a la
desensibilización de un receptor.  El R. se desacoplará o desaparece. Esto sucede porque las
proteínas G tienen la capacidad de activar unas quinasas que fosforilaran la cara interna del
Receptor, lo que causará el almacenamiento y secuestro de ese receptor en una vesícula, donde
podrá ser degradado o reincorporado a la membrana. Este proceso de desensibilización es
mediado por el propio receptor. Este proceso puede ser homogéneo o heterogéneo:

Desensibilización homogénea: puede estar dada por un sobre estímulo. Se autofosforila para
reclutarse a la cara interna de la membrana. Solamente se está afectando UN solo receptor.

Desensibilización heterogénea: se da por un desacoplamiento en la cascada de señalización, lo que

afecta a todas las proteínas G, ya sean de un B1 o un B2. El receptor sigue en la membrana intacta,
pero la cascada de señalización está bloqueada. Igual sucedería si modificamos la estructura de la
proteína G, o fisiológicamente ésta se modifica y pierde afinidad por ese receptor. Entonces se
dice que es heterogénea porque va a afectar a todos los receptores que acoplen proteínas G.

Particularmente fijense que esto (la insuficiencia cardiaca) es bien complejo, porque en algunas
situaciones este receptor beta2 al no encontrar a la Adenilato ciclasa, este receptor entonces
acopla a ProtGi y fíjese que la subunidad beta/gamma de la Gi puede activar a otras vías de
señalización. Eso es lo que hace que en algunas patologías se presenten síntomas cuando hay
desensibilización de receptores. En la insuficiencia cardiaca que ocurre, hay una sobrestimulación
de los receptores beta1 y beta2 al final esta sobrestimulacion provoca que estos receptores se
desensibilicen por eso aparece la patología. La insuficiencia cardiaca no solo esta asociada a la
desensibilización de estos receptores sino que están también asociados a que beta2 esta
activando a la Gi. Lo cual empeora la condición de los pacientes.

Tú tienes receptores beta 1 y 2 en el corazón, ambos están acoplados a Gs pero los beta 2 tambien
pueden acoplar a Gi pero tienen más afinidad por Gs. En la normalidad, la vía de la Gs esta
activada aumentando las concentraciones de AMPc que abre canales de Na+, aumenta la
frecuencia cardiaca, la PKA fosforila a los canales L de Ca++ y entra. El Ca++ fija la calmodulina y
activa la calcio-calmodulina II que fosforila a la troponina i y al fosforilar a la troponina i, esta
pierde afinidad por la troponina C, lo que facilita que el calcio se una a la troponina C y se de la
contracción. Posteriormente vimos que la PKA fosforila a la fosfo LAMBAN (¿?) para que aumente
la entrada de calcio al retículo sarcoplasmico y también fosforila al receptor de rianodina lo que
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saca Ca++ del retículo. Esto es lo que explica el efecto cronotropico, batmotropico y el efecto
lucinotropico de los receptores beta.

Normalmente un paciente con insuficiencia cardiaca es un paciente que tiene feocromocitoma,

hiperactividad simpática o hiperactividad del sistema renina/angiotensina/aldosterona o TODO. Al
final lo que tiene es un incremente de las catecolaminas. Como hay un aumento de estas
sustancias, al principio se tiene hipertensión y arritmias, pero después los receptores cardiacos se
desensibilizan y va dirigida a reducir el numero de receptores beta1, a reducir la afinidad del
receptor beta2 por la Gs, aumentar el numero de beta2 pero unido a Gi. Que ocurre con beta2,
hay que recordar que beta 2 es no inervado y tiene actividad constitutiva ¿Qué significa? Que aun
sin estimulo trabaja, mediante el mecanismo de la RASP, MAP cinasa, aumento de cardiomiocitos,
disfunción de los cardiomiocitos e hipertrofia de los cardiomiocitos, empeorando la condición.

Que fármaco se utilizan? Los antagonistas beta. Metropronol, Zotanol, Labetanol estos fármacos
tiene importancia en receptores beta1 y 2, a los beta1 los bloquea, y con los 2 desactiva la
actividad constitutiva. El metroponol es agonista inverso (beta 2) y antagonista competitivo (beta
1).

La forma constitutivamente activa de un receptor, es el momento en que el estimulo (ligando) no

se encuentra presente pero aun así el receptor esta llevando a realizarse una actividad dentro de
la célula.

Un agonista inverso tiene afinidad por un receptor en la conformación constitutivamente activo.

Cuando se inicio el tratamiento para la insuficiencia cardiaca con antagonistas beta, había muchas
personas que se oponían porque no era lógico que se usara un antagonista beta para la
insuficiencia cardiaca.

Lo interesante es que el tratamiento crónico para la insuficiencia cardiaca son los antagonistas
beta pero el tratamiento agudo es dopamina y adrenalina. En el tratamiento agudo que va a
pasar... dopa y adrenalina estimulan a los receptores beta, para disminuir la insuficiencia cardiaca,
porque estas sustancias logran encontrar receptores vacíos para empezar las señalizaciones
intracelulares.

Cuando yo bloqueo un receptor beta 1 lo que el cuerpo interpreta es que no hay señalización por
lo que sobre produce al receptor, aumentando el numero disponible en la membrana, también
aumenta las demás proteínas (G y AC). Entonces como ahora hay mucha Gs entonces los beta 2
dejan de acoplar Gi y acoplan Gs
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Entonces lo que hace el tratamiento crónico es aumentar la cantidad de receptores presentes y
disponibles para dar lugar a la cascada de eventos intracelulares, para que cuando se administre el
tratamiento agudo (dopa y adre) ellas encuentren los receptores necesarios para surtir su efecto
sobre los cardiomiocitos.

Nota: la dopamina actúa sobre receptores dopaminergicos, sobre receptores beta y a altas
concentraciones sobre receptores alfa

Después del tratamiento agudo el paciente experimenta un pequeño grado de mejoría, porque
endógenamente se están liberando las catecolaminas que ahora llegan al corazón y se encuentran
los receptores disponibles y surten efectos.

Existe un momento en que el corazón esta tan desgastado que no se puede aplicar antagonistas
beta. Porque en la insuficiencia cardiaca grave las bandas Z están demasiado separadas y si
administras antagonistas beta tas aumentando la distancia entre bandas Z y además estas bandas
Z por lo separadas que están es poco probable que se normalicen.

En condiciones fisiológicamente normales existen receptores beta 1 y 2 en el corazón pero hay

más 1 que 2. El beta 1 es inervado ya que es estimulado solo cuando la noradrenalina se libera. Los
beta 2 son activados por la adrenalina que se liberan en la medula adrenal. Recordar que tanto 1
como 2 están acoplados a Gs, AC, AMPc, PKA.

A medida que el receptor beta 1 se sobre estimula entonces se “apaga” desensibilizan. Y esto
puede ser para reducir el número de receptores o a reducir los eventos intracelulares. Si yo
reduzco el número de receptores hablamos de una desensibilización homogénea. Y si reduzco las
vías intracelulares es heterogénea (reducir la protg, reduzco la PKA).

Cuando beta2 esta constitutivamente activo puede acoplar tanto Gs como Gi.

Entonces repitiendo:

¿Qué hago si yo administro un agonista inverso del receptor b2, que a su vez es antagonista
competitivo del b1?

Primero como antagonista competitivo: aumentara el numero de receptores porque el receptor

beta se desensibiliza porque yo lo estimulo y una vez que lo estimulo el activa unas kinasas que me
fosforilan al receptor una vez que yo lo fosforilo este receptor se pierde.

Si los receptores de la membrana se bloquean, no se activa el sistema de kinasas, de manera que,

el receptor aumenta su vida media.
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Además de la vía de protein kinasa A (que no se activa) tiene que ver con la activación de canales
de calcio, entra calcio, la Calcio-Calmodulina puede activar el sistema de la ras (proteínas de
membrana) y eso puede promover o inhibir la síntesis proteica. Entonces si no se activa pkA ya no
se reprime la síntesis del receptor y entonces aumenta el número de receptores.

La hipersensibilización no solamente tiene que ver con un aumento del número de receptores,
sino que también se recuperan los eventos intracelulares, entonces se recupera Gs, entonces el
receptor b2 adquiere actividad constitutiva pero ahora estimula a Gs porque volvió a tener su
diana intracelular normal.

Ahora tenemos mayor síntesis de receptores, pero el tratamiento sigue siendo crónico. Recuerden
que el paciente tiene insuficiencia cardiaca que se caracteriza por ser un transtorno
neurohormonal, osea que, él tiene un exceso en la liberación de catecolaminas; y esas
catecolaminas desplazan al metopronol y se une al receptor.

NOTA: solo algunos receptores tienes actividad consecutiva y no todos son importantes
fisiológicamente.

Antagonistas farmacológicos, son lo que se unen al receptor impidiendo la unión del agonista
pueden ser:

 Competitivos
 No competitivos

Antagonistas fisiológicos: son dos agonistas interaccionado con dos receptores diferentes,
produciendo dos efectos contrarios.

No siempre que hablamos de agonista quiere decir excitabilidad; el agonista tiene afinidad y
actividad intrínseca, pero esa actividad intrínseca puede definir la actividad celular; en ese caso la
actividad intrínseca puede inhibir la actividad celular.

Podemos tener un caso parecido con los antagonistas. Se puede tener un antagonista que bloquea
un receptor que estimula la actividad celular me a provocar un grado de inhibición, PERO tengo
antagonistas que al bloquear la actividad celular me van a provocar una excitabilidad de la célula.

Entonces NO se puede asociar siempre un efecto inhibidor a todos los antagonistas, ni uno
excitador a todos los agonistas.

Fármacos miméticos: es un fármaco que simula las acciones de un agonista endógeno. Pueden ser
directos o indirectos. Veremos colinomimeticos de acción directa e indirecta.
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Ej. En el tratamiento de glaucoma usamos Pilocarpina es un fármaco (alcaloide obtenido de una
planta), al estimular receptores M3 va a provocar una contracción del canal de Schlem y va a
favorecer el drenaje del humor acuoso y ese drenaje va a reducir la presión intraocular. Este es el
caso de un colinomimetico de acción directa.

Ej. En el caso del Ecotiopato es un fármaco que inhibe de manera irreversible a la

acetilcolinesterasa, es un organofosforado. Como inhibe la acetilcolinesterasa, la acetilcolina
aumenta en el espacio sináptico y la acetilcolina estimula al receptor M3. Este fármaco también va
a favorecer la diminución la presión intraocular al aumentar la acetilcolina. Este sería un
colinomimetico de acción indirecta.

*El ecotiopato es un derivado de amonio cuaternario no atraviesa membrana, no se absorbe

porque tiene un grado de difusión muy bajo; su acción es local. Se aplica como gotas.

*Pilocarpina si se puede absorber porque es un derivado terciario.

El fármaco agonista mimético de acción indirecta también se puede comportar en algunos casos
como un fármaco facilitador. Y algunos fármacos miméticos se pueden comportar como
moduladores.

Ej. Las benzodiacepinas es un fármaco mimético modulador. Facilitan o modulan la actividad de

GABA porque las benzodiacepinas no se unen al mismo sitio donde se une GABA, se une a un sito
alostérico. Aumenta la afinidad del sitio receptor por el GABA y al aumentar la afinidad aumenta la
FRECUENCIA de apertura del canal de Cl- y reducen el tiempo del estado inactivo. De manera que
las benzodiacepinas son GABA MODULADORAS. No son GABA mimeticas porque no se unen al
mismo sitio que GABA.

Ej. Los barbitúricos son fármacos mimeticos y moduladores. Mimeticos porque tienen la capacidad
de abrir el canal de Cl- sin unirse al mismo sitio de GABA y moduladores porque aumentan el
TIEMPO de apertura de los canales de Cl-. Aumenta el tiempo entre la activación y la inactivación.

Hay receptores fisiológicos (20%) y receptores de reserva (80%). Se llaman receptores de reserva
porque normalmente el estimulo fisiológico no es capaz de estimularlo y puede ser por dos
razones:

1. Porque no exista suficiente evento intracelular

2. Porque no existe suficiente cantidad de ligando endógeno

Ej. La cantidad de GABA que se produce solo es capaz de estimular a un número dado de
receptores(los fisiológicos). Las benzodiacepinas no se pueden unir a los receptores de reserva de
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GABA por que las benzodiacepinas requieren de GABA porque recordemos que son moduladoras
(y no hay GABA suficiente para los receptores de reserva). Mientras que los barbitúricos además
de ser moduladores, son GABA miméticos de manera que, ellos si pueden unirse a los receptores
de reserva y causar coma y muerte en grandes dosis.

Un mimético facilitador aumenta la disponibilidad de un neutransmisor. Osea un agonista

indirecto.

Resumiendo:

 GABA érgico (modulador): es aquel que en presencia de GABA aumenta la actividad del
neurotransmisor. Benzodiacepinas y Barbitúricos.
 GABA mimético: estimula el receptor de GABA y produce la entrada del Cl-. Barbitúricos.

Los fármacos de mayor utilidad son lo de uniones reversibles, porque es muy difícil modificar la
actividad de un fármaco irreversible.

Farmacos agonistas directos:

 Completo
 Parcial

Para poder cuantificar la respuesta a un fármaco se generan dos tipos de curva:

 Curva dosis respuesta gradual (CDR-G): nos permite definir el cambio de intensidad de una
respuesta en función de la dosis.
 Curva dosis respuesta cuantal (CDR-C): derivada de la CDR-G y muestra cuantos pacientes
o sujetos de estudio alcanzan determinados efectos (terapéuticos o toxicos) de un
fármaco ante cada dosis administrada. “TODO O NADA”.

Hay que revisar el concepto de receptores de reserva y los fisiológicamente activos (definen el
100% de respuesta) pero porque entonces llega un momento en que la intensidad de la respuesta
no incrementa? Porque ya se agotaron las proteínas y\o sustratos de las señalizaciones
intracelulares es decir que yo puedo tener todos los receptores que quiera pero no sirven si no hay
proteína G. entonces que puede ocurrir en este caso en particular, con un agonista completo.
Bueno un agonista completo es aquel que al unirse al cien por cien de los receptores
fisiológicamente activos, produce el cien por cien de los efectos. Un agonista parcial entonces es
aquel que aún al unirse a todos los receptores disponibles, no tendrá el efecto máximo. Es decir
que el más fuerte efecto capaz de ser generado por este tipo de ligando, es menor que el máximo
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posible. Los agonistas parciales tienen menor afinidad por el receptor. Lo pueden estimular, pero
la duración de este estímulo será mas corto, por lo tanto el evento ic. Será más débil,
ulteriormente la respuesta NO será la máxima.

Creen que los agonistas parciales tendrán utilidad? R. Si. Tienen una propiedad importante y es
que al administrarse frente a un agonista completo, un agonista parcial se comporta como un
antagonista competitivo. Por qué? Porque el agonista parcial ocupará parte de los receptores
disponibles y el agonista completo ocupará la otra parte complementaria (lo que queda), entonces
jamás serán capaz de generar un Emáx. Entre los dos.

Eficacia: su interpretación: la eficacia se denota “alfa”. Cuando la eficacia es igual a 100%, “alfa” es
igual a 1. Cuando se alcanza el 63% de la respuesta máxima, “alfa” será igual a 0,63, y hablamos
entonces de un agonista parcial.

Ok, ¿qué hemos visto?...los agonistas completos, agonistas parciales, y antagonistas. Los
antagonistas tienen una particularidad, ellos funcionan en un sistema fisiológicamente completo.
Como ellos no generan actividad intrínseca, en un tejido aislado por ejemplo no producirá ningún
efecto basal.

Los agonistas inversos ahora, también pueden ser completos o parciales.

Curva dosis respuesta es el tema de hoy. A medida que las concentraciones de una agonista van
aumentando, la respuesta va a ir aumentando. Va a llegar un punto en que al seguir aumentando
la dosis, no variará la respuesta. Esa es ya la respuesta máxima.

La curva dosis respuesta gradual, entoces se grafica con el grado de eficacia de un fármaco en el
eje de las y’s. Cuanto más rápido se levante esa curva, mayor grado de eficacia tendrá el fármaco
en cuestión. En el eje de las x’s, la variable independiente, mediremos la potencia de un fármaco.
Eso quiere decir que la potencia de un fármaco se mide en función de la dosis requerida para
producir una intensidad de respuesta determinada. La potencia es el inverso de la concentración
eficaz 50, entonces cuanto más cerca esta la conc. Eficaz 50 esté del cero, mayor será su potencia.
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Usaremos esta gráfica para ver que 1 es menos potente que 0, y que 2 es menos potente que 1;
pero estos tres alcanzan la misma magnitud de respuesta por lo tanto tienen igual eficacia. Por el
otro lado el 4, no es tan eficaz como el 0,1 o 2. 0, 1 y 2…los tres son agonistas completos. 4 y 8 son
agonistas parciales.

En clínica qué nos interesa? Que sea potente o eficaz? Pues es la eficacia la que interesa porque la
potencia la podemos regular aumentando la dosis de fármaco que se administra al paciente. Un
ejemplo son los fármacos analgésicos. P. ej. Una aspirina para generar efecto necesitas 500mg tres
veces al día, vs. La indometazina que requieres 200 mg una vez al día. Estos tienen diferencias en
la potencia, pero ambos son eficaces para aliviar el dolor. Hay fármacos inhibidores de la
Ciclooxigenasa II, que solo requieren 10 mg, entonces más aún aquí se evidencia un gran aumento
de la potencia, pero la eficacia de los tres sigue siendo buena. Cuanto más selectivo seas a la
ciclooxigenasa II, más potente serás como analgésico.

¿Cómo determinas si un fármaco es una agonista completo o incompleto en primera instancia?

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Se supone que los ligandos endógenos son en todo caso agonistas COMPLETOS, en ese sentido lo
usas como referencia para ver si tus fármacos son agonistas parciales o completos. Esto también
se puede lograr por media de estudios de “binding” a receptores in vitro. Mides las constantes de
disociación y reasociacion con el receptor. Si la constante de disociación es mayor que la del
agonista endógeno, probablemente es un agonista parcial.

¿Qué pasa con los antagonistas? Si tienes un agonista completo actuando, y previamente has
administrado un antagonista competitivo. Resultado: sí debería llegar al efecto máximo (por el
hecho de ser “competitivo”) pero las dosis si van a tener que ser mayores. Mientras más agonista
se libere, más se desplaza al antagonista por ley de acción de masas.
Cuando el antagonista es “no competitivo”, ellos bloquean al receptor, pero lo hacen en un sitio
diferente al que se debe unir el agonista, causando una cambio de confórmero del sition de unión
al ligando, disminuyendo así la afinidad por el agonista. Es decir el agonista no lo reconoce como
su proteína receptora. Sin importat que tanto aumentes las dosis del agonista, no podrás
desplazar al antagonista no competitivo.

Otra cosa, en presencia de una agonista completo, un agonista parcial se comportará como una
ntagonista competitivo, ya que desplazará la curva hacia la derecha. Esto se debe a que el agonista
parcial estará ocupando mis receptores, y necesitaré mayores dosis del agonista completo para
alcanzar mi efecto máximo.

¿Cuándo usamos un agonista parcial? Bueno, ellos se usan bastante para desintoxicar. Ejemplo los
adicotos a los opioides, cuando suprimes los opiodes, generas un síndrome de abstinencia.
Entonces lo que haces es que administras el agonista parcial, que va induciendo poco a poco el
efecto si causar el síndrome total de abstinencia (wtf)

Conclusión
+En un antagonista no competitivo, yo disminuyo la eficacia.

+En un antagonista competitivo, modifico la potencia, pero no modifico la eficacia.