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Los receptores que son acoplados a protenas G (GPCR) son el grupo ms grande de

receptores que tenemos. Se identificaron unos 700 genes en el genoma humano que
sirven para la produccin de GPCRs. Este tipo de receptores, al recibir una seal
estimulante mediante su agonista, se une a una protena G. Esta activa otras protenas
efectoras que generan unos segundos mensajeros (por ejemplo AMPc, Ca++) que a su
vez transmiten la seal por la clula.
La transduccin de una seal mediante los GPCRs es ms lenta que la reaccin de los
receptores ionotrpicos por ejemplo, pero el concepto del segundo mensajero permite
una intensificacin de la seal.

Las protenas G son unas protenas heterotrimricas, quiere decir que se constituyen
de tres subunidades diferentes alfa, beta y gamma. Es su estado inactivo, la subunidad
alfa
contiene
un
grupo
de
guanosina
difosfato
( GDP ).
Estn ancladas en la membrana celular y existen varios tipos diferentes de esta
protena. Un receptor determinado interacta con una protena G determinada en la
mayora
de
los
casos.

Esta familia de receptores reconoce una gran variedad de ligandos. Pueden ser
neurotransmisores, hormonas, feromonas, odorivectores, pptidos y protenas, adems
de muchos frmacos sintticos.

Cmo funciona la protena G?

Cuando un ligando se une al receptor, se activa su protena G respectiva. Significa que


la molcula de GDP que lleva la subunidad alfa se cambia por una molcula de GTP. A
consecuencia esta subunidad se disocia de las otras dos (beta y gamma) y interacta
con otras protenas efectoras regulando su actividad.

La subunidad alfa es capaz de actuar como GTPasa. Despus de que la protena G haya
cumplido su funcin, el GTP se hidroliza en GDP y Pi, as que se deactiva y se une de
nuevo a las otras dos subunidades. De esa manera est otra vez disponible para un
nuevo ciclo de activacin.

Hay varios tipos de protenas G. La protena Gs por ejemplo estimula la adenilil ciclasa
que conduce al aumento de la concentracin intracelular en AMPc. Al contrario, el tipo
Gi inhibe la misma enzima. Otra protena G llamada Gq estimula la fosfolipasa C beta
que causa el aumento de la concentracin intracelular de Ca++.

En ciertos casos, las subunidades beta-gamma ejercen tambin una funcin en la


transmisin de la seal. Pueden modificar la actividad de canales de calcio, adenilato
ciclasas o fosfolipasas. En la activacin del receptor muscarnico de la acetilcolina
(mAChR) m2 en los miocitos por ejemplo, las subunidades beta-gamma abren un canal
especial de K+ que conduce a la reduccin de la frecuencia cardaca. A veces
favorecen tambin la fosforilacin de los GPCRs activados que reduce el efecto que
ejercen.

Lo que hace la vida interesante...

Esta imagen no tiene que desconcertarnos. Simplemente proporciona una impresin de


cunto complejo es el mantenimiento de la homeostasis en el cuerpo humano, en este
caso, mediante los receptores acoplados a protenas G. Una sola hormona puede tener
varios receptores, y estos receptores pueden tener varios subtipos que a su vez
posiblemente
activan
vas
de
transduccin
de
seal
distintas.
Por la importancia que los subtipos tienen para este tema, vamos a alegar algunas
sustancias que se encuentran fisiolgicamente en nuestro cuerpo y los subtipos de sus

receptores:
Adenosina:

A1,

Adrenalina:

Dopamina:

D1,

Angiotensina:
Receptores

D3,
H1,

mAChR:

m1,

m2,

A3

y 2; 1, 2, 3

D2,

Histamina:
Acetilcolina:

A2b,

D4,

D5

H2,

m3,
AT1,

m4,

H3
m5;
AT2

opioides: OP, OP, OP

Etc.

A continuacin vamos a echar un vistazo a ciertos receptores, sus protenas G y el


efecto que ejercen finalmente.

Histamina. En el msculo liso de los bronquiolos, el receptor H1 de la histamina es


asociado a la protena Gq que activa la fosfolipasa C. A consecuencia se libera Ca++
desde almacenes intracelulares y se activan otras vas de transduccin que al final
causa la contraccin de los miocitos: broncoconstriccin.

Si miramos el receptor H2 de la histamina que se encuentra en el msculo liso de los


vasos sanguneos, vemos que est asociado a la Gs. Esta protena G activa la adenilato
ciclasa (o adenilil ciclasa) que resulta en el aumento de AMPc en la clulas. Finalmente
lleva a la relajacin del msculo: vasodilatacin.

Adrenalina. Ahora todo se vuelve an ms complicado porque vemos que la misma


protena G que origina la acumulacin del mismo segundo mensajero puede llevar a
unas reacciones opuestas, dependiendo del subtipo de receptor (y la localizacin del
mismo).
En los miocitos del corazn, el receptor adrenrgico 1 es asociado a la protena Gs que
activa, como ya sabemos, la adenilil ciclasa y aumenta la concentracin intracelular del
segundo mensajero AMPc. Este activa la protena quinasa A (PKA) que a su vez abre un
canal de iones de calcio. Esto finalmente influye positivamente la interaccin entre la
actina y miosina lo que resulta en la contraccin muscular.

En el msculo liso de los bronquiolos, la activacin del receptor 2 inicia la misma


cascada ya que este tambin es acoplado a la Gs. Pero esta vez el AMPc influye en la
actividad de la miosina cadena ligera quinasa (MYLK) lo que resulta en la relajacin de
la clula.

Estos son pocos ejemplos. Mediante esquemas como estos que sirven para un
entendimiento mejor, es imposible expresar la increble complejidad de influencia
recproca que existe entre los receptores y las vas de transduccin de seales en el
contexto fisiolgico. Los receptores acoplados a protenas G son muy importantes en el
contexto farmacolgico ya que facilitan un gran nmero de posibilidades para influir en
la funcin de los sistemas fisiolgicas.
Una nota al final:
Las protenas G de las que estamos hablando son heterotrimricas. Existe otra familia
de protenas G, las "pequeas" (pesan alrededor de los 21 kDa) que son monmeros.
El ras por ejemplo juega un papel importante en la transduccin de seales mediante
el receptor tirosina quinasa. Tambin tiene alguna importancia en el desarrollo de
cncer.

protenas G
Las protenas G son un tipo de protenas que realiza una importante funcin en la transmisin de
seales de las clulas eucariotas, es decir, las clulas que tienen su informacin gentica
encerrada dentro de una doble membrana.
Este tipo de protenas tienen la caracterstica de interaccionar con el guanosn trifosfato (GTP), lo
que provoca la hidrlisis de este nucletido a guanosn difosfato (GDP). La G de su nombre
(protenas G) proviene de la letra inicial de guanosina.
Funciones de las protenas G
La funcin de las protenas G es realizar la trasduccin de seales en las clulas actuando
como si se tratara de un interruptor. De esta forma, un elemento externo puede acceder a los
receptores celulares asociados, estimulndolos para desencadenar reacciones por parte de la
clula. Por ejemplo, un ligando puede de esta forma acceder a un receptor celular que est
asociado a una protena G y esto provocara que la clula comience una serie de actividades
enzimticas.
Receptores de protenas G
Los receptores relacionados con las protenas G tienen una estructura con forma de
serpentn. Abarcan multitud de protenas debido a que este trmino identifica a un grupo de
receptores transmembrana cuya misin es detectar seales del exterior de la clula y
transmitirlas al interior celular, desencadenando de esta forma, las respuestas correspondientes.
Estos receptores estn presentes en clulas eucariotas, coanoflagelados, levaduras, animales y
plantas. Son capaces de reconocer multitud de ligandos como las feromonas, odorivectores,
hormonas, neurotransmisores y tambin muchos tipos de protenas y pptidos.
Una disfuncin en las protenas G provoca enfermedades. Es por ello que en tratamientos de
quimioterapia se acta sobre las protenas G.

La clula est rodeada por una membrana, denominada "membrana plasmtica". La membrana
delimita el territorio de la clula y controla el contenido qumico de la clula. La membrana
plasmtica representa el lmite entre el medio extracelular y el intracelular. Es de gran
importancia para los organismos, ya que a su travs se transmiten mensajes que permiten a las
clulas realizar numerosas funciones. Es tan fina que no se puede observar con el microscopio
ptico, siendo slo visible con el microscopio electrnico.
Presenta las siguientes caractersticas:

Es una estructura continua que rodea a la clula. Por un lado est en contacto con el
citoplasma (medio interno) y, por el otro, con el medio extracelular que representa el
medio externo.

Contiene receptores especficos que permiten a la clula interaccionar con mensajeros


qumicos y emitir la respuesta adecuada.

En la composicin qumica de la membrana entran


a formar parte lpidos, protenas y glcidos en proporciones aproximadas de 40%, 50% y 10%,
respectivamente.

Lpidos:
En la membrana de la clula eucariota encontramos tres tipos de lpidos: fosfolpidos,
glucolpidos y colesterol. Todos tienen carcter anfiptico ; es decir que tienen un
doble comportamiento, parte de la molcula es hidrfila y parte de la molcula es
hidrfoba por lo que cuando se encuentran en un medio acuoso se orientan formando
una bicapa lipdica
La membrana plasmtica no es una estructura esttica, sus componentes tienen
posibilidades de movimiento, lo que le proporciona una cierta fluidez. Los movimientos
que
pueden
realizar
los
lpidos
son:
o

rotacin: es como si girara la molcula en torno a su eje. Es muy frecuente y el


responsable en parte de los otros movimientos.
o

de difusin lateral: las molculas se difunden de manera lateral dentro de la


misma capa. Es el movimiento ms frecuente.

flip-flop: es el movimiento de la molcula lipdica de una monocapa a la otra


gracias a unas enzimas llamadas flipasas. Es el movimiento menos frecuente,
por ser energticamente ms desfavorable.

de flexin: son los movimientos producidos por las colas hidrfobas de los
fosfolpidos.

d
e

La fluidez es una de las caractersticas ms importantes de las membranas. Depende


de factores como :

la temperatura, la fluidez aumenta al aumentar la temperatura.

la naturaleza de los lpidos, la presencia de lpidos insaturados y de cadena


corta favorecen el aumento de fluidez; la presencia de colesterol endurece las
membranas, reduciendo su fluidez y permeabilidad.

Proteinas
: Son los componentes de la membrana que desempean las funciones especficas
(transporte, comunicacin, etc). Al igual que en el caso de los lpidos , las proteinas
pueden girar alrededor de su eje y muchas de ellas pueden desplazarse lateralmente
(difusin lateral) por la membrana. Las proteinas de membrana se clasifican en:

Proteinas integrales: Estn unidas a los lpidos intmamente, suelen atravesar


la bicapa lpidica una o varias veces, por esta razn se les llama proteinas de
transmembrana.

Proteinas perifricas: Se localizan a un lado u otro de la bicapa lipdica y estn


unidas debilmente a las cabezas polares de los lpidos de la membrana u a otras
proteinas integrales por enlaces de hidrgeno.

Glcidos
Se situan en la superficie externa de las clulas eucariotas por lo que contribuyen a
la asimetra de la membrana. Estos glcidos son oligosacridos unidos a los lpidos
(glucolpidos), o a las proteinas (glucoproteinas). Esta cubierta de glcidos representan
el carne de identidad de las clulas, constituyen la cubierta celular o glucoclix, a la
que se atribuyen funciones fundamentales:
o

Protege la superficie de las clulas de posibles lesiones

Confiere viscosidad a las superficies celulares, permitiendo el deslizamiento de


clulas en movimiento, como , por ejemplo, las sanguineas

Presenta propiedades inmunitarias, por ejemplo los glcidos del glucoclix de


los glbulos rojos representan los antgenos propios de los grupos sanguineos
del sistema sanguineo ABO.

Interviene en los fenmenos de reconocimiento celular,particularmente


importantes durante el desarrollo embrionario.

En los procesos de adhesin entre vulo y espermatozoide.

Con los datos ofrecidos por la microscopa electrnica y los anlisis bioqumicos se han
elaborado varios modelos de membrana.

En la actualidad el modelo ms aceptado es el propuesto por Singer y Nicholson (1972),


denominado modelo del mosaico fluido , que presenta las siguientes caractersticas:

Considera que la membrana es como un mosaico fluido en el que la bicapa lipdica es la


red cemetantey las proteinas embebidas en ella, interaccionando unas con otras y con
los lpidos. Tanto las proteinas como los lpidos pueden desplazarse lateralmente.

Los lpidos y las proteinas integrales se hallan dispuestos en mosaico.

Las membranas son estructuras asimtricas en cuanto a la distribucin


fundamentalmente de los glcidos, que slo se encuentran en la cara externa.

Las funciones de la membrana podran resumirse en :


1.

TRANSPORTE
El intercambio de materia entre el interior de la clula y su ambiente externo.
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2. RECONOCIMIENTO Y COMUNICACIN
Gracias a molculas situadas en la parte externa de la membrana, que actan como
receptoras de sustancias.

RECEPTORES DE FRMACOS

RESUMEN
Los receptores son componentes moleculares especficos de un sistema biolgico con
los cuales interactan los frmacos para producir cambios en la funcin del organismo.
Este suceso fundamental de interaccin medicamento-receptor inicia la comunicacin,
a travs de molculas de seal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y
funcional, con receptores acoplados a canales inicos, a protena G, catalticos o
reguladores de transcripcin del ADN, as como la ayuda integrada de segundos
mensajeros. Tambin se menciona ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de
estos receptores de los sistemas receptores-efectores, como la aparicin de receptores
aberrantes o como productos de "oncogenes".

RECEPTORES
Para que un frmaco pueda producir un determinado efecto en un organismo vivo,
tiene que existir previamente una interaccin fisicoqumica entre la molcula del
frmaco y otra u otras molculas del organismo vivo
Esta comunicacin altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular se
inicia a travs de molculas de seal o primer mensajero, que presentan gran
diversidad estructural y funcional como trasmisores de seales. La accin de estas
molculas est mediada por protenas receptoras que se encuentran en las clulas
blanco, en donde se produce la activacin de los segundos mensajeros
El receptor es una macromolcula celular con la cual se liga un frmaco para iniciar sus
efectos; un grupo importante de estos receptores est compuesto por protenas que
normalmente actan como receptores para ligandos endgenos corrientes (hormonas,
factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides).
Las funciones de estos receptores fisiolgicos consisten en:
Unirse al ligando apropiado
Propagar su seal reguladora en la clula "blanco". Los efectos reguladores de un
receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la
protelna o protenas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por
molculas intermediarias, que son los transductores, como la protena G, y finalmente
obtener el efecto biolgico a travs de segundos mensajeros.
Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos
procesos que son la base de las respuestas celulares.
Los frmacos, para dar lugar a un efecto biolgico, al margen de llegar al lugar de
accin y alcanzar una concentracin necesaria en la biofase (zona del rgano efector
situada en la vecindad de los receptores), deben reunir dos propiedades
fundamentales: afinidad y actividad intrnseca.
La afinidad se conoce como la capacidad que posee un frmaco para unirse con el
receptor especfico y formar el complejo frmaco-receptor.
Actividad intrnseca es la propiedad que tienen los frmacos, una vez unidos al
receptor de poder generar un estmulo y desencadenar la respuesta o efecto
farmacolgico. Otros la denominan eficacia.
Aquellos medicamentos que reunen estas dos caractersticas (afinidad, actividad
intrnseca) son conocidos como frmacos agonistas, pero si nicamente poseen
afinidad por el receptor se conocen como frmaco antagonista.

UNIN DE UN FRMACO CON SU RECEPTOR


Las fuerzas que gobiernan la interaccin entre los tomos y entre las molculas son la
base de las interacciones entre los frmacos y sus receptores.
Se describe cuatro tipos de enlace:

Fuerzas de Van der Walls


Son fuerzas dbiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actan
entre todos los tomos que estn en cercana mutuamente. La fuerza de atraccin de
estas uniones es inversamente proporcional a la stima potencia de la distancia de
separacin entre tomos o molculas.
Cuando el frmaco y su receptor pueden estar en estado comn, esas fuerzas
adquieren enorme importancia. Cuanto ms especfica es la molcula, mayor es la
contribucin de estas fuerzas.

Uniones de hidrgeno
Muchos tomos de hidrgeno poseen una carga positiva parcial en la supeficie, y
forman enlaces con tomos de oxgeno y de nitrgeno cargados negativamente. Al
actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un
acercamiento de las molculas para lograr su efecto.
Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de casi todas
las interacciones entre frmaco y receptor.

Uniones inicas
Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo
acetilcolina positivo y cloruro negativo. Su importancia puede apreciarse claramente en
el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces inicos que actan a
una velocidad muy grande.
Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo.

Uniones covalentes
Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es comparticlo por
tomos adyacentes y de ellos depende la cohesin de las molculas orgnicas. No son
comunes en farmacologa. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversin o de
ruptura que los caracteriza, los frmacos con este tipo de mecanismos poseen efecto
prolongado. La cloroquina, la dibencilina, los anticolinestersicos, organofosforados,
son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser
txicos.

LOCALIZACIN DEL LUGAR DE ACCIN DE LOS FRMACOS


La localizacin del lugar de accin de los frmacos, lo que significa en muchos casos la
ubicacin del receptor sobre el que ejercen su accin, viene determinada por las
propiedades fsico qumicas de la sustancia biolgicamente activa. Es fcil comprender
que sustancias polares e hidrosolubles, que no pueden atravesar las barreras lipdicas
celulares, ejercern su efecto con mayor probabilidad sobre receptores situados sobre
la membrana celular (sustancias endgenas como catecolaminas, acetilcolina y las
hormonas peptdicas). Por el contrario, frmacos liposolubles que atraviesan las
membranas celulares, tienen su accin en un lugar intracelular (vesculas de secrecin,
mitocondrias, enzimas solubles) o tambin en el ncleo o sus cidos nucleicos.
Es importante destacar que los receptores que comparten el mecanismo de
transduccin intracelular de la seal originada por su activacin, poseen tambin
importantes similitudes en su estructura molecular tal como han puesto de manifiesto,
recientemente, mltiples estudios bioqumicos y de biologa molecular.

CLASIFICACIN MOLECULAR DE RECEPTORES


Los receptores de los frmacos han sido identificados y clasificados tradicionalmente
sobre la base del efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos,
en la relacin estructura-actividad. Los receptores estn agrupados en distintas
familias como son:
Receptores directamente acoplados a canales inicos
La accin del frmaco con el receptor va a producir una accin directa de abrir o cerrar
dicho canal con su concomitante efecto en el potencial de membrana celular.
En este grupo tenemos:

Receptor nicotnico
Receptor de GABA tipo A
Receptor para cido glutmico (NMDA)
Receptor de glicina
Receptor de glutamato
Receptor de aspartato

Receptores acoplados a protena G reguladora


Receptores adrenrgicos beta 1,2 y 3
Receptores de substancia K
Receptores visuales de opsina
Receptores de dopamina D-2 (Tabla 1)

Tabla 1. Algunos de los ligandos para los receptores


acoplados a proteinas G
Clase

Ligando

Neurotransmisores

Adrenalina
Noradrenalina
Dopamina
5hidroxitriptamina
Histamina
Acetilcolina
Adenosina
Opioides

Taquicininas

Sustancia P
Neurocinina A
Neuropptido K

Otros pptidos

Angiotensina II
Arginina
vasopresina
Oxitocina
PVI, GRP, TRH,
PTH

Hormonas glicoprotenicas

TSH, FSH, LH,


hCG

Derivados del cido araquidnico

Tromboxano A2

Otros

Sustancias
odorferas
Saborizantes
Endotelinas
Factor activador
de plaquetas
Canabinoides
IL-8

LOCALIZACIN DE LOS RECEPTORES


Los receptores pueden estar localizados en:
a. El espacio extracelular (colinesterasa como receptor de frmacos
anticolinestersicos).
b. En el espacio celular en la membrana (adrenrgico).
c. Dentro de la clula (corticoides).
Estos receptores pueden relacionarse:
a. En algunas ocasiones, a nivel de subunidades de protena G.
b. A nivel de unidades catalticas (adenilato o guanilatociclasa).
c. A nivel de segundos mensajeros.
d. A nivel de protenas fosforiladas por segundos mensajeros.
e. A nivel de poros inicos.

La especificidad de la afinidad de un frmaco (agonista o antagonista) por su receptor


permite marcar el receptor y de este modo se consigue:
a. Detectar su localizacin en un tejido.
b. Cuantificar su densidad en dicho tejido.
c. Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas.
d. Intentar su aislamiento, purificacin y cristalizacin.
e. Analizar su estructura

(4,7,10,12-19)

INTERACCIN ENTRE EL PRIMER MENSAJERO Y SU RECEPTOR


La comunicacin eficaz que todo organismo requiere, a fin de coordinar crecimiento,
diferenciacin y el metabolismo de sus tejidos y rganos, tiene, como una de sus
formas, comunicaciones intercelulares.

A travs de sus molculas de seal o primer mensajero, que presentan una gran
diversidad estructural y funcional y que nos sirven como trasmisores de seales,
mediadas por los receptores que se encuentran en las clulas blanco, en donde se
produce la activacin de segundos mensajeros.
Una vez realizada esta funcin las clulas blanco modifican o degradan al ligando
dando trmino a la respuesta.
El receptor es una protena bifuncional que reconoce y une al ligando con alta
especificidad y responde a esta unin induciendo la respuesta celular. Este
reconocimiento y unin, como se ha visto, puede producirse por ms de un tipo de
receptores, induciendo as, respuestas diferentes.
Estas respuestas pueden ser directas a travs de canales inicos (neurotransmisores),
de activacin enzimtica (citoquinas), de estimulacin de la transcripcin del ADN
(esteroides, retinoides), o indirecta, luego de acoplamiento a protenas transductoras
de seales (hormonas peptdicas).
De acuerdo a los mecanismos de transduccin de seal, los receptores de membrana o
de superficie celular se clasifican en receptores acoplados a canales inicos, protena G,

asociados con actividades enzimticas intrnsecas y receptores sin actividad enzimtica


intrnseca

SEGUNDOS MENSAJEROS
Las seales fisiolgicas tambin se integran dentro de la clula, como resultado de
interacciones entre vas de segundos mensajeros, que influyen directamente entre s,
por alteracin de sus metabolismos y, de manera indirecta, al compartir blancos
intracelulares; este patrn, algo confuso , de las vas reguladoras, permite a las clulas
reaccionar a agonistas, solos o en combinacin con un conjunto integrado de segundos
mensajeros y respuestas citoplsmicas

REGULACIN DE RECEPTORES
Es importante considerar que los receptores adems de iniciar la regulacin de las
funciones fisiolgicas y bioqumicas, en s mismos estn sometidos a muchos
mecanismos de control, homeosttico y de regulacin; muy interrelacionados entre s,
implicando un alto grado de complejidad y proteccin.
Adems de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los frmacos, se conoce
ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de los receptores o de los sistemas
receptores efectores.
La prdida de un receptor en un sistema de sealizacin altamente especializado,
puede ocasionar un trastorno fenotpico o deficiencias en sistemas de sealizacin ms
amplios conlleva un espectro de efectos ms generales como en la miastenia gravis,
algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente.
Entre los fenmenos ms interesantes y notables est la aparicin de receptores
aberrantes como productos de oncogenes, que transforman clulas normales en clulas
cancerosas.
La activacin constitutiva de los receptores, acoplados a protena G por mutaciones
sutiles en la estructura de receptor, origina retinitis pigmentosa, pubertad precoz e
hipertiroidismo maligno (Clapham); las propias protenas G pueden volverse
oncgenas, cuando estn "sobreexpresadas" o cuando son activadas por mutacin
(Lyons y col)