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Mecanismo de comunicación células Parte II

 Señalamiento a través de Receptores de la superficie celular Acoplados a

proteínas G. (GPCRs)

La transducción de señales mediante este tipo de receptores está compuesta por tres
componentes básicos: un receptor de membrana plasmática con segmentos
helicoidales ubicados de manera transmembrana, una enzima efectora en la membrana
celular que genera un segundo mensajero intracelular y una proteína fijadora de un
nucleótido de guanosina (proteína G) que activa la enzima efectora. La proteína G
estimulada por el receptor activado, intercambia el GDP unido por GTP; el complejo
GTP-proteína se disocia del receptor ocupado y se une a una enzima próxima,
alterando así su actividad.

Cuando el GTP está unido a una proteína G está activo para transducción de señal, y
cuando el GDP está unido a una proteína G está inactivo.

Las moléculas señalizadoras son variadas en estructura y en función, pueden ser

proteínas, péptidos o derivados de aminoácidos o ácidos grasos y para cada una de
ellas hay un receptor o un grupo de ellos. Las porciones citoplasmáticas del receptor
son responsables de la unión a la proteína G dentro de la célula; por lo tanto, los
receptores que se unen a moléculas de señalización proteicas tienen un gran dominio
extracelular. Este domino, junto con algunos de los segmentos transmembrana, se une
al ligando proteico.
En cambio, los receptores que reconocen moléculas señalizadoras pequeñas, como lo
es la adrenalina, tienen dominios extracelulares pequeños, y el ligando suele unirse en
profundidad dentro de la membrana a un sitio formado por aminoácido de varios
segmentos transmembrana.

Mencione porque son importantes

Los receptores ligando a proteínas G pertenecen a la familia más abundante de

receptores de membrana, por lo tanto, las proteínas G se encuentran en docenas de
rutas de señalización, que incluyen a la adenilil ciclasa y las de inositol-fosfolípido.
Algunos receptores acoplados a proteínas G también tienen un efecto importante sobre
canales iónicos, pero a través de la acción de dicha proteína G, o más indirectamente,
por la acción de proteína kinasas que fosforilan el canal.
Como los GPCR intervienen en una variedad tan grande de procesos celulares, son
una diana atractiva para el desarrollo de fármacos destinado a tratar diferentes
trastornos y enfermedades; alrededor de la mitad de los fármacos conocidos actúan a
través de los GPCR.
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Mencione 10 tipos de señales que utilicen receptores de superficie acoplados a

proteínas G.

1. Neurotransmisores: Un ejemplo de esto es cuando los nervios emiten una señal

de disminución del ritmo cardiaco por medio de la liberación de acetilcolina, que
se une a GPCR de la superficie de las células del músculo cardiaco para activar
a la proteína Gi e interactuar con el canal iónico de K+ y forzarlo a mantenerse
abierto.
2. Enzimas: Como la adenilaticiclasa, la responsable de la producción de la
pequeña molécula de señalización intracelular AMPc y la fosfolipasa C, la
responsable de la producción de inositol trifosfato y diaglicerol.
3. Hormonas: Muchas hormonas que regulan el metabolismo intracelular ejercen
sus efectos sobre células, activando la ruta de señalización de adenilil ciclasa. El
enlazamiento de una hormona a un receptor estimulador hace que cambie la
conformación del receptor y active la interacción entre el receptor y una proteína
G estimuladora, Gs. El complejo receptor-ligando activa a Gs, que a su vez se
une a la enzima efectora adenilil ciclasa, y activa induciendo en forma alostérica
un cambio conformacional en su sitio activo.
4. Moléculas de olor: Para percibir los olores de las cosas se cuenta con GPCR
olfativos y hay hasta 800 diferentes para que se unan con su molécula de olor
específica y producir una señal que se envía al cerebro e identificar el olor; por
ejemplo, los alimentos en descomposición.
5. Fármacos: Múltiples de fármacos utilizan este tipo de receptores con su efecto
agonista y antagonista.
6. Inhibidores: Por ejemplo, la bombasina tiene un efecto inhibidor en la secreción
de la GH, tanto estimulada por el GRF como por el GHRP.
7. Energía de la luz: La rodopsina es un tipo de receptor acoplado a la proteína G
que se encuentra en las células bastón de la retina y son los responsables de la
visión.
8. Glutamato: Estos son específicos para el principal neurotransmisor y modifican
la respuesta de los canales de membrana y las concentraciones del
diacilglicerol y el AMPc.
9. Feromonas: Sustancias químicas desprendidas por los seres vivos para
comunicarse entre las especies; sirven para fines de reproducción.
10. Péptidos y proteínas: ejemplos que no entran en las categorías anteriormente
mencionadas.

Defina: agonista, antagonista.

En farmacología una sustancia o compuesto agonista es aquel capaz de unirse a

un receptor celular y provocar una respuesta determinada de manera eficaz en la célula
imitando los efectos del ligando natural, y por el contrario, los compuestos antagonistas
son aquellos que se unen al receptor específico porque presenta la afinidad necesaria
pero no genera ninguna respuesta por parte de la célula y además no permite la unión
de una sustancia agonista al receptor.
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Por ejemplo, cuando fármacos agonistas μ-opiáceos o agonistas α-2 se unen a sus
receptores específicos, las proteínas G asociadas a la membrana son activadas, lo que
permite la apertura de canales de K+ causando la pérdida de este ion. La neurona
queda hiperpolarizada siendo incapaz de responder a nuevos estímulos. A nivel
presináptico se impide la liberación de noradrenalina lo que inhibe la respuesta de las
neuronas adrenérgicas, produciendo una depresión del SNC por efecto simpaticolítico
con pérdida de las funciones de alerta y vigilancia; por lo tanto, dichos agonistas han
adquirido una especial relevancia debido a sus potentes efectos sedante.

 En esta ocasión solo vamos a concentrarnos en las proteínas G

estimulatorias (Gs).

Son las encargadas de, al unirse al GTP, activar la adenilato ciclasa (AC) para
aumentar la cantidad de AMPc en el interior de la célula.

¿Cuál es la estructura de estas proteínas Gs? ¿Por qué se les llama proteínas G?

Es una proteína heterotrimérica, por lo que cada proteína está formada por una
subunidad α, una β y una γ. Las subunidades α y γ son proteínas de membrana
ancladas a lípido; la subunidad α es una proteína anclada en acilo graso y la subunidad
γ es una proteína anclada a prenilo.
Las subunidades α de distintas proteínas G son diferentes, y permiten tener
especificidad variable, pero las unidades β y γ son parecidas y con frecuencia son
intercambiables. Los humanos tienen dos docenas de proteínas α, cinco proteínas β y
seis proteínas γ.
Cuando un GPCR recibe un estímulo y se activa a la proteína G, con la consiguiente
adquisición de GTP, hidrolizado tras un lapso después, ésta se disgrega en dos partes:
una, βγ, que puede ejercer funciones biológicas como la apertura de canales; y otra, α,
que activa cascadas de señalización celular por medio de AMPc.

Se llama proteína G o proteína fijadora de un nucleótido de guanosina debido a que

dependen del nucleótido guanosin trifosfato (GTP) para su activación.

 Tomando como ejemplo a la hormona epinefrina/adrenalina:

Dibuje un esquema donde se muestre el mecanismo intracelular por el cual la

adrenalina active la expresión de genes en el núcleo.

Adrenalina se une GTP La subunidad α Se activa la

al GPCR de la proteína Gs adenilatocidasa.
especifico. se activa.

ATP
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Atraviesa el
Se activa PKA. Aumenta la
núcleo por poros
concentración
nucleados.
AMPc intracelular.

Controla procesos
Estimulan la celulares; ejemplo
Fosforila transcripción de de producción de
reguladoras de un grupo hormonas o
transcripción. completo de proteínas para el
genes diana. mantenimiento
celular.

Explique, ¿cómo intervienen las proteínas G al inicio de la cascada? ¿Cómo se

activan? ¿Qué función tienen?
Los receptores adrenérgicos son de cuatro tipos: α1, α2, β1 y β2, cambiando entre si
sus afinidades y las respuestas ante los agonistas y a las antagonistas. Estores
receptores se encuentran en diferentes tejidos diana, por ejemplo, los receptores β-
adrenérgico se encuentran en el musculo, hígado y tejido adiposo; estos receptores
son proteínas integrales con siete regiones hidrofóbicas que atraviesan de un lado a
otro la membrana plasmática siete veces. La unión de adrenalina a un sitio del receptor
en la profundidad de la membrana promueve un cambio en la estructura del dominio
intracelular del receptor que afecta su interacción con la proteína G estimuladora, en la
parte citosólica de la membrana plasmática; esta proteína Gs activa la producción de
AMP cíclico (AMPc) por la adenil ciclasa en la membrana plasmática.

Explique ¿cuáles segundos mensajeros están involucrados en la respuesta de la

célula a la adrenalina?
En el sistema receptor β-adrenérgico actúa como segundo mensajero el AMPc
producido por la proteína G estimuladora en la membrana plasmática por la adenil
ciclasa.
En los receptores α-adrenérgico el diaglicerol también actúa como segundo mensajero
al unirse con el calcio para activación de la PKC y el IP3 favorece la relajación del
músculo liso bronquial a través de la activación de receptores β adrenérgicos
(anteriormente mencionados.

¿Qué reacción cataliza la enzima adenilato ciclasa? ¿Cómo se regula su

actividad?
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Esta enzima se asocia con la proteína Gs estimula a la ciclasa a catalizar la síntesis de

AMPc a partir de ATP, así aumenta su concentración en el citoplasma.
Esta enzima a su vez es regulada por las proteínas G inhibitorias, estas unidas a GTP
inactiva a la adenilato cliclasa, disminuyendo indirectamente la cantidad de AMPc
intracelular.

¿Qué función tiene la enzima PKA? ¿Cómo se regula su actividad?

La proteína quinas dependiente de AMPc es activada por la AMPc y está encargada de
la fosforilación de las proteínas celulares que provocan la respuesta celular de la
adrenalina, esto incluye al glucógeno fosforilasa b quinasa que iniciara el proceso de
movilización del glucógeno a partir de las reservas en el musculo y en hígado en
anticipación a las necesidades energéticas.
Esta se regula según la concentración de AMPc que hay en el citoplasma, si no hay
AMPc no se producirá PKA.

¿Qué reacción cataliza la enzima Fosfolipasa C (PLC)? ¿Cómo se activa?

Cataliza la reacción química entre el 1-fosfatidil-1D-mio-inositol 4,5-bifosfato (PIP2) y
el agua, obteniendo como productos a el inositol 1,4,5-trifosfato (IP3),
el diacilglicerol (DAG) y calcio, los cuales tienen papeles como segundos mensajeros.
Esta es activada por la proteína Gq, al igual que el receptor β-adrenérgico activa la
proteína Gs, debido a la formación del complejo hormona-receptor que cataliza el
intercambio GTP-GDP en dicha proteína.

¿Qué reacción cataliza la enzima Proteina Cinasa C (PKC)? ¿Cómo se regula su

actividad?
Esta se activa por la elevada concentración de calcio intracelular y el diaglicerol; esta
activación implica el desplazamiento de un dominio de la PKC lejos de su localización
en la región de unión del sustrato de la enzima, lo que permite que la enzima se una y
fosforile proteínas que contiene una secuencia consenso ce la PKC.
Su actividad se regula mediante la disminución de la concentración intracelular del
calcio y del diaglicerol mediante la disminución de la PLC.

¿Cómo se regula la presencia del receptor para adrenalina en la membrana

plasmática?
Se regulan por la fosforilación en algunos aminoácidos presentes en su composición
como lo es la Serina, treonina y la Tirosina.

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