Gabriel Cald – MED 5

FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS E

INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA –Estela ph.D.

Se les llama agonistas colinérgicos a los fármacos que mimetizan las acciones del sistema nervioso autónomo parasimpático y
algunas post-ganglionares simpáticas, al ser agonistas de los receptores muscarínicos y nicotínicos de acetilcolina, la Acetilcolina
es el neurotransmisor pre-ganglionar y post-ganglionar parasimpático y de algunos post-ganglionares simpáticos; estos fármacos
pueden actuar de 2 maneras: Activando los receptores de acetilcolina o Inhibiendo la acción de la enzima que degrada la
acetilcolina la “acetilcolinesterasa”.

Para entender bien la acción de este tipo de fármacos primero hay que acordarse de algunos conceptos básicos de la química,
bioquímica y fisiología de la acetilcolina y sus receptores, porque es el neurotransmisor al que imitaran y sus efectos. En resumen
vamos a hablar de los fármacos agonistas directos e indirectos de los receptores colinérgicos muscarínicos y nicotínicos.

LA ACETILCOLINA

En las terminaciones nerviosas y varicosidades de las neuronas colinérgicas, se

encuentran numerosas vesículas grandes centro denso conteniendo sustancias y β
otras son pequeñas de coloración clara, las pequeñas contienen acetilcolina. Las
vesículas se sintetizan en el soma neuronal, pero se transportan hasta la terminal
sináptica (recordar las proteínas de transporte vesicular). α

La acetilcolina se sintetiza en el citoplasma de la terminal axónica y no en el soma a partir de la Acetil CoA + colina gracias a la
acción catalítica de la enzima acetiltrasferasa de colina (ChAT) etapa limítate del proceso de síntesis; la Acetil CoA se sintetiza
en las mitocondrias de la terminal sináptica y la colina se obtiene transportándola desde el líquido extracelular al intracelular por
medio del co-transportador llamado transportador de colina que está en la membrana sináptica, este transporte depende de
sodio.

Este trasportador es una diana farmacológica para algunos fármacos como los hemicolinios. Una vez sintetizada la acetilcolina se
transporta del citoplasma a las vesículas pequeñas por medio del trasportador propio de vesículas (VAT) que se impulsa por la
salida de protones. Este se puede bloquearse con vesamicol (fármaco experimental). La síntesis de acetilcolina es un fenómeno
muy rápido que hace posible la síntesis y liberación del NT rápidamente en la sinapsis, después se verá importancia de esto. La
acetilcolina se almacena en vesículas en la cara interna de la membrana pre-sináptica. La liberación de Ach es por medio de la
interacción de las proteínas SNARE; v-SNARE (sinaptobrevina y SANP-25 en la membrana vesical) y la t- SNARE en la
membrana pre sináptica (sinaptotaxina y SNAP-25).
La unión de la membrana de las vesícula y pre sináptica para la liberación del NT desde las vesículas depende del calcio
extracelular y acurre cuando un potencial de acción alcanza la terminal sináptica y activa la entrada de calcio suficiente para
activar la proteína de la vesícular llamada VAMP-sinaptotagmina que une las membranas y libera el NT al espacio sináptico
exociticamente.

Después acurre la despolarización la membrana postsinaptica etc etc…. Además de la Ach se liberan cotrasmisores
simultaneamnte (no importan todavía), la liberación de la ACh de la vesicula se puede bloquear con toxina botulínica. La
liberación de Ach es por lo general poca en el SNA pero actúa en un área mayor a la que ocurre en el SNP. Esto en característica
propia del SNA.

Después de la liberación la acetilcolina se une a sus receptores “colinorreceptores” al final y por lo común toda la Ach liberada se
difunde dentro del radio de una molecula de acetilcolinesterasa, esta enzima separa la cetilcolina en sus componentes colina y
acetato e inactiva toda acción neurotransmisora. Por esta razón la vida media de la Ach en la sinapsis en muy muy muy corta
fracciones de segundos. La Acetilcolinesterasa tambiene sta en algunos otros órganos. Y existe una variente de ella llamada
butirilcolinesterasa en el hígado.

Aspectos importantes de acetilcolina

La liberación de la acetilcolina es muy puntual, en el sitio donde se requiere se libera, sin embargo cuando administramos ACh
como terapia los efectos van a ser sistémicos y sus acciones en múltiples sitios y lo que menos se quiere es tener tantas respuestas
diferentes en múltiples sitios.

Aún no hemos podido diseñar mecanismos de activación de receptores colinérgicos tan específicamente como ocurre
endógenamente.

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Debemos conocer que la ACh va a actuar sobre receptores Muscarínicos y Nicotínicos; de los muscarínicos ya se conocen por lo
menos 7 subtipos, en diferentes órganos, entonces lo que se ha hecho es crear sustancias agonistas más “rígidas” estructuralmente
de modo que puedan interaccionar más específicamente con estos receptores, sin afectar a receptores extras de otros sitios
cercanos y producir efectos adversos.

Estructura química de la acetilcolina y su importancia en farmacología:

Es importante conocer la estructura de la ACh porque de ella dependen varias características funcionales veremos entonces que
tiene

a. Un grupo amino cuaternario

b. Una cadena lateral con un carbono α y un carbono β.
c. Un grupo éster
d. Un grupo carboxilo terminal.

Esta estructura de la acetilcolina hace fácil que pueda ser

degradada rápidamente por las enzimas esterasas, lo que provoca que la ACh no pueda ser utilizada
por vía parenteral porque generara efectos muy rápidos o fugaces esta es otra característica por la cual
la ACh no es de utilidad terapéutica, la otra razón dijimos que era la falta de especificidad por
receptores locales específicos y esto se debe a que la ACh tiene por lo menos dos ejes de rotación que
le permiten adoptar confórmeros diferentes,

LOS RECEPTORES DE ACETILCOLINA

Los subtipos de receptores colinérgicos primarios recibieron sus nombres con base a los alcaloides utilizados en forma original
para su identificación: muscarina y nicotina. Por eso se llaman muscarínicos y nicotínicos. No paso lo mismo con los receptores
en nervios noradrenérgicos no fue práctico o útil los nombres de los agonistas (noradrenalina, fenilefrina, isopreterenol). Y solo se
utilizó el nombre “adrenorreceptor”

 Receptor nicotínico (nAChR, llamado también receptor de acetilcolina ionotrópico), que logra unirse con especificidad
por la nicotina, de allí su nombre. Son de tipos canal iónico
 Receptor muscarínicos (mAChR), llamado también receptor de acetilcolina metabotrópico ), que logra unirse con
especificidad por la muscarina, de allí su nombre. Son parte de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G y
activan a otros canales iónicos por medio de una cascada mediada por un segundo mensajero.

Receptores muscarínicos

Se dividen en dos familias, familia M1 y familia M2. La familia M1 abarca los receptores m1, m3 y m5 que están acoplados a una
proteína Gq, mientras que los receptores de la familia M2 (m2 y m4) están acoplados a la proteina Gi que es inhibidora.

No se encuentran en los ganglios… son proteínas de 7 dominios transmembranales de los cuales el tercer domino en donde se une
el ligando ACh, y esta acoplada a proteína G, estos regulan la actividad de otros canales iónicos por medio de las proteínas G, se
ubican en la membranas de SNC y órganos parasimpáticos y algunos sitios sin inervación parasimpática pero si simpática
colinérgica.

Los receptores muscarínicos se hallan mayormente en los órganos y tejidos donde tienen efectos, en el sistema nervioso central,
en las glándulas sudoríparas, lacrimales, salivales, del intestino, en el músculo liso de los bronquios, vasos sanguíneos, del tracto
intestinal y en el corazón para dar respuesta a la inervación parasimpática.

Receptores nicotínicos

Se ubican principalmente en los ganglios colinérgicos y adrenérgicos del sistema nervioso central sistema nervioso periférico y en
la placa neuromuscular.

Los receptores nicotínicos para acetilcolina pertenecen a una superfamilia de conductos controlados por ligando (son canales
iónicos de Na+ el ligando en la ACh). Son presinapticos del sistema nerviosa y fibras musculares somáticas. De allí a que cuando
ustedes administran un agonista nicotínico esas fibras pueden liberar además acetilcolina también.
Son parte de un polipéptido transmembrana cuyas subunidades forman conductos de iones con selectividad por cationes su
ligando es la AChse subdividen en dos grupos:
 Tipo muscular, que se encuentra en el músculo estriado, donde media la transmisión en la unión neuromuscular y
desencadena el fenómeno fisiológico de contracción muscular.
 Tipo neuronal, que se encuentra principalmente en el sistema nervioso periférico, sistema nervioso central y autónomo;
también en tejidos no neuronales

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Están formados por 5 subuinidades que pueden variar de conformación y proporcionalidad según el sitio donde se hallen. Nm (α,
β, γ y δen la proporción estoiquiométrica de 2:1:1:1). Como ejemplo.

Mecanismo de acción de receptores nicotínicos en la placa neuromuscular.

Los receptores nicotínicos tienen dos sitios de unión de la Ach ambos en las subunidades alfas, en el sitio de interfase entre las
subunidades alfa y betas o Epsilon, la union de lo sagonistas provocan cambios conformacionales de las proteínas que abren un
poro permeable a ionos como el Na+ y el K+ que pueden alcanzar sus gradientes de concentración el Ca2+ también puedo entrar
por el poro.
La activación del receptor nicotínico causa la despolarización de la placa motora en el caso de Nm o despolarización de la
membrana post-sináptica en el caso del Nn.
La ocupación duradera del agonista en el receptor nicotínico anula la respuesta efectora, es decir la neurona post-ganglionar deja
de enviar impulsos (efecto ganglionar) y se relajan las fibras musculares, porque la presencia continua del agonista nicotínico
evita la recuperación eléctrica de la membrana después de la sinapsis y el receptor pierde sensibilidad a los agonistas.

MECANISMOS DE ACCION O MECANISMOS INTRACELULARES SEGÚN EL RECEPTOR N O M.

RESPUESTAS COLINERGICAS  neurotransmisor Acetilcolina

Efectos fisiológicos múltiples:

o Bradicardia, vasodilatación: la bradicardia si es un efecto directo colinérgico, pero la vasodilatación sabemos que no,
porque la mayoría de los vasos carecen de inervación colinérgica, sin embargo poseen receptores muscarínicos, entonces
esa presencia de receptores muscarínicos hace que cuando se administran agonistas muscarínicos desde la vía exógena se
estimulen también y produzcan vasodilatación, esta vasodilatación será significativa en pacientes con función endotelial
intacta, porque sabemos que la vasodilatación que produce acetilcolina es por medio de los receptores muscarínicos M3
que se localizan tanto en el endotelio como en el musculo liso; M3  Gq  endotelio libera NO que es el responsable de
la vasodilatación del musculo liso, pero debemos recordar que en las células musculares de vasos periféricos también hay
receptores α-1 que también son Gq y median vasoconstricción por aumento del calcio citoplasmático y sus consecuencias
que se deben saber ya. Por eso es que nunca se debe dar acetilcolina y derivados, ni agonistas colinérgicos bajo ningún
precepto a pacientes hipertensos para bajar su presión porque la hipertensión se caracteriza, entre otras cosas, por
remodelado vascular y este remodelado vascular conlleva a la destrucción del endotelio y si el endotelio está dañado los
fármacos colinérgicos lejos de provocar vasodilatación provocaran vasoconstricción y bueno …
o Inicio de la contracción de la musculatura: la ACh también es el neurotransmisor de la fibra somática (musculo estriado),
por lo tanto es la responsable de iniciar el potencial de la placa motora, y dar inicio a la contracción en la musculatura
esquelética.
o Salivación. Secreción de jugos gástricos. Incremento del peristaltismo : el aumento de estas secreciones y las del árbol
bronquial aumentan cuando se estimulan la sección cráneo-sacra (parasimpática) del SNA, es decir que administración de
fármacos agonistas muscarínicos también aumentará las secreciones o los mismos.
o Relajación de esfínteres: se debe a los receptores M3 presentes en el musculo liso de los esfínteres, estos receptores
producen liberación de sustancias vasodilatantes como ejemplo algunos péptidos, por eso estimulación M3 esfinterico se
relaciona a un aumento de micción y defecación.
o Contracción pupilar (miosis): si como α-1 produce miosis, M3 produce midriasis por relajación del musculo esfínter
pupilar.

Interacción con receptores distintos:

o A través de átomos diferentes: se relaciona con que la molécula de ACh tiene baja selectividad debido a su facilidad de
rotación ejes que le confieren diferentes confórmeros que terminan por permitir estimular a diferentes receptores a través
de formas moleculares distintas de la misma acetilcolina.
o En conformaciones diferentes: ya se mencionó anteriormente.

debemos recordar también que los receptores muscarínicos se encuentran también en los ganglios simpáticos además de los
parasimpáticos, entonces la administración de agonistas muscarínicos puede generar estímulos simpáticos por vía indirecta,
porque si hay estimulación ganglionar simpática M1 donde se va a liberar Noradrenalina dependiendo del tipo de fibra y puede
haber estímulos indirectos de receptores simpáticos.

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DIFERENCIAS ENTRE EFECTOS DIRECTOS, INDIRECTOS Y RESPUESTA REFLEJA

1. Efecto directo: es cuando se les dice que “receptores muscarínicos en el seno auricular son estimulados por acetilcolina o
por cualquier agonista que se administre y produce bradicardia. ( a este punto se supone que dominan la localización de
las receptores colinérgicos y sus fisiología de acción y efectos)

2. Efecto indirecto: sobre todo cuando se da la liberación de otro neurotransmisor secundariamente a la administración de
acetilcolina o derivados agonistas; entonces si vemos el caso de un aumento de la PA por administración de pilocarpina
(un agonista muscarínicos directo), entendemos que no es un efecto directo de la pilocarpina sino de que esta estimuló los
receptores colinérgicos ubicados en los ganglios y pasa que estos ganglio pueden ser simpáticos y parasimpáticos.
a. Si estimula ganglios simpáticos se liberara Noradrenalina, y la medula adrenal está incluida en este caso la
liberación de adrenalina será mayoritaria y esto conllevara a que prevalezcan los efectos de la adrenalina y un
aumento de la Presión arterial indirectamente y es el efecto que se observara, sería una efecto directo del
segundo neurotransmisor liberado por eso no se considera respuesta refleja.
b. Si estimula ganglios parasimpáticos se liberara acetilcolina.
3. Respuesta refleja: es cuando el organismo responde mediante sistemas fisiológicos de regulación

TRANSMISION COLINERGICA

Lo que observamos es que la síntesis de ACh depende del precursor colina y de la enzima acetilcolinesterasa que transfiere un
grupo acetilo a la colina y forma ACh. Otro punto importante observable es que podemos deferencias algunas cosa entre la
Noradrenalina y la acetilcolina en el caso de transmisión parasimpática:

o La noradrenalina se sintetiza dentro de vesículas en el botón pre sináptico debido a que las enzimas de su degradación se
encuentra en el citoplasma pre-sináptico, en cambio la ACh se ensambla en el citoplasma fuera de las vesículas de
almacenaje porque la enzima de degradación está en el espacio sináptico fuera del citoplasma.
o La noradrenalina se almacena en el mismo sitio de ensamblaje no necesita transportadores vesiculares la ACh si usa.
o Después de la degradación de Noradrenalina no se reutilizan sus metabolitos sino se excretan, en el caso de la ACh si
degrada y una de los productos la colina se recaptura por medio de otro transportador que está en la membrana pre
sináptica para su reutilización.

Entonces como ya mencionamos que hay fármacos de utilidad en investigación que pueden funcionar especialmente en el caso de
la acetilcolina y su mecanismo de síntesis almacenamiento y recaptura por ejemplo:

1. Hemicolinio: fármaco inhibidor de trasportador de recaptura de colina inhibe la síntesis de Novo.

2. Vesamicol: fármaco que impide el almacenaje de ACh en la vesícula porque no permite su estrada a la vesícula así
impide que se almacene en las vesículas que luego liberarían los quantums de ACh en la sinapsis.

Pero en esta clase se analizaran más los fármacos agonistas directos y los indirectos que son los inhibidores de la
acetilcolinesterasa que degrada la ACh, aumentando la vida media de la ACh o sea serian Fármacos facilitadores de los efectos
colinérgicos pero de acción inespecífica porque al aumentar la vida media de ACh esta activara tanto a muscarínicos como a
nicotínicos.

MODULACION DE LOS NIVELES DE ACEILCOLINA  fármacos inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa

1. recuerden la biosíntesis de acetilcolina. (hay modulación)

2. Almacenamiento de ACh en vesículas en el citoplasma del botón pre sináptico. (puede haber modulación)
3. Unión de vesículas a la membrana pre sináptica ante estímulos adecuados. Estos estímulos pueden ser por medio de
receptores pre-sinápticos o post-sinápticos llamados auto-receptores o hétero-receptores, por ejemplo M2 está en la
membrana pre sináptica y media la inhibición de la liberación de ACh de las vesículas funcionan como autor receptor
inhibitorio. (hay modulación)
4. El metabolismo que se da por la acetilcolinesterasa en el espacio sináptico. (hay modulación)
5. Fenómeno de reciclaje de colina y síntesis de Novo. (hay modulación)

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DESARROLLO DE FARMACOS COMO AGENTES COLINERGICOMIMETICOS

Principalmente se basó en lograr fármacos mucho más selectivos y más resistentes a la degradación por hidrolisis, vida media más
prolongada y esto debido a que había:

1. Problemas en la administración de acetilcolina en el mismo lugar de la administración por:

a. Hidrolisis en la sangre por enzimas.
b. Hidrolisis en el estómago por interacción química con el pH estomacal.
2. Falta de selectividad:
a. Por receptores muscarínicos más que por nicotínicos o al revés.

La solución fue desarrollar fármacos acetilcolinérgicos de estructura más rígida y con grupo funcionales más resistentes a la
hidrolisis enzimática pero conservando la funcionalidad sobre receptores colinérgicos muscarínicos o nicotínicos Al final se
clasificaron los agentes agonistas colinérgicos así:
a. Agonistas directos selectivos
a. Nicotínicos
b. Muscarínicos
b. Agonistas indirectos
a. Reversibles
b. Irreversibles

USOS CLÍNICOS DE LOS AGONISTAS COLINERGICOS MÁS COMUNES.

Los fármacos de acción directa generalmente son utilizados con limitaciones, los mecanismos de acción de los fármacos se
analizan en base al mecanismo del receptor que se ha activado y el órgano donde se ejerce el efecto, así M1 (SNC), M5 (SNC),
M3 (musc. Liso vascular y esfintérico)  Gq y M2 (corazón), M4  Gi. Etc.
1. Agonistas muscarínicos: se usan en
a. Glaucoma
b. Retención de orina.
c. Taquicardia
d. Cualquier síndrome donde los síntomas sean resequedad excesiva de las mucosas y perdida de la salivación
como en accidentes de origen neuroanatómico.
2. Agonistas nicotínicos: se usan en
a. Miastenia gravis
b. Reversión del bloqueo neuromuscular no despolarizante.

DISEÑO DE FARMACOS CON EFECTOS AGONISTAS Y/O ANTAONISTAS COLINERGICOS EN BASE A LA

ESTRUCTURA MOLECULAR.

Se basan más que nada en la estructura inicial básica y las respectivas modificaciones funcionales a que conllevan los cambios.
Estas modificaciones deben tomar en cuenta: 1) determinación de los átomos implicados en la unión con el receptor o la enzima
que lo degrada, 2)incremento de la estabilidad frente a nucleófilos, 3) búsqueda de la mejor conformación activa requerida.

Modificaciones estructurales de la acetilcolina

Hay que mencionar que la acetilcolina es un amonio cuaternario protonado, con una cadena lateral y un grupo éster en la parte
final con un carboxilo terminal. Observamos que la parte del amonio cuaternario se ioniza muy fácilmente, como se ioniza muy
fácilmente adquiere carga positiva y la por eso acetilcolina tiene una pobre capacidad de difusión (prácticamente no se difunde a
través de los tejidos o membranas), esto de que no traspase membranas no importa en condiciones normales, porque ella no
necesita hacerlo ya que si se acuerdan la acetilcolina de fibras colinérgicas se liberan puntualmente en el sitio especifico donde se
necesita para mediar su efecto (en la cercanía del órgano efectos que es característica del parasimpático cuyo NT es ACh). Por eso
no sirve vía IV o parenteral cualquiera ni entérica tampoco.

Relaciones estructura molecular – función que deben recordar son:

1. En relación a el grupo amino:

a. Eliminar los metilos del grupo amino por otro grupo funcional disminuye la actividad agonista.
b. El cambio de propio grupo amino por otros grupo funcional disminuirá la actividad agonista también.

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c. Tener alquilos en lugar de los metilos enlazados al grupo amino disminuirá la actividad agonista.
2. En relación a la cadena lateral:
a. La modificación de la cadena lateral ya sea que se acorte o se alargue producirá una pérdida total de la actividad
del agonista.
b. Se ha observado que cuando había una sustitución metilo en el carbono β se aumentaba la selectividad hacia los
receptores muscarínicos. Y si la sustitución era metilo en carbono α la selectividad era nicotínica.
3. En relación al extremo carboxilo terminal:
a. Si el grupo carboxilo se reemplazaba por un grupo carbámico el fármaco será más resistente a la hidrólisis
enzimática de hecha entre más sustituido este más resistente será.
b. Las sustituciones alquilo voluminosos dará como resultado actividad antagonista.

Entonces resumiendo lo puntos importantes que ustedes deben tener en mente serian que:

o El un derivado amino cuaternario de ACh como agonista colinérgico generara efectos

muy pobres en el sentido de que difunde mal por su baja liposolubilidad.
o La sustitución del grupo carboxilo por otro ya sea carbámico, reducirá la efectividad de
la acetilcolinesterasa y por ello el fármaco será más resistente y de vida media más
larga.
o Los sustituyentes de la cadena lateral confieren selectividad por receptores
muscarínicos si el metilo está en el carbono beta, pero si está en alfa
será selectivo a receptores nicotínicos.
o Hay otras cosas que Estela no menciono pero se ven en las figuras.

CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES AGONISTAS MUSCARÍNICOS

DIRECTOS

Primariamente se pueden clasificar según si son agonistas colinérgicos de origen natural o sintéticos. Y después si son
muscarínicos o nicotínicos.

1. Agonistas muscarínicos:
a. Esteres de colina
i. Los que están sustituidos por ácido acético (ACh y metacolina): metacolina tiene un metilo en el
carbono beta, pero al igual que ACh ambos son susceptibles a la acetilcolinesterasa.
ii. Los que están sustituidos por ácido carbámico (carbacol y betanecol): los dos tienen grupos terminales
carbámico distintos pero comparten que están metilados en beta.
b. Alcaloides de origen natural:
i. Derivados de nitrógenos cuaternarios (la muscarina) se protonan con mucha facilidad obtienen carga
positiva en el grupo amino y liposolubilidad muy baja.
ii. Derivados de nitrógeno terciario (pilocarpina y areocolina) se protonan menos son más liposolubles y
se difunden mejor pero los efectos son más difusos y mayores.

Ejemplos de agonistas muscarínicos de origen natural (alcaloides)

 Muscarina: alcaloide natural aislado del hongo Amanita muscara responsable de acciones selectivas
muscarínicos, se usó para identificar los receptores colinérgicos del tipo muscarínicos, actualmente
no se usa mucho porque es alucinógeno. Es un amino cuaternario.
 Pilocarpina: alcaloide derivado de la planta Pilocarpus jaborundi es un agente muscarínicos no
selectivo. Es una amina terciaria. Útil en el tratamiento del glaucoma.
 Areocolina: alcaloide derivado de la nuez Areca cateu agente muscarinico selectivo sobre el SNC
produce efectos centrales porque es una amina terciaria con gran liposolubilidad por eso es útil en
tratamiento del Alzheimer.

Las 3 sustancias conservan su farmacóforo esencial para no perder afinidad sobre los receptores muscarínicos.

Ejemplos de agonistas muscarínicos de origen sintéticos (esteres de colina)

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Dentro del grupo de los alcaloides tendremos dos grupos 1) nitrógenos cuaternarios que se protonan fácilmente como pasa con la
acetilcolina por lo tanto difunden muy pobremente y 2) nitrógenos terciarios más liposolubles se protonan menos y tienen muchos
efectos, están la pilocarpina y la arecolina

 La acetilcolina:
o Es un compuesto derivado de nitrógeno cuaternario, por lo tanto se protona fácil y
pierde liposolubilidad, tiene pobre capacidad de atravesar membranas por su carga + y
esto anula utilidades terapéuticas además de que se degrada demasiado rápido por la
colinesterasa como para producir efectos apreciables.
o Poca selectividad ya que activa por igual a receptores muscarínicos y nicotínicos por igual generando efectos
muy difusos.
o Nota: se usa en concentraciones 1% en soluciones oftálmicas y en ocasiones especiales por ejemplo cirugías
oculares durante el trance operatorio y esta es la única utilidad que se le reconoce actualmente a la ACh.
 La metacolina:
o Es compuesto derivado de nitrógeno cuaternario. por lo tanto se protona fácil y pierde liposolubilidad, tiene
pobre capacidad de atravesar membranas por su carga + y esto anula utilidades terapéuticas además de que se
degrada demasiado rápido por la colinesterasa como para producir efectos apreciables.
o Es un éster de colina sintético
o Posee pobre o nula actividad nicotínica (porque esta metilado en carbono β) así que es
agonista muscarínico.
o Se usa para diagnosticar hiperreactividad bronquial.

Notas de metacolina: 1) en hiperreactividad bronquial se usa como prueba donde se mide la reacción bronquial a un agonista
colinérgico, esta prueba de bronco-provocación puede causar broncoespasmos porque es través de inhalación del fármaco y
distintas sustancias, los distintos valores espirométricos observados son utilizados como referencias.

En si es una molécula de acetilcolina metilada, la metilación en beta es la única diferencia con ACh, pero esta metilación beta le
confiere selectividad por receptores muscarínicos, vida media más sigue siendo igual que la ACh y esta corta vida media da una
pobre difusión y veremos que la metacolina solo se usa como método diagnóstico.

1. Se usa como agente bradicardizante rápido y fugaz efecto para evaluar condiciones cardiacas de ptes.
2. Se usa mayormente como método diagnóstico de hiperreactividad bronquial (esta afección puede ser producida por un
aumento del tono parasimpático y ¿para que se usa la metacolina aquí? Se usa porque la metacolina es agonista
muscarínico selectivo, no nicotínico y de rápido y fugaz efecto tal que permite ver la respuesta pulmonar de
broncoconstricción y evaluar la función pulmonar.
3. También se usa para diagnosticar el síndrome coronario agudo: el mecanismo es igual, porque no se acumula el fármaco
sino que produce el efecto y se degrada rápidamente, ¿cómo funciona el método dx? Funciona en que el síndrome
coronario se caracteriza por disfunción del endotelio entonces si el endotelio no funciona se reflejará en vasoconstricción
y si el endotelio funciona bien será vasodilatación, así que al paciente se le realiza un angiograma después de dársele a
ingerir metacolina agonista colinérgico muscarínico y se observa si hay o no aumento de irrigación; si se reduce la
irrigación hay un daño de la función endotelial coronaria y se aumenta no hay daño endotelial coronario probablemente
se trate de una angina vaso-espástica. Estas serias las pocas utilidades de la metacolina que podemos mencionar por
ahora.
 El Carbacol:
o Es una molécula de síntesis derivada del ácido carbámico (resistente a
colinesterasas) y como es un derivado amino cuaternario también, difunde
pobremente, por eso no se administra vía oral ni parenteralmente porque no es
de provecho; nivel de difusión poco.
o Es más resistente que ACh y metacolina a la ACE colinesterasa por ser derivado de carbacol, entonces su vida
media en prolongada permanece más tiempo y logra difundirse, de este modo su vida media compensa su pobre
difusión en cuanto a llegar al sitio diana un poco más.
o La única diferencia que tiene respecto a la ACh es que tiene igual selectividad por los receptores nicotínicos que
por los muscarínicos y esto pasa porque no tiene sustituyentes en la cadena lateral (en los carbonos beta ni alfa).
o Usos terapéuticos:

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 Para inducir miosis en el tratamiento de glaucoma: solo que la miosis que produce dura más que la
pilocarpina, pero recordar que se prefiere siempre pilocarpina porque es más selectiva, el carbacol no
posee selectividad y ocurre que activa a los nicotínicos y los todos los muscarínicos esto provoca la
aparición de los adversos que son miopatía, desprendimiento de la reina y edema corneal debido a
vasodilatación que desencadena extravasación y edema un típico efecto de agonistas de receptores
muscarínicos.
o Decimos entonces que carbacol:
 Es un éster de colina derivado de amonio cuaternario nicotínico y puede producir efectos nicotínicos
musculares adversos.
 Resistente a la acetilcolinesterasa por ser derivado de carbámico. Vida media más larga.
 Conserva actividad nicotínica especialmente del receptor Nn, pero también Nm Debido a la falta de
sustitución en cadena lateral, estos efectos Nm causa o tiene efectos no deseados: edema corneal,
miopatías y desprendimiento de retina.
 Se administra en solución de 0.01% – 0.03%.
 Se emplea en cirugías trans-operatorias, para inducir miosis.
o Notas adicionales:
 Induce miosis transoperatoria para realizar exámenes de fondo de ojo, y se recomienda usar anti-
muscarinicos y/o agonistas alfa para aumentar la agudeza visual de la retina y cristalino.
 Recordar que existen situaciones durante el proceso transoperatorio de análisis de ojos donde es
aconsejable la miosis por carbacol o acetilcolina además de pilocarpina (según los adversos posibles en
el paciente en particular).
 El Betanecol: es muy parecido al carbacol pero tiene sustitución en carbono beta que
le da propiedades muscarínicos y que atraviese membranas más fácilmente y >
resistencia a colinesterasa:
o guarda estrecha similitud estructural con la ACh, pero más con carbacol.
 un grupo carbamato reemplaza al grupo acetato y le da mayor
resistencia, es muy parecido al carbacol pero esta metilado en el carbono beta esto le confiere >
selectividad por muscarinicos.
o Sus principales acciones ocurren en CML de la vejiga y TGI.
o Notas adicionales:
 Betanecol no está indicado cuando la condición cursa con obstrucción mecánica del TGI o vejiga.
 Betanecol puede emplearse como sialogogo, como una alternativa a pilocarpina.
o Aplicaciones terapéuticas:
 Es uno de los agonistas muscarínicos más empleado en transtornos por depresión del CML en TGI y
urinario. Se usa en transtornos de motilidad del TGI
 Íleo paralitico: M3 aumente peristaltismo.
 Post-operatorio: como consecuencia del uso de anestésicos locales
o Distención abdominal estimular M3 aumentara el tono muscular y dará aumento del
peristaltismo.
o Retención urinaria: la estimulación de M3 dará diminución de la contracción y
relajara el esfínter.
 Megacolon congénito
 Retención post-parto: M3 relaja esfínteres y mejora
 Atonía vesical: M3 aumenta tono porque aumente peristaltismo.
 Para relajación esfintérico cuando hay daño medular.
 Nota importante: en los caso donde la causa de la atonía vesical, megacolon congénito o íleo paralitico
son por obstrucciones mecánicas no se deben dar Betanecol o similares porque puede provocar ruptura
del intestino u órgano, recordar tomar una radiografía antes de indicar estos fármacos agonistas
muscarínicos para descartar que la causa no es esta. En el caso de síndromes medulares que causan
atonía vesical, por ejemplo, se preferirá dar agonistas directos de los receptores ya que administrar
fármacos indirectos o inhibidores de colinesterasa no tiene sentido porque el NT nunca se liberó. En el
caso postquirúrgica cuando hay empleo de anestésicos locales se bloquean fibras colinérgica y tendrán
continencia fecal y retención urinaria entonces se da un agonista directo como carbacol.

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 Pilocarpina:
o es de origen natural amina terciaria de alta solubilidad.
o Estable a la hidrolisis por acetilcolina de vida media corta.
o Mayor potencia y selectividad muscarínico que la acetilcolina y de efectos >
intensos que ACh.
Usos terapéuticos:
 se utiliza para reducir la presión intraocular en el tratamiento de glaucoma.
 Los fármacos de primera línea en glaucoma para reducir la presión intraocular son los betabloqueantes. Pero
para inducir miosis es la pilocarpina. Así que se evalúa que tipo de glaucoma se tiene…
 Hay dos tipos de glaucoma el de ángulo abierto y el de ángulo cerrado.
o El de ángulo abierto: el tratamiento va a ser crónico, de por vida.
o El de ángulo agudo o cerrado: hay una obstrucción que requiere cirugía, antes y después de la cirugía
se debe controlar la presión intraocular y se usa para esto pilocarpina normalmente, porque se nota que
responde mejor. Entonces se usa para abrir el canal de Schlemm y drenar el humos acuoso para reducir
la presión intraocular; Y porque en el caso del glaucoma de ángulo abierto el canal de Schlemm está
abierto y el problema es la sobreproducción de humor acuoso que se reduce con fármacos beta-
bloqueantes.
o Entonces pilocarpina se usa solo en la reducción urgente de la presión intraocular en glaucoma de
ángulo cerrado u agudo o en condiciones de urgencias
o La acción dura aproximadamente 24 horas y eso es lógico dado su estructura.
 También la pilocarpina se usa en el tratamiento de resequedad de mucosas de la boca, porque los agonistas
muscarínicos producen aumento de la secreción glandular salival y entonces vemos que pilocarpina es la que se
emplea sobre todo por su nivel de liposolubilidad para este caso.
 Nota adicionales:
o En el tratamiento de glaucoma además de la pilocarpina también se están utilizando
 Inhibidores de la ACE colinesterasa, isoflurofato y ecotiopato que poseen mayor duración de
acción que la pilocarpina.
 Inbibidores de la anhidrasa carbonica como acetozolanida y antagonistas beta, como timolol
que son de efectivos en el tratamiento crónico de glaucoma.
 Los análogos de prostaglandinas también se usan.
 Cevimelina:
o Tiene mayor selectividad M3, los demos agonistas directos no porque activan cualquier receptor
muscarinico, sin embargo no mejora los efectos adversos porque aunque sea más
selectivo y afín por receptores M3 es el receptor más difundido (musculo liso) este
receptor se encuentra muy distribuido y en muchos lugares y va a mediar muchas
respuestas y esto no conviene, lo único bueno es que no tiene efectos considerables
cardiacos donde predomina M2 y no M3.
o Resistente a ACE colinesterasa, porque no se deriva del ácido acético.
o Acción sialogoga de larga duración mayor que pilocarpina. Lo cual le confiere utilidad en el síndrome de
sjogren.
o >> mayores efectos adversos que pilocarpina, aunque esto es relativo por lo descrito anteriormente, y porque en
síndromes medulares que comprometen las secreciones del cuerpo puede ser muy útil la distribución de los
receptores M3.

Breve resumen: hemos visto acetilcolina con poca utilidad. Metacolina en el diagnóstico de hiperreactividad bronquial y en el
síndrome coronario, los derivados del ácido acético por lo tanto muy susceptible a la degradación por la acetilcolina. La
metacolina como su nombre es ACh metilada en su carbono beta que confiere selectividad muscarínico, derivados cuaternarias
por eso difunden muy pobremente a través de membranas.

Los fármacos de síntesis como carbacol y Betanecol son derivados del ácido carbámico resistente a la enzima, carbacol, no tiene
sustituciones en cadena lateral ni alfa ni beta, por lo tanto no tiene selectividad ni Nicotínica ni muscarínico, pero es derivado del
carbámico igual que carbacol.

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Pilocarpina y Cevimelina son alcaloides de origen natural por lo tanto veremos que son derivados terciarios más liposolubles y
más selectivos a todos los receptores muscarínicos por igual todos excepto Cevimelina que es mas M1, M2, M3.

INHIBODORES DE LA ACETILCOLINESTERASA
La primera que se descubrió y aisló de la planta Physostigmina venenusum “la Fisostigmina “en áfrica y se usaba como
descubridor de la verdad y para asesinar y como arma de guerra después en Europa y para ejecutar a reos en USA.

Los inhibidores de la colinesterasa tienen el siguiente cuadro clínico cuando se aplican en altas dosis: primero hay un
síndrome o cuadro muscarínico que se caracteriza por bronco constricción, bradicardia, vasodilatación, abundante secreción
glandular, perdida de la visión cercana por la miosis marcadas y relajación de los esfínteres; ya secundariamente sobreviene
un síndrome o cuadro nicotínico que se presenta como contracciones de la placa motriz y muchas fasciculaciones, pero pasa
que la acetilcolina sobre estimula al receptor nicotínico muscular y ocurre desensibilización al desensibilizarse ya no hay
contracción muscular y ocurre relajación muscular incluso el diafragma deja de contraerse y sobreviene un paro respiratorio
y muerte.

Inhibidores de acetilcolinesterasa también estimulan los receptores de fibras ganglionares como M1 o Nn donde lugar a la
despolarización de la fibra y liberación de NT dependiendo de que fibra sea por ejemplo catecolaminas, pero predominan los
efectos parasimpaticomiméticos. Por el grado de estimulación de los receptores colinérgicos.

La fisostigmina se sigue usando hoy en día pero a dosis mucho más controlada. Ya
sabemos cómo se da la síntesis y liberación de acetilcolina y también habíamos
hablado de la recaptura de colina asi que no hablaremos de eso aquí.

Este es el sitio activo de la enzima colinesterasa lo importante que mencionar es

los aminoácidos que participan en la degradación de ACh estos son: serina,
histidina, tirosina, aspartato o glutamato. Que son los que están el sitio activo e
interactúan con la ACh. El mecanismo ocurre que la histidina y la tirosina forman
puentes de hidrogeno con la parte acetato y carboxilo terminal, mientras que el
carboxilo terminal del aspartato y glutamato interactúan con puentes de
hidrogeno con el grupo amino cuaternario con carga positiva (protonado).

Cuando la ACh cae en este hueco o sitio activo de la enzima, se forman estos
puentes de hidrogeno con los a.a. mencionados y lo que hacen estos a.a. es atraer los grupos con los que interactúan y
rompen sus enlaces por tracción así se degrada la acetilcolina, este proceso es muy rápido y la enzima puede romper
muchas moléculas en unos pocos milisegundos. Lo que pasa es que los enlaces fármaco enzima (histidina y tirosina) son
muy fuerter y demoran mucho en romperse.

ANTIDOTOS PARA INTOXICACIONES CON INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA

Hay antídotos específicos para cada aso de intoxicación, pero por ejemplo diremos las oximas como pralidoxima que se usa
en el caso de intaxicacion por órganos fosforados, aquí la serina del sitio activo de la enzima se fosforila y ese enlace con el
grupo fosfato es muy estable e irreversible pero la oxima lo que hace es unirse a otro sitio aledaño al activo en l aenzima que
se llama sitio paralelo anionico (hay otro nombre no me lo dijo estela), donde atrae el grupo fosfato y asi rompe los enlaces
del fosfato con la serina y deja el sitio activo de la enzima libre para que degrade acetilcolina. Pero este tx debe aplicarse en
las primeras horas de la intoxicación porque después el enlace con el organofosforado envejece y no hay nada que hacer.

MECANISMO MOLECULAR DE INHIBICION DE LA ACTILCOLINESTERASA.

Los principios de la actividad farmacológica y toxica de estos fármacos son:

 “todos los inhibidores de AChE incrementan las concentraciones de la ACh a nivel de sus receptores”.
 “los detalles moleculares de su intervención varían de acuerdo a la presencia de subgrupos químicos específicos”
 “el incremento periférico y central varía de acuerdo a la liposolubilidad de la sustancia”
 “principio de selectividad enzimática”

Los inhibidores de la colinesterasa son alcoholes cuaternarios, derivados del ácido carbámico u organofosforados
(compuestos fosfóricos), estos establecen complejos de unión con la serina e histidina del sitio activo de la enzima, pero
como estos enlaces duran más tiempo dependiendo si son o no covalentes, por ser más fuertes la enzima está mejor unida

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al fármaco y no puede degradar ACh, entonces el tiempo que tarde unido la enzima al fármaco es el mismo tiempo que
estará inhabilitada y la acetilcolina seguirá ejerciendo sus efectos.

Entonces es ese mismo sentido veremos que los derivados carbámico son de mayor tiempo de vida media y mejor unidos a
la enzima que los alcoholes, pero de acción reversible en cambio los órgano fosforados fosforilan el sitio activo de la enzima
y este enlace puede “envejecer” lo que significa que se vuelve más fuerte o puede ser irreversible.

Existen tres grupos químicos de los inhibidores de colinesterasa:

1. Alcoholes simples cuaternarios: como el edrofonio, no establecen enlaces covalentes duración 2-10 min de acción.
Se usa para dx y seguimiento del tratamiento de miastenia grave.
2. ésteres de ácido carbámico: (carbamatos, como la neostigminao) La enzima se carbamoila y es más resistente el
enlace porque es covalente, duración de la acción 30min – 6 hrs.
3. derivados orgánicos de ácidos fosfóricos (organofosforados, como el ecotiofato (nitrogeno cuaternario), paration,
malation y somán. Estos últimos tres son terciarios La enzima se fosforila irreversiblemente en el sitio activo o se
une a grupos funcionales de los fármacos y se establecen enlacen covalentes muy estables (cientos de horas).

MECANISMO MOLECULAR DE INHIBICION DE LA ACTILCOLINESTERASA.

Los principios de la actividad farmacológica y toxica de estos fármacos son:

 “todos los inhibidores de AChE incrementan las concentraciones de la ACh a nivel de sus receptores”.
 “los detalles moleculares de su intervención varían de acuerdo a la presencia de subgrupos químicos específicos”
 “el incremento periférico y central varía de acuerdo a la liposolubilidad de la sustancia”
 “principio de selectividad enzimática”

Nitrógeno cuaternario: Baja liposolubilidad (1) a pH fisiológico están cargados positivamente. (2) baja capacidad para
atravesar las membranas. (3) en administración conjuntival la absorción es baja. (4) administrados vía IV, no acceden al SNC.
Esto es bueno porque, por ejemplo neostigmina y piridostigmina se usan en el tx de la miastenia gravis qu es un transtorno
periférico y no quiero adversos en SNC.

• Derivados del ácido carbámico (Neostigmina y Piridostigmina).

• Alcoholes simples (Edrofonio)
• Organofosforados (Ecotiopato)

Nitrógeno terciario: Alta liposolubilidad (1) buena absorción con independencia de la vía. (2) atraviesan la BHE. (3) su
semivida biológica dependerá del metabolismo por Estearasas plasmáticas (carbamatos) y estabilidad del complejo con la
enzima (organofosforados) pero tendrán mayor número de efectos adveros centrales y periféricos.

• Derivados del ácido carbámico (Fisostigmina) fue el primero descubierto.

• Organofosforados de aplicación como insecticidas (Paratión, Malation) son insecticidas.
• Organofosforados de aplicación bélica (Sarín y Somán) son de uso bélico.
• Estructuras diversas (Tacrina y Donepecilo) tratamiento sintomático del Alzheimer.

Entonces con relación a la solubilidad podemos decir que dentro de:

1. Alcoholes simples
a. Amonio terciario: no hay
b. Amonio cuaternario: solo el Edrofonio es este grupo.
2. ésteres de ácido carbámico
a. amonio terciario: fisostigmina
b. amonio cuaternario: (Neostigmina y Piridostigmina
3. derivados orgánicos de ácidos fosfóricos

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a. amonio terciario: Sarín y Somán, Paratión, Malation

b. amonio cuaternario: Ecotiopato

Inhibidores de acetilcolinesterasa en resumen para recordar:

Reversibles
 Prototipo: fisostigmina (Physostigma venenosum)
 Derivados de diseño: carbamatos sintéticos
Irreversibles
 Ésteres fosfóricos
 armas químicas
 insecticidas
 algunos tratamiento de glaucoma

MECANISMO MOLECULAR DE INHIBICION DE LA ACTILCOLINESTERASA.

Los principios de la actividad farmacológica y toxica de estos fármacos son:

 “todos los inhibidores de AChE incrementan las concentraciones de la ACh a nivel de sus receptores”.
 “el incremento periférico y central varía de acuerdo a la liposolubilidad de la sustancia”
 “los detalles moleculares de su intervención varían de acuerdo a la presencia de subgrupos químicos específicos”
 “principio de selectividad enzimática”

GRUPO DE NUEVOS INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA:

Alcaloide fenantrénico, inhibe con mayor selectividad a AChE. Acción reversible. El Derivado
carbamato, induce inhibición pseudoirreversible de AChE y de BuChE (butirilcolinesterasa
hepática). Mayor selectividad sobre AChE. Se une al sitio aniónico de la enzima en un enlace
reversible

Txo sintomático de Alzheimer:

(1) Mejoran el cuadro sintomático de pacientes con Alzheimer (leve a moderado).
(2) Efectos farmacológicos son dosis dependientes
(3) Los efectos terapéuticos parecen prevalecer durante los primeros dos años.

PROPIEDADES TERAPÉUTICAS LOS INHIBIDORES DE COLINESTERASA

La Neostigmina:
 Es el anticolinesterásico de elección en el tratamiento de diversas patologías que cursan con parálisis intestinal o
atonía vesical.
 Está contraindicada en obstrucción mecánica y enfermedad inflamatoria.
Esta Neostigmina recuerda a Betanecol porque tiene el mismo uso, la diferencia es que Betanecol se puede utilizar cuando
hay daño de la medula o una disminución de la liberación de ACh. Y es bueno recordar que todos los derivados de nitrógeno
cuaternario so conocen como “fármacos con selectividad farmacocinética”

Farmacocinética porque actúa en el lugar donde se administre por no atravesar las membranas así se ve que si se administra
oral efectos serán en el TGI y si se administra IV en la vejiga porque se filtra en el glomérulo y actúa cuando llega a la vejiga
contrayendo el musculo detrusor y relajando los esfínteres.

Farmacodinamia no, porque cuando administramos por ejemplo Betanecol este actúa sobre cualquier receptor muscarínico
que se encuentre en el camino así que no es farmacodinamia. La Neostigmina al igual que el Betanecol es un derivado
cuaternario y por lo tanto tiene selectividad farmacocinética.

La Fisostigmina:
Fisostigmina + Pilocarpina se emplean en el txo inicial del glaucoma de ángulo cerrado. Sobre todo en urgencias, pero tiene
efectos sistémicos y se debe considerar adversos sistémicos.
Fisostigmina administrada vía IV, se emplea en intoxicaciones por agentes anti-muscarínicos (atropina, altas dosis de
antihistamínicos, fenotiacinas, antidepresivos tricíclicos)

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• Revierte bloqueo central y periférico de la intoxicación anti-muscarínico.

• Dada su toxicidad, el empleo debe restringirse a situaciones que amenacen la vida del paciente
Lo que quiero decir es que fisostigmina cuando se administra vía endovenosa tiene poco utilidad terapéutica porque es muy
liposoluble por ser derivado de nitrógenos terciarios y puede atravesar fácilmente la BHE y generar muchos efectos
adversos.
Entonces se usa cuando hay casos de síndromes anti-muscarínicos, el Sx. Anti-muscarínico se puede observar con
antagonistas muscarínicos en altas dosis (envenenamiento), pero también se observa con atropina, antihistamínicos y
antidepresivos que también tienen efectos anti-muscarínicos.

El fármaco de elección en estos casos urgentes de síndrome anti-muscarínico es la fisostigmina, porque atraviesa la BHE y
tiene efectos tanto en SNC como periféricos, pero por su alta toxicidad solo se considera uso en casos urgentes de vida o
muerte.

El Ecotiopato:
Se emplea como segunda línea en el txo del glaucoma de ángulo abierto. El fármaco de primera línea es la pilocarpina. En el
glaucoma de ángulo cerrado no se usa porque el tratamiento es agudo pero en el glaucoma de ángulo abierto es
tratamiento crónico y su larga vida media y efecto prolongado son provechosos. (Se puede administrar cada 4 dias). Aunque
normalmente no se usa mucho debido a que el glaucoma de angulo se hace cirugía y no conviene administrar ecotiofato
cuya duración de efecto interrumpa la lectura o medición de la recuperación del paciente.

El Edrofonio:
Administrado vía IV, se emplea en el Dx de la Miastenia gravis
• En el txo crónico se administra Neostigmina o Piridostigmina, vía oral
• Constituyen una terapia sintomática, no modifican curso de la enfermedad.

Como la miastenia gravis es una enfermedad autoinmune Solo se da en tratamiento sintomático con daño del botón con
pérdida de los receptores nicotínicos o pobre liberación de ACh, el tratamiento diagnóstico es lo que nos interesa, porque
Edrofonio aumenta la vida media de ACh y provoca contracción entonces si el pte mejora el cuadro es miastenia gravis y se
comienza con el tratamiento propio de M.G. con Neostigmina o Piridostigmina que solo son para mejorar los síntomas no
cura, Entonces la vida media corta no sirve como factor protector y no empeorar la patología.

(1) A medida que la enfermedad progresa, se observa pérdida de la eficacia terapéutica, entonces
(2) Requieren de ajustes periódicos de dosis en función de la respuesta terapéutica, pero no siempre se debe a avance de la
enfermedad sino que se da fenómeno de desensibilización por
(3) La sobredosificación puede conducir a bloqueo despolarizante. Debido al ajuste de dosis.

Explico: en casos donde el paciente llega quejado de sobre-relajación muscular y sigue tratamiento hay que hacer una
reevaluación que consiste en administrar nuevamente Edrofonio, porque se debe determinar si hay una progresión de la
enfermedad o una desensibilización del receptor.
 Si cuando se administran dosis de Edrofonio hay un aumento de la contracción significa que el paciente requiere
aumento de la dosis de su tratamiento.
 Si cuando se administran dosis de Edrofonio hay aumento de la relajación lo que ocurrió fue una desensibilización
de los receptores y se debe disminuir las dosis del tratamiento.

Por eso Edrofonio no solo se usa en dx sino también en seguimiento farmacológico de esta enfermedad.

Edrofonio y Neostigmina administrados vía IV, se emplean para revertir la relajación muscular inducida por el
bloqueo no despolarizante.

Aquí debo explicar, de igual modo lo verán más adelante en relajantes musculares.
Relajación muscular inducida por un bloqueo despolarizante o no despolarizante se refiere a lo siguiente: dentro de los
fármacos anti-nicotínicos o bloqueantes nicotínicos existen fármacos relajantes musculares, algunos de estos son
despolarizante y otros son no despolarizante, ejemplo Succinilcolina, la Succinilcolina son dos moléculas de ACh unidas esta
molécula se une al receptor de acetilcolina Nm este se activa y se abre el canal de sodio despolarizándose la placa motora.
Lo que pasa con Succinilcolina es que este activa el receptor y evoca los mismos efectos que ACh pero no se degrada por la
acetilcolinesterasa y esto provoca una sobre estimulación del receptor lo que lo desensibiliza e inactiva; de este modo
aumente el tiempo de transición del receptor y se queda abierto o inactivo al inactivarse el receptor sobreviene una

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relajación muscular. Primero se despolariza y luego se inactiva eso se conoce como “relajación por bloqueo
despolarizante”.

Aplicación terapeutica seria:

para el caso de pacientes de cirugía para inducir relajacion muscular …

En el otro caso bloqueo por relajación no despolarizante se trata de un caso de antagonismo donde un antagonista
propiamente dicho se une al receptor pero no lo activa sino que interfiere con la unión de un agonista y el receptor se
bloque pero sin despolarizarse. Ejemplos de este ultimo la tubocuraina. Rocuronio y andracurio.

Propiedades Terapéuticas para glaucoma

(1) Agonistas directos e indirectos reducen la PIO

(2) Pilocarpina, Fisostigmina, Ecotiopato provocan contracción del
músculo ciliar e incrementan el drenaje del humor acuso
(3) Glaucoma de ángulo cerrado (agudo) requiere txo inicial con
fármacos aunque normalmente requiere cirugía
(4) Se justifica Txo inicial Pilocarpina + Fisostigmina cuando la PIO es muy
alta.
(5) Una vez controlada la PIO se programa la cirugía
(6) Glaucoma de ángulo abierto es un trastorno crónico y requiere de
txo farmacológico.

Propiedades Terapéuticas para TGI y vías urinarias

Agonistas directos e indirectos poseen utilidad

(2) Betanecol es el más empleado de los agonistas directos y Neostigmina en caso de inhibidores de AChE
(3) Principales indicaciones
• Atonía estomacal e intestinal tras manipulación quirúrgica
• Megacolon congénito
• Retención urinaria (postparto o enfermedad de la médula espinal)
(4) Betanecol se puede administrar V.O. en atonía del TGI y vía S.C en retención urinaria
(5) Neostigmina en íleo paralítico o atonía de la vejiga se puede administrar V.O. o S.C.

Tener en cuenta lo siguiente:

Patología por obstrucción mecánica

✦ Cuando la afección del TGI o de las vías urinarias cursa con obstrucción mecánica, los colinomiméticos están
contraindicados
✦ Los colinomiméticos pueden agravar el cuadro o inducir perforación por incremento tensional
✦ El clínico debe cerciorarse que no existe obstrucción mecánica antes de administrar el fármacos.

Propiedades Terapéuticas para miastenia gravis ya se los había mencionado pero recuerden…

(1) Txo en caso de miastenia ocular y músculos extraoculares, puede ser suficiente con anticolinesterásicos (Neostigmina y
Piridostigmina)
(2) Txo en debilidad extensa puede requerir además txo con inmunosupresores
(3) Timectomía puede darse en los casos más graves de la enfermedad
(4) Edrofonio:
• Diagnóstico inicial
• Adecuación del tratamiento con inhibidores de AChE
• Crisis miasténica
• Crisis colinérgica
(5) Txo en caso de miastenia ocular y músculos extraoculares, puede ser suficiente con anticolinesterásicos (Neostigmina y
Piridostigmina)

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(6) Patología autoinmunitaria que afecta las uniones neuromusculares del estriado
✦ Se producen anticuerpos contra subunidades específicas del receptor Nm
✦ Los anticuerpos inducen acciones degenerativas de la actividad
1. Estimulan internalización y degradación del receptor
2. Originan lisis membranal
3. Se unen al receptor Nm e inhiben su función.

Propiedades Terapéuticas para Azheimer

(1) Tacrina fue el primero en introducirse, hoy en desuso por notable efecto hepatotóxico
(2) Galantamina, Donepezilo, Rivastigmina poseen utilidad clínica
(3) Mejoran la calidad de vida del paciente sin reducir la progresión de la degeneración neurológica

Efectos Adversos de los Inhibidores de la acetilcolinesterasa

Frecuentes durante el tratamiento

• Fasciculaciones musculares
• Sialorrea
• Dificultad respiratoria
• Bradicardia
• Molestias abdominales (vómitos, diarrea)

En caso de intoxicación

• Predominio ocular y respiratorio (inhalación)

✦ Congestión conjuntival, espasmo ciliar, miosis, broncoconstriccion , laringoespasmo
• Predominio abdominal (ingestión)
✦ Vómitos, cólicos, diarrea
• Cuadros graves
✦ Compromiso de la transmisión en la placa motora (fasciculaciones seguidas de relajación muscular)
✦ Signos de afectación del SNC: confusión, ataxia, convulsiones, depresión respiratoria, coma y muerte por hipoxia

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