SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR
DESPUÉS DE LA ACTIVACIÓN DEL
RECEPTOR HORMONAL
Casi sin excepción, una hormona afecta
sus tejidos diana formando primero un
complejo hormona-receptor. La
formación de este complejo altera la
función del receptor y el receptor
activado inicia los efectos hormonales.
Para explicar este proceso, demos
algunos ejemplos de los diferentes tipos
de interacciones.
Receptores vinculados a canales de
iones. Prácticamente todas las
sustancias neurotransmisoras, como la
acetilcolina y la noradrenalina, se
combinan con receptores en la
membrana postsináptica. Esta
combinación casi siempre provoca un
cambio en la estructura del receptor,
generalmente abriendo o cerrando un
canal para uno o más iones. Algunos de
estosreceptores ligados a los canales
iónicos abren (o cierran) canales para
iones de sodio, otros para iones de
potasio, otros para iones de calcio, etc.
El movimiento alterado de estos iones a
través de los canales provoca los efectos
posteriores en las células postsinápticas.
Aunque algunas hormonas pueden
ejercer algunas de sus acciones
mediante la activación de los receptores
de los canales iónicos, la mayoría de las
hormonas que abren o cierran los
canales iónicos lo hacen indirectamente
al acoplarse con receptores ligados a
proteínas G o ligados a enzimas, como
se analiza a continuación.
Receptores hormonales ligados a
proteínas G. Muchas hormonas activan
receptores que regulan indirectamente la
actividad de las proteínas diana (p. Ej.,
Enzimas o canales iónicos) al acoplarse
con grupos de proteínas de la membrana
celular llamados proteínas de unión a
trifosfato de guanosina heterotrimérica
(GTP) (proteínas G).Todos los
receptores acoplados a proteína G
conocidos (∼1000) tienen siete
segmentos transmembrana que entran y
salen de la membrana celular. Algunas
partes del receptor que sobresalen hacia
el citoplasma celular (especialmente la
cola citoplásmica del receptor) están
acopladas a proteínas G que incluyen
tres partes (es decir, triméricas): las
subunidades α, β y γ. Cuando el ligando
(hormona) se une a la parte extracelular
del receptor, se produce un cambio
conformacional en el receptor que activa
las proteínas G e induce señales
intracelulares que (1) abren o cierran los
canales iónicos de la membrana celular,
(2) cambian la actividad. de una enzima
en el citoplasma de la célula, o (3) activar
la transcripción de genes.
Las proteínas G triméricas reciben su
nombre por su capacidad para unirse
nucleótidos de guanosina. En su estado
inactivo, las subunidades α, β y γ de las
proteínas G forman un complejo que se
une difosfato de guanosina (GDP) en la
subunidad α.
Cuando se activa el receptor, sufre un
cambio conformacional que hace que la
proteína G trimérica unida a GDP se
asocie con la parte citoplásmica del
receptor e intercambie GDP por GTP. El
desplazamiento de GDP por GTP hace
que la subunidad α se disocie del
complejo trimérico y se asocie con otras
proteínas de señalización intracelular;
estas proteínas, a su vez, alteran la
actividad de los canales iónicos o
enzimas intracelulares comoadenilil
ciclasa o fosfolipasa C, que alteran la
función celular.
El evento de señalización finaliza cuando
se elimina la hormona y la subunidad α
se inactiva convirtiendo su GTP unido en
GDP; luego, la subunidad α se combina
una vez más con las subunidades β y γ
para formar una proteína G trimérica
inactiva unida a la membrana.
Algunas hormonas se acoplan a
proteínas G inhibidoras (denotado como
GI proteínas), mientras que otras se
acoplan a proteínas G estimulantes
(denotado como Gs proteínas). Por tanto,
dependiendo del acoplamiento de un
receptor hormonal a un proteína G
inhibitoria o estimulante, una hormona
puede aumentar o disminuir la actividad
de las enzimas intracelulares. Este
complejo sistema de proteínas G de la
membrana celular proporciona una
amplia gama de posibles respuestas
celulares a diferentes hormonas en los
diversos tejidos diana del cuerpo.
Receptores hormonales ligados a
enzimas. Algunos receptores, cuando se
activan, funcionan directamente como
enzimas o están estrechamente
asociados con las enzimas que activan.
Estas receptores ligados a enzimas son
proteínas que atraviesan la membrana
sólo una vez, en contraste con los
receptores acoplados a proteínas G de
siete transmembranas. Los receptores
ligados a enzimas tienen su sitio de
unión a hormonas en el exterior de la
membrana celular y su sitio catalítico o
de unión a enzimas en el interior.
Cuando la hormona se une a la parte
extracelular del receptor, una enzima que
se encuentra inmediatamente dentro de
la membrana celular se activa (u
ocasionalmente se inactiva). Aunque
muchos receptores ligados a enzimas
tienen actividad enzimática intrínseca,
otros dependen de enzimas que están
estrechamente asociadas con el receptor
para producir cambios en la función
celular.
Un ejemplo de un receptor ligado a
enzimas es elreceptor de leptina. La
leptina es una hormona secretada por las
células grasas y tiene muchos efectos
fisiológicos, pero es especialmente
importante para regular el apetito y el
equilibrio energético. El receptor de
leptina es miembro de una gran familia
de receptores de citoquinas que no
contienen por sí mismos actividad
enzimática, pero señalizan a través de
enzimas asociadas. En el caso del
receptor de leptina, una de las vías de
señalización ocurre a través de una
tirosina quinasa del Janus quinasa (JAK)
familia, JAK2. El receptor de leptina
existe como un dímero (es decir, en dos
partes) y la unión de la leptina a la parte
extracelular del receptor altera su
conformación, lo que permite la
fosforilación y activación de las
moléculas JAK2 asociadas intracelulares.
Las moléculas de JAK2 activadas
fosforilan otros residuos de tirosina
dentro del complejo receptor de leptina-
JAK2 para mediar la señalización
intracelular. Las señales intracelulares
incluyen la fosforilación detransductor de
señal y activador de la transcripción
(STAT), que activa la transcripción por
los genes diana de la leptina para iniciar
la síntesis de proteínas. La fosforilación
de JAK2 también conduce a la activación
de otras vías enzimáticas intracelulares
comoproteína quinasas activadas por
mitógenos (MAPK) y fosfatidilinositol 3-
quinasa (PI3K). Algunos de los efectos
de la leptina ocurren rápidamente como
resultado de la activación de estas
enzimas intracelulares, mientras que
otras acciones ocurren más lentamente y
requieren la síntesis de nuevas
proteínas.
Otro ejemplo, uno ampliamente utilizado
en el control hormonal de la función
celular, es que la hormona se une con un
receptor transmembrana especial, que
luego se convierte en la enzima activada
adenilil ciclasa al final que sobresale
hacia el interior de la celda. Esta ciclasa
cataliza la formación de AMPc, que tiene
una multitud de efectos dentro de la
célula para controlar la actividad celular,
como se analiza más adelante. AMPc se
llama segundo mensajero porque no es
la propia hormona la que instituye
directamente los cambios intracelulares;
en cambio, el cAMP sirve como un
segundo mensajero para causar estos
efectos.
Para algunas hormonas peptídicas, como
el péptido natriurético auricular,
monofosfato de guanosina cíclico, que es
solo ligeramente diferente de cAMP,
sirve de manera similar como segundo
mensajero.
Receptores hormonales intracelulares
y activación de genes.
Varias hormonas, incluidas las hormonas
esteroides suprarrenales y gonadales,
las hormonas tiroideas, las hormonas
retinoides y la vitamina D, se unen a los
receptores de proteínas dentro de la
célula en lugar de en la membrana
celular. Debido a que estas hormonas
son liposolubles, atraviesan fácilmente la
membrana celular e interactúan con
receptores en el citoplasma o núcleo. El
complejo hormona-receptor activado se
une luego a una secuencia reguladora
(promotora) específica del ADN llamada
elemento de respuesta hormonal, y de
esta manera activa o reprime la
transcripción de genes específicos y la
formación de ARN mensajero (ARNm).
Por lo tanto, minutos, horas o incluso
días después de que la hormona ha
entrado en la célula, las proteínas recién
formadas aparecen en la célula y se
convierten en las controladoras de
funciones celulares nuevas o alteradas.
Muchos tejidos diferentes tienen
receptores hormonales intracelulares
idénticos, pero los genes que los
receptores regulan son diferentes en los
distintos tejidos. Un receptor intracelular
puede activar una respuesta génica solo
si está presente la combinación
apropiada de proteínas reguladoras de
genes, y muchas de estas proteínas
reguladoras son específicas de
tejido.Así, las respuestas de diferentes
tejidos a una hormona están
determinadas no solo por la especificidad
de los receptores sino también por la
expresión de genes que regula el
receptor.