La unión hormona-receptor presenta algunas características como ser que es de alta afinidad y

alta especificidad, esta unión es rápida y es reversible.

Clasificación de los receptores hormonales:
● grupo a: receptores de catecolaminas, hormonas peptídicas y factores de crecimiento.
(de membrana)
● grupo b: receptores de hormonas esteroideas, vitamina d, retinoides y hormonas
tiroideas. (intracelulares)
Los receptores de catecolaminas, hormonas peptídicas y factores de crecimiento necesitan de
lo que llamamos segundos mensajeros y estos tienen la capacidad de llevar la información
desde el receptor al interior de las células y más precisamente al núcleo donde queremos
estimular a factores de transcripción. Estos receptores se van a subdividir a su vez en:
● acoplados a proteína G.
● tienen dominio tirosina kinasa.
● interaccionan con kinasas intracelulares.
● presentan dominios serina/treonina kinasa.
Receptores acoplado a proteínas g
GENERALIDADES
Cuando la hormona se une al receptor por el extremo N terminal provoca un cambio
conformacional y esto activa al extremo C terminal para que active a la siguiente parte de la
cascada que es la proteína g.Las proteínas g son heterotrimeros que están constituidos por
tres unidades alfa, beta y gamma. La subunidad g alfa es la que tiene actividad de nucleótidasa
y está anclada a la membrana mientras que las unidades beta y gamma van a formar un
dimero y van a tener el trabajo de ser los reguladores de la subunidad alfa.
La subunidad alfa va a cambiar GDP por GTP y se va a separar de las subunidades beta y
gamma, y va a ir a activar a la adenilato ciclasa o a la fosfolipasa c. A su vez esta subunidad g
alfa tiene actividad catalítica de fosfatasa e induce la hidrólisis del GTP a GDP lo que hace que
una vez que terminó de ejercer su función vuelva a unirse a GDP y vuelva a unirse al dimero
beta gamma del cual se había separado anteriormente.
Tipos de subunidades g alfa:
G alfa s: que va a estimular a la vía de la adenilato ciclasa y a la formación de AMP cíclico.
G alfa q: que va a estimular la vía de la fosfolipasa c.
G alfa 0: que también va a estimular la vía de la fosfolipasa c.
G alfa i: que va a inhibir a la adenilato ciclasa y por lo tanto no se va a producir AMPc.
O sea que dependiendo de qué tipo de subunidad alfa sea será diferente la forma de seguir de
la cascada.
Súper familia de las nucleótido ciclasas
Las nucleótido ciclasas son aquellas enzimas que transforman nucleótidos trifosfato en
monofosfatos cíclicos por ejemplo ATPen AMPc y GTP en GMPc, presentan un extremo
carboxilo terminal con dominio catalítico y todas son activadas tras la unión del
ligando al receptor. Tenemos dos tipos: adenilato ciclasa y guanilato ciclasa, si bien todas son
activadas tras la unión de la hormona al receptor la adenilato ciclasa va a necesitar de la
proteína g para activarse a diferencia del guanilato ciclasa que no necesita de esta proteína g y
es la misma proteína la que realiza las funciones receptoras y catalíticas.
Adenilato ciclasa
Una hormona se une a el extremo N terminal del receptor, se provoca un cambio
conformacional y el extremo C terminal va a activar a la proteína g que activa a la adenilato
ciclasa, enzimaa ubicua que está localizada en la membrana celular de todas las células menos
de los hematíes y su activación por la subunidad alfa de la proteína g lo que va a hacer es
estimular la formación de AMPc a partir de ATP.
Guanilatociclasas
la guanilato ciclasa se encuentran en forma activa como dímero y tiene un extremo N terminal
de unión al ligando y un extremo C terminal catalítico.
Tenemos dos tipos:
● guanilato ciclasas particuladas se caracterizan porque están ancladas a la membrana y
presentan un dominio N terminal extracelular que actúa como receptor, una región
transmembrana corta que es reguladora y una región carboxilo terminal intracelular con
función ciclasa. Su función es transformar GTP en GMP cíclico. Los péptidos
natriuréticos utilizan este tipo de guía.
● guanilato ciclasa soluble, el ejemplo de sustancias que utilizan este tipo de vía es el
óxido nítrico, las guanilato ciclasas solubles son heterodimeros y no se encuentran
ancladas a la membrana sino que son hemoproteínas citósolitas y tienen dos unidades
alfa y beta, tienen su dominio catalítico en el extremo C terminal y este tipo de guanilato
ciclasa se encuentra en el endotelio vascular.
Vía PKA
La adrenalina se une al extremo N terminal del receptor, esto provoca un cambio
conformacional sobre el extremo C terminal y esto va a activar a la proteína g, esta proteína g
activada va a estimular a la adenilato ciclasa y va a transformar atp en AMPc que va a
estimular a las proteínas quinasas A.
la proteína quinasa A está formada por dos subunidades reguladoras y dos subunidades
catalíticas, cuando se activa por la presencia del AMPc esta proteína quinasa A se separan las
subunidades reguladoras y catalíticas, las subunidades catalíticas activadas van a activan a los
factores de transcripción, sobre todo aquellas proteínas de respuesta al AMPc, y esto va a
estimular la transcripción génica.
Vía PKC
La hormona se va a unir a su receptor acoplado a proteína g en el extremo N terminal, se va a
provocar un cambio conformacional y el extremo C terminal activado va a activar a la proteína
g,vamos a activar a la fosfolipasa C, para activar la fosfolipasa c la subunidad g alfa que se
activa en este caso es la subunidad g alfa Q o g alfa 0. Esta fosfolipasa c a su vez va a
hidrolizar el fosfatidil inositol bifosfato formando los segundos mensajeros diacilglicerol e
inocitol trifosfato, el inositol trifosfato va a migrar al interior de las células y el diacilglicerol va a
quedar anclado en la membrana y puede activar a la proteína kinasa C, esta proteína kinasa C
es capaz de fosforilar residuos de serina y treonina y también activa lo que es la familia de la
serina/treoninas quinasas conocidas como RAF, estas RAF estimulan numerosos sustratos
como factores de transcripción activando así la transcripción génica.
Tanto la vía de la proteína kinasa A como la vía de la proteína kinasa C tienen como fin
estimular a factores de transcripción y finalmente estimular la transcripción génica, a su vez el
inositóltrifosfato que había difundido al citoplasma se une a receptores intracelulares en el
retículo endoplasmático movilizando calcio desde el interior del mismo al citosol.
lo que es importante recalcar es que todos estos segundos mensajeros que utilizamos pueden
participar tanto en respuestas agudas como en respuestas más prolongadas y que llamamos
aquellas de naturaleza genómica.
¿Qué hormonas usan estos receptores?
Algunas hormonas que van a utilizar el AMPc como segundo mensajero: Catecolaminas
alfa 2 y beta, ACTH, ADH, calcitonina, CRH, FSH, glucagón, LH, PTH, somatostatina, TSH.
Tenemos otras hormonas que van a utilizar calcio o PIP2:Catecolaminas alfa 1,
angiotensina, oxitocina, TRH.
Las que usan GMPc (esta vía no necesita la proteína g para activarse) como segundo
mensajero: PNA, ON.
Aplicación clínica
Fármaco propanolol: es un beta bloqueante y su función es ser antagonista no selectivo de
los receptores beta 1 y beta 2 adrenérgicos. (no creo que pregunten pero lo dejo por las dudas)
MICROCLASE 2
Vía de las JAK STAT
representan una forma de comunicación mucho más directa entre la llegada del estímulo a la
membrana plasmática y la respuesta que se logra a través de la transcripción de los genes.
Esta vía utiliza proteínas del tipo tirosina quinasa como receptoras y a este grupo pertenecen la
gran familia de receptores para citoquinas. Los receptores tirosina quinasa son receptores
transmembrana los cuales tienen un dominio de unión al ligando en la cara citoplasmática, un
dominio transmembrana y uno intracelular con actividad quinasa de tirosina que se activa por
su fosforilacion.
Receptor tirosina quinasa con actividad extrínseca: los receptores JAK STAT
Son muchos los ligandos que activan esta vía como por ejemplo los interferones, las
interleuquinas, la hormona de crecimiento, leptina, prolactina, la eritroproyetina, la
trombopoyetina, entre otros.
Generalidades de su estructura y mecanismo de acción:
Los JAK STAT corresponden a un subtipo de receptores de tirosina quinasa que poseen
características distintivas, carecen de actividad enzimática intrínseca, es decir, no tienen la
capacidad de autofosforilarse al momento en que se une su ligando y es por eso que estas
proteínas necesitan asociarse con otras proteínas con dicha actividad, ósea con las JAK.
Los receptores JAK STAT constan de tres componentes principales, el primero de ellos es el
Receptor con un dominio extracelular de unión al ligando y un dominio citosolico que es el que
posee sitios de unión a las proteínas JAK.
Las proteínas JAK son proteínas con actividad tirosina quinasa no específica, en los
mamíferos la familia está compuesta por varios miembros.
Las JAK poseen siete dominios llamados JH:
● el dominio jh 1 es el que posee la actividad de tirosina quinasa.
● el dominio jh 2 regular la actividad tirosina quinasa.
● el dominio jh 3 se encarga de unirse a residuos de fósfotirosinas.
● los dominios jh 4 al 7 son los responsables de la asociación con el receptor en el
dominio citósolico.
Cuando el ligando se une al dominio extracelular del receptor la actividad tirosina quinasa de
JAK se activa y se produce una fosforilación recíproca, esto permite que el receptor pueda
activarse.
STAT: El tercer componente de la cascada son las proteínas STAT, ósea las traductoras de la
señal y activadoras de la transcripción por su significado de las siglas en inglés, esta familia
está constituida por siete miembros: STAT-1, 2, 3, 4, 5A, 5B, 6.
Las proteínas STAT poseen seis dominios:
1. el dominio N terminal que es el encargado de realizar la translocación nuclear y
favorecer la interacción de las STAT con otras proteínas y con el ADN.
2. el dominio CCD que interviene en la interacción de las STAT con otras proteínas y
receptor de citosinas.
3. el dominio DDD encargado de reconocer las secuencias específicas del ADN a las que
se unen las STAT.
4. el dominio de unión cuya función es conectar el DDD con el dominio de sh2.
5. el dominio sh2 posee la capacidad de reconocer residuos de fósforotirosinas cuando el
receptor es fosforilado este cambia de conformación y convierte un sitio de su dominio
citosolico en un sitio de unión a sh2, ósea a una unidad STAT, por lo tanto STAT deberá
tener un dominio sh2 para poder unirse y ser fosforilado.
6. el dominio TAD que es el encargado de regular la transcripción.
Las proteínas STAT se encuentran inactivas en el citosol, cuando JAK activa al receptor las
STAT se unen a través de sus dominios sh2 a los residuos de fofótirosinas en el receptor, una
vez fosforilada las proteínas STAT se dimerizan a través de sus dominios sh2 cambiando así
a una conformación activa que le permite translocarse al núcleo donde activan la transcripción
de los genes diana.
Como todo sistema de señalización JAK STAT amplifica su señal mientras duren los estímulos,
sin embargo para mantener la homeostasis de la comunicación celular su actividad debe
disminuirse por acción de reguladores negativos:
● el primero son las PTPS, estas son las proteínas tirosina fosfatasa que se encargan de
desfosforilar a las JAK STAT y por lo tanto las van a inactivar.
● el segundo son las SOCS, son supresores de la señalización por citoquinas, su
expresión está regulada positivamente por las STAT estableciéndose un circuito de
 retroalimentación negativa. Las SOCS regulan negativamente la vía de las JAK STAT a
través de tres mecanismos:
1. el primero es cuando las SOCS se unen por medio de su dominio de sh2 al
receptor de citoquinas impidiendo el acceso de las STAT.
2. el segundo corresponde cuando las SOCS son capaces de unirse a los residuos
de fósfotirosina de JAK impidiendo la actividad quinasa de ésta.
3. el tercero sería cuando las SOCS facilitan la ubiquitinación de las JAK con lo que
inducen su degradación en los proteasomas.
● la tercera familia de los reguladores negativos son las PIAS que son las proteínas
inhibidoras de las STAT activadas, éstas se unen a los dímeros de STAT activos y
bloquean su unión al ADN evitando que se lleve a cabo la transcripción.
Existen algunas alteraciones en la regulación de la vía de señalización JAK STAT que están
asociadas a varias enfermedades humanas, esta vía regula numerosos aspectos críticos del
crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular por ello las alteraciones en la regulación
de esta vía es frecuente en la aparición de tumores, causados por mutaciones en los genes
que codifican componentes de esta ruta, se generan entonces proteínas que carecen de la
función de frenado de la división celular.
La inhibición de las proteínas tirosina quinasa en estas vías tiene alto valor en el tratamiento de
enfermedades como el cáncer de mama en la cual se puede por ejemplo evitar la formación
incrementada de las tirosina quinasa como producto de mutaciones del gen her2, asimismo los
tratamientos pueden ayudar a evitar la angiogénesis al inhibir el receptor del factor de
crecimiento derivado del endotelio vascular lo que permite dejar al tumor sin nutrientes y
evitando así su crecimiento.
● los inhibidores más sencillos de las proteínas quinasas, son análogos del atp que
ocupan el sitio de unión al atp pero que no pueden actuar como dadores del grupo
fosfórico por lo tanto así evitaríamos la activación de proteínas tirosina quinasa, sin
embargo su uso clínico se ve limitado por su falta de selectividad ya que inhibe a todas las
proteínas tirosina quinasas lo cual provoca efectos no deseados.
● otras estrategias y de mayor especificidad se basan en el hecho de que a pesar de que
todas las proteínas tirosina quinasa sean similares en su conformación activa no son así
en su conformación inactiva por lo tanto se utilizan medicamentos que se dirigen hacia
dicha conformación evitando su transformación hacia la forma activa.
● el uso de algunos anticuerpos que presentan gran especificidad permiten eliminar la
actividad quinasa del receptor al impedir la dimerización, con esto evitaríamos la
iniciación de la cascada.
● otros anticuerpos se están siendo diseñados con la capacidad de eliminar a los
receptores en la superficie celular por lo tanto ningún ligando sería capaz de iniciar la
cascada.