Enfermedades Monogenicas: Bioquímica y

Molecularmente
Revisar el glosario:

- Alelo - Genómica
- Autosoma - Proteómica
- Codón - Bioinformática
- Codón de parada o de detención (cuántos tipos - Tipos de mutaciones y cómo diferenciar una de
existen) otra.
¿Por qué es importante saber este tipo de enfermedades genéticas? El proyecto del genoma humano mapeó el genoma
del hombre, se encontraron que existen más de 3 mil millones de nucleótidos y que hay una cantidad de 50 000 (¿?) de
genes, de esos sólo 1 a 1.5% codifica proteínas. Se desconoce el potencial del 99% de los genes. Menos del 7% son
familias de proteínas que sólo están restringidas a vertebrados. Se ha incrementado el conocimiento de las
enfermedades genéticas.

Las enfermedades genéticas se conocen desde los tiempos bíblicos. Desde las últimas 4 décadas, el estudio de la
genética ha tenido mayor auge. Han surgido ciencias o subespecialidades como:

- Genómica: interacciones del genoma ya sea a través de microarreglo del DNA en tumores o sus interacciones
con factores ambientales que son los que producen las enfermedades multifactoriales
- Proteómica
- Bioinformática: parte tecnológica requerida para hacer análisis de todos los genes y sus interacciones.
- Farmacogenómica: al conocer los lugares blancos donde se localizan estas mutaciones, igualmente se han
diseñado terapias o fármacos que reemplazan esas alteraciones en el genoma humano.

La magnitud del problema: ¿por qué es importante el conocimiento de los trastornos del desarrollo y enfermedades de
origen genético?

- 1 de cada 50 neonatos vivos puede presentar una anomalía congénita

- 1 de cada 100 puede presentar un trastorno de tipo monogénico
- 1 de cada 200 puede tener una anomalía tipo cromosómica
- No es tan raro estas enfermedades genéticas
- Sólo 6% de defectos congénitos puede ser atribuible a factores propios del embarazo: infecciones o exposición a
factores ambientales.
- 70% de los defectos congénitos son de causa desconocida: gran porcentaje de las enfermedades que creemos
que son de origen genético, se desconoce su origen.
- 20% son hereditarias y un pequeño porcentaje puede ser atribuido a drogas, medicamentos, infecciones
maternas, factores durante el parto o embarazo.
Al hablar del trastorno del desarrollo tenemos que distinguir diferentes categorías:

- ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
- DEFECTOS MONOGÉNICOS (primera parte de la degrabación)
- ENFERMEDADES HEREDITARIAS POLIGÉNICAS O MULTIFACTORIALES
- ERRORES DE LA MORFOGÉNESIS
o Teratología
 Ciencia que se encarga del estudio de aquellos factores o agentes infecciones, biológicos, físicos
o químicos, que pueden producir un defecto congénito.
 La susceptibilidad a los agentes teratógenos es variable: no todos los expuestos desarrollan
defectos congénitos, así que depende de la respuesta del huésped: feto o madre.
 La susceptibilidad es específica a cada fase embrionaria.
 A partir de la 2da semana de gestación (órganogenesis), más efectos van a tener los
agentes teratógenos.
 2da y 4ta semana: SNC  encefalitis, daño cerebral
 4ta y 6ta semana: corazón  cardiopatías congénitas; extremidades
 6ta y 8va semana: genitales externos
 El mecanismo es específico para cada agente y es dosis dependiente.
 Generalmente, producen muerte, retraso del crecimiento o malformaciones o alteración
funcional del órgano o tejido
o Las toxinas exógenas que actúan en los embriones o fetos, en una fase previa a la implantación, no
inducen errores de la morfogénesis y no causan malformaciones porque producen una MUERTE FETAL
TEMPRANA  un aborto espontáneo (se manifiesta como un sangrado uterino anormal prologando).
o Atresia duodenal, atresia esofágica: falta de desarrollo de ese órgano hueco, donde estos órganos van a
tener una terminación ciega y no habrá comunicación o continuidad de ese órgano con el resto del
tracto.
o Aplasia, hipoplasia
o Anomalías del rafe: falta de unión de estas dos estructuras a nivel de la columna vertebral
o Defectos de involución: estructuras que deben involucionar normalmente, quedan presentes en el
individuo. Ejemplo: conducto tirogloso, cuando persiste produce quistes o masas tumorales quísticas.
o Fallas para la división  displasia (diferente al término utilizado para lesiones epiteliales): trastorno en
la histogénesis, donde se produce una histología anormal en un órgano dado. Por ejemplo, displasia
renal: alteración del tejido normal renal, que produce un riñón con elementos tisulares indiferenciados,
se produce tumoración a nivel del riñón con tejido indiferenciado.
o Distopia: se presenta cuando el órgano debe migrar de su lugar de origen a su lugar final. Ej.:
criptorquidia.
o Ectopia
o Complejo de Potter:
 Aquellas anomalías congénitas que se producen como consecuencia del oligohidramnios.
 Normalmente, el feto debe deglutir el líquido amniótico y si tiene una función renal normal,
debe excretar ese líquido a través de la orina al espacio exterior. Debe haber una recirculación
de ese líquido.
 Pero si el feto presenta una alteración en su sistema de las vías urinarias (agenesia renal,
obstrucción del tracto urinario, pérdida de líquido amniótico por parte de la madre por defecto
de los músculos y hay pérdida de líquido amniótico secundaria, lo que provoca que haya poca
 deglución de esta líquido por parte de feto, y puede producir una hipoplasia pulmonar o
defectos de contractura de las extremidades.
 En la presencia de hidronefrosis, no es considerada parte del complejo de Potter. Sino, que es
un consecuencia del defecto a nivel urinario de estos individuos.
o Malformaciones inducidas por la Talidomida
 Talidomida: agente derivado del ácido glutámico, el cual es teratogénico
 Días 28 y 50: ejerce su mayor efecto teratogénico
 Focomelia, amelia y microtia, anotia,
 Focomelia porque asemejan las aletas de la foca.
 Focomelia es un efecto patognomónico o exclusivo de la Talidomida.
 Actualmente, personas de 50-60 años de edad son las que presentarían estas malformaciones.
o Otras malformaciones inducidas por fármacos o drogas
 Hidantoína (anticonvulsivante) y alcohol: rasgos faciales grotescos, defectos cardiacos,
hipoplasia de dedos y uñas.
 Síndrome alcohólico fetal: depende de la dosis y la susceptibilidad del feto y de la madre a los
efectos del alcohol, ya que no se presenta en todas las embarazadas que se exponen al alcohol.
 Retraso del crecimiento y anomalías del SNC.
 Es la causa más frecuente de retraso mental adquirido
o Complejo TORCH:
 Conjunto de anomalías congénitas que se derivan de infecciones fetales o neonatales por
infecciones como:

 T – Toxoplasma

 R – rubeola

 C – CMV

 H – HSV

 O: otros (sífilis, tuberculosis,

difteria, leptospirosis, VZV, virus
Epstein-Barr, VIH y parvovirus
B19).
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 La gran mayoría produce anomalías cuando la infección ocurre en el primer trimestre de
embarazo. Es muy raro que estos agentes infecciosos produzcan anomalías congénitas
cuando la infección ocurre en el 2do o 3er trimestre.
 Anomalías multisistémicas: cerebro, ojo, hígado, etc.
 Coreorreinitis, queratoconjutivitis, cataratas.
 Encefalitis que se transforma en necrosis y produce calcificaciones cerebrales
(muy características de infección previa por Toxoplasma).
 Alteraciones cardíacas
 Neumonitis
 Producen lesiones del feto dependiendo del agente infeccioso.

Conceptos importantes
- MUTACIÓN
o Cambio permanente y estable en el ADN del individuo
o Células germinales  enfermedades hereditarias
o Células somáticas  neoplasias o malformaciones congénitas
o Mutaciones génicas:
 Fibrosis quística: más frecuente en países nórdicos.
o Mutaciones puntuales:
 Anemia falciforme: enfermedad hematológica más frecuente en nuestro país
 Beta-talasemia major.
o Mutaciones por repetición de tripletas de base de nucleótidos
 Las más frecuentes: enfermedad de Huntington, síndrome del cromosoma X frágil, Ataxia
de Friedreich y distrofia miotónica
 Son autosómicas dominantes.
 Progresivamente, empeoran de generación en generación. Es decir, a medida que las
progenies avanzan, mayor es el grado de daño a nivel del SNC, produciendo retraso
mental.
 Cuando se producen este tipo de tripletas repetidamente (hasta miles de repeticiones), a
medida que avanzan las generaciones, aumentan las repeticiones y más grave es la
enfermedad.
o ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS: pérdida o ganancia
 Mosaicismo: disgenesia gonadal  síndrome de Turner
 No son raras, pero 50% son abortados. Se cree que los abortos a repetición se cree que
tienen presentes mutaciones cromosómicas.
 Traslocación robertsoniana
 Síndrome de Down: generalmente, la madre porta el cromosoma 21 largo y es
asintomática.

Dr. Rolando A. Milord

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- IMPRONTA GENÓMICA
o Si ocurre una mutación donde no hay impronta, la otra copia que se encuentra silenciada no va a
ejercer su función normal. Es decir, inactiva selectivamente el alelo materno o el alelo paterno.
 Gen silenciado/inactivo o impronta genómica  no ejerce su función
 Gen donde ocurre la mutación
o Microdeleción del cromosoma 15
 Enfermedad de Prader Willi  impronta paterna
 Retardo mental, hipogonadismo, obesidad
 Síndrome de Angelman  impronta materna
 Marionetas felices: niños constantemente riéndose y no pueden hablar. Tienen
deficiencia en el habla porque tienen defectos serios a nivel del SNC.

Trastornos mendelianos: Son

 AUTOSÓMICOS DOMINANTES (AD)

 AUTOSÓMICOS RECESIVOS (AR)

 LIGADO AL SEXO RECESIVO (SXR)

 LIGADO AL SEXO DOMINANTE (SXD)

Autosómicos Dominantes:

 SOLO 1 ALELO ANORMAL ES NECESARIO PARA EXPRESAR LA ENFERMEDAD.

 SOLO UNO DE LOS PADRES TIENE QUE TENER EL GEN PARA PASARLO A SUS HIJOS.

 EJEMPLO : AA o Aa ENFERMEDAD

 FETOS AA SON USUALMENTE ABORTADOS.

Características:

 ASOCIADO CON DEFECTOS ESTRUCTURALES EN PROTEÍNAS Y RECEPTORES. Cuando es un defecto

de receptores que tienen relación con metabolismo eje. Colesterol.

 DEFICIENCIAS ENZIMÁTICAS SON INFRECUENTES (EJEMPLO: PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA,

ANGIOEDEMA HEREDITARIO). Hay dos o tres ligadas al sexo que son deficiencias enzimáticas

 MANIFESTACIONES TARDÍAS DE LA ENFERMEDAD (ENFERMEDAD DE HUNTINGON, es el ejemplo

que suele aparecen en la 3,4 década de la vida.)

 EXIBEN PENETRANCIA.

Dr. Rolando A. Milord

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Frecuencia:

 ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND.

 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.

 ENFERMEDAD POLIQUÍSTICA RENAL DEL ADULTO.

 CARDIOMIOPATÍA HIPERTRÓFICA.

 ENFERMEDAD DE HUNTINGTON.

 NEUROFIBROMATOSIS.

 ESFEROCITOSIS CONGÉNITA.

 OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA. O LA DE LOS HUESOS FRAGILES

 SÍNDROME DE MARFAN.

 PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA.DEFECTO ENZIMATICO

Síndrome de Marfan:

El cromosoma 15, codifica una glucoproteína extracelular fibrinina 1, produce a nivel del sistema
esquelético, desproporción de la longitud del cuerpo inferior mayor que el superior, aranodactilia,
escoliosis.

Los trastornos cardiovascular lo que los lleva a la muerte como el aneurisma disectante de la aorta,
dilatación de la aorta ascendente colapso de la válvula mitral.

Defectos oculares: dislocación del cristalino. Neumotórax espontaneo muy frecuente en estos pacientes.

Paciente de 20 años: llega con una aneurisma disectante de la aorta hay que pensar que este individuo
tenga una enfermedad autosómica dominante. Esto solo se ve en gente de 50-60 años de edad. Se debe
investigar por posible enfermedad genética de fondo.

Síndrome de Ehlers - Danlos

 Enfermedad hereditaria del tejido conectivo autosómica dominante.

 Los pacientes muestran hiperelasticidad y fragilidad de la piel, FLEXIBILIDAD MARCADA,

hipermovilidad de las articulaciones y frecuentes diátesis hemorrágica.

 Es un trastorno clínica y genéticamente heterogéneo con más de 10 variedades.

Dr. Rolando A. Milord

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 Defecto generalizado del colágeno, incluye anormalidades en la estructura molecular, síntesis,

secreción y degradación.

 La variante VI es la más peligrosa con tendencia a ruptura espontánea de arterias de gran calibre
AORTA, intestino y úteros grávidos.

 Muertes por estas complicaciones es frecuente en la 3era y 4ta década de la vida.

 Otras complicaciones graves: cifoescoliosis, ruptura del globo ocular.

NEUROFIBROMATOSIS: dos tipos diferentes mecanismos patogénicos, proteínas estructurales

defectuosas.

 TIPO I (85 – 90%) : MUTACIÓN PUNTUAL INACTIVANDO EL GEN SUPRESOR NF – 1 EN EL

CROMOSOMA 17 (NEUROFIBROMINA, proteína que no se codifica) más frecuente

 TIPO II: MUTACIÓN PUNTUAL INACTIVANDO EL GEN SUPRESOR NF – 2 EN EL CROMOSOMA 22

se encarga de la codificación estructural proteína merlina. 10% de la población

Tipo I:

 MÁS DE 6 MÁCULAS CAFÉ – AU – LAIT. Manchas cutáneas café con leche.

 NÓDULOS DE LISCH (HAMARTOMAS DEL IRIS).

 NEUROFIBROMAS PLEXIFORMES. Nódulos múltiples en la piel se deben mandar al examen

histopatológicos, se va a diagnosticar como neurofibromatosis. Plexiformes son exclusivos de
tipo 1. A veces no son tan numerosos los nódulos, la magnitud de la enfermedad puede variar.

 TUMORES DEL SINTEMA NERVIOSO CENTRAL (GLIOMA DEL NERVIO ÓPTICO, MENINGIOMAS,
NEUROMA ACÚSTICO).

 FEOCROMOCITOMA.

 TUMOR DE WILMS. Tumores renales de la infancia

 NEUROFIBROSARCOMA. Nódulos de la piel que se transformaron en fibromas.

Defecto en proteínas receptoras: HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR:

 MUTACIÓN EN EL GEN QUE CODIFICA LOS RECEPTORES DE LA LDL QUE PARTICIPA EN EL

TRASPORTE Y METABOLISMO DEL COLESTEROL.

 Por la mutación habrá PÉRDIDA DE LA REGULACIÓN POR RETROALIMENTACIÓN habrá una

ELEVACIÓN SÉRICA DEL COLESTEROL.

Dr. Rolando A. Milord

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 TRASTORNO MENDELIANO MÁS FRECUENTE.

Autosómico dominante

 LOS HETEROCIGOTOS CON UN GEN MUTANTE

PUEDEN DESARROLLAR XANTOMAS
TENDINOSOS Y ATEROESCLEROSIS
PREMATURA. Desarrollan tumoraciones en las
estructuras tendinosas que son lo xantomas.
Tumores compuestos por ictiocitos espumosos
cargados de grasa, colesterol.

 LOS HOMOCIGOTOS DESARROLLAN

XANTOMAS CUTÁNEOS Y lo más grave que los
puede llevar a la muerte tempranamente en la
vida es la ATEROESCLEROSIS CORONARIA,
CEREBRAL Y PERIFÉRICA A EDADES MUY
TEMPRANAS. Un gran acumulo de placas de colesterol.

METABOLISMO DE LAS LDL: En el hígado las lipoproteínas se liberan a nivel sérico y tienen triglicéridos y
colesterol, a nivel periférico llegan al musculo y adiposo se transforman por glicolisis y dan lugar a la
formación de una lipoproteína intermedia que a través de la acción de diferentes mecanismos liberan y
dejando el colesterol libre que va a estar unido a la glicoproteína de baja intensidad y esta va a adherirse
por receptores unirá a receptores LDL hepáticos para ser nuevamente metabolizadas.

Como tienen un problema con los receptores este colesterol sérico no puede ser reciclado ni manejado
por la retroalimentación, los niveles séricos incrementan sustancialmente. (Colesterol elevadísimo 1500
por miligramo, por las nubes).

Autosómico Recesivo:

 AMBOS ALELOS ANORMALES DEBEN ESTAR PRESENTES (HOMOCIGÓTICO) PARA EXPRESAR LA

ENFERMEDAD.

 AMBOS PADRES DEBEN TENER EL ALELO ANORMAL.

 EJEMPLO: Aa (HETEROCIGOTO PORTADOR ASINTOMÁTICO). aa ( ENFERMEDAD) FORMA COMO

SE ESQUEMATISA O USTEDES LOS REPRESENTAN

 EL ALELO ANORMAL TIENE QUE ESTAR PRESENTE EN AMBOS CROMOSOMAS PARA EXPRESAR LA
ENFERMEDAD.

Dr. Rolando A. Milord

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 LOS HETEROCIGOTOS SON PORTADORES ASINTOMÁTICOS.

 2 PORTADORES ASINTOMÁTICOS TIENEN :

 25% PROBABILIDAD DE TENER UN HIJO CON LA ENFERMEDAD.

 50% PROBABILIDAD DE TENER UN HIJO PORTADOR ASINTOMÁTICO.
 25% PROBABILIDAD DE TENER UN HIJO NORMAL.

Características:

 NO HAY EVIDENCIA DE PENETRANCIA solamente las autosómicas dominantes.

 NO HAY EXPRESIVIDAD VARIABLE Y MANIFESTACIÓN TARDÍA DE LA ENFERMEDA. Se expresan en
periodos neonatales o infancia a diferencia de las autosómicas dominantes que se presentan en
forma tardía.
 LA MAYORÍA DE LAS ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS RECESIVAS SON DEFICIENCIAS
ENZIMÁTICAS y eso es lo aburrido y difícil de este tema, que tenemos que sabernos las
deficiencias enzimáticas, cuales son las enzimas es la única manera de saber, cuales son las
enzimas que están en relación con ciertas enfermedades.

Enfermedades que no son deficiencias enzimáticas, todas las demás lo son:

 FIBROSIS QUÍSTICA.

 ANEMIA FALCIMORME mutación puntual

 HEMOCROMATOSIS. Es una enfermedad que se caracteriza por acumulo de hierro intramedular

y en el hígado.

 ENFERMEDAD DE WILSON acumulo de cobre en el hígado por causas no enzimáticas

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS según orden de frecuencia

 DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA NO CLÁSICA. Primera causa, la más frecuente de las

autosómicas recesivas.

 HEMOCROMATOSIS. Secundaria autosómica recesiva más frecuente y es la autosómica recesiva

no enzimática más frecuente.

 ANEMIA FALCIFORME.

 FIBROSIS QUÍSTICA

 DEFICIENCIA DE ALFA-1- ANTITRIPSINA.

Dr. Rolando A. Milord

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 FENILCETONURIA.

Otras enfermedades: Resalto

 Fibrosis quística

 Galactosemia

 Homocistinuria

 Deposito lisosomico.

 Alfa uno antitripsina, deficiencia esta en relación.

 En enfisema pulmonar esta deficiencia puede ser Genética o adquirida (cigarrillo)

 Wilson: metabolismo de cobre alterado.

 Hemocromatosis

ESQUEMAS:

Analizamos  autosomico resesivo: Porque no se expresa en todas las generaciones Portadores

asintomáticos Si fuera dominante: todas las generaciones tuvieran La enfermedad. Todos son enfermos
sean hetero o homocigotos Penetrancia completa, todas las generaciones estan Debemos como saber
analizar una ligada al sexo.

Ligados al Sexo

LIGADO AL SEXO RECESIVO:

SOLAMENTE HOMBRES LAS MUJERS SON

PORTADORAS ASINTOMATICAS

 HOMBRES CON EL ALELO ANORMAL

EXPRESAN LA ENFERMEDAD.

 HOMBRES SON HOMOCIGOTOS, SOLO

TIENEN 1 CROMOSOMA X.

 LA MUJER PORTADORA TRANSMITE LA ENFERMEDAD A 50% DE LOS HIJOS VARONES.

Síndrome de Duchenne:

Dr. Rolando A. Milord

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Distrofia muscular de duchenne se da en hombres y se caracteriza por una mutación que codifica la
distrofina

Granulomatosis crónica: enfermedad se debe al defecto de radicales libres que son los que tienen que
actuar en la depuración o destrucción de las bacterias intracelulares y al haber un defecto al nivel de
enzimas que tiene que ver con estos procesos infecciosos. Paciente infecciones recurrentes

Esquema:

Hombres afectados, mujeres sanas producen mujeres portadoras,

hombre sanos. Transmite de la mujer al hijo no del afectado al
niño. La mujer portadora es la que transmite la enfermedad. No
todos los hijos desarrollan la enfermad y las mujeres son
Portadoras o sanas.

ENFERMEDAD DE FABRY

 DEFICIENCIA DE ALFA-GALACTO CEREBROSIDASA A ocasionando

ACÚMULO DE CERAMIDA y TRIHEXOSIDA. R

 CLÍNICA: ANGIOQUERATOMAS CUTÁNEOS, IPERTENSIÓN

ARTERIAL, FALLA RENAL. Que es lo que lleva al paciente a la
clínica, complicación con frecuencia

 En la vía metabólica se está utilizando la terapia de sustitución

de la enzima.

Revisar las tres imágenes de acuerdo a la edad de los síntomas.

En la edad adulta es donde se podrá diagnosticar la enfermedad por la falla renal que presentan
estos pacientes.

LIGADOS AL SEXO DOMINANTE:

 EL GEN ANORMAL SE EXPRESA POR SI SOLO

EN HOMBRES Y MUJERES PORTADORAS.

 MUJERES SINTOMATICAS TRANSMITEN LA

ENFERMEDAD AL 50% DE LAS HIJAS Y 50% DE
LOS HIJOS.

 HOMBRES SINTOMATICOS TRANSMITEN LA ENFERMEDAD SOLO A LAS HIJAS Y NO A LOS HIJOS.

Dr. Rolando A. Milord

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Esquema:

Vemos que las mujeres sintomáticas lo transmiten a 50% de hijos e hijas. Y los hombres afectados solo a
sus hijas No a sus hijos Cuando se analiza esto uno puede decir su tipo Patrón es. Este patrón es de poca
frecuencia.

DESORDENES MULTIFACTORIALES:

 MÚLTIPLES MUTACIONES PEQUEÑAS MÁS EL EFECTO DEL AMBIENTE

 EL RIESGO DE TRANSMISIÓN ESTÁ CONDICIONADO POR EL NÚMERO DE GENES MUTANTES

HEREDADOS Y LA PREVALENCIA DE LA ENFERMEDAD HOMBRE:MUJER

Ejemplos:

 Hipertensión arterial
 Gota
 Diabetes tipo 2
 Paladar hendido y labio leporino

DESORDENES DEL ADN MITOCONDRIAL:

 MUTACIONES EN EL GEN MITOCONDRIAL.

 ADN MITOCONDRIAL CODIFICA ENZIMAS INVOLUCRADAS EN LA FOSFORILACION OXIDATIVA.

 MUJER CON EL DEFECTO TRANSMITE LA ENFERMEDAD A TODOS LOS HIJOS.

 HOMBRES AFECTADOS NO TRANSMITEN LA ENFERMEDAD.

 EJEMPLO: NEUROPATIA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER.

Esquema: El hombre afectado no transmite la enfermedad Pero la mujer se lo transmite a todos.

DESORDENES EN LA DIFERENCIACION SEXUAL:

 HERMAFRODITA VERDADERO.

 SEUDOHERMAFRODITA: Clases (puede ser):

- MASCULINO (XY CON TESTES).

(SIND. DE FEMINIZACIÓN TESTICULAR) son genotípicamente hombre con testículos

- FEMENINO (XX CON OVARIOS) el ejemplo clásico es HIPERPLASIA ADRENAL CONGÉNITA

Dr. Rolando A. Milord

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Feminización Testicular:

 DESORDEN LIGADO AL SEXO RECESIVO.

 DEFICIENCIA DE RECEPTORES DE ANDRÓGENO.

 LA TESTOSTERONA Y LA DHT NO DESARROLLAN GENITALES EXTERNOS MASCULINOS, PRÓSTATA,

VESÍCULAS SEMINALES, EPIDÍDIMO, VAS DEFERENS.

 No hay diferenciación sexual secundaria.

 GENOTIPO XY PREVIENE LA DIFERENCIACIÓN MULLERIANA.

 NIVELES DE TESTOSTERONA Y FSH SON NORMALES.

 NIVELES DE LH ESTAN AUMENTADOS.

Hiperplasia Adrenal Congénita:

 ENFERMEDAD AUTOSÓMICA RECESIVA. Mas frecuente

 PREVALENCIA DE 1:14,000.

 DEFICIENCIA DE 21 (más frecuente) -, 11- O 17 HIDROXILASA.

 DEFICIENCIA DE CORTISOL CON AUMENTO secundario EN ACTH. Produciendo la hiperplasia

adrenal desde el nacimiento

 ACTH ESTIMULA LA CORTEZA ADRENAL.

 OCURRE EN AMBOS SEXOS, PERO GENITALES AMBIGUOS SON MAS PROBABLES EN NEONATOS
FEMENINOS.

Dr. Rolando A. Milord

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Se pueden deber a defectos enzimáticos con sus respectivas consecuencias; o pueden ser un defecto en los
receptores de membrana o los de transporte de estas proteínas. Igualmente estas pueden ser secundarias a
alteraciones estructurales o funcionales de proteínas no enzimáticas, o mutaciones producidas por algunos
fármacos.

Desde el punto de vista Bioquímico: tenemos un sustrato que normalmente debe ser metabolizado en diferentes
fracciones bioquímicas hasta obtener el producto final. Dentro del periodo que va del sustrato al producto final
hay mil y una series de reacciones bioquímicas con sus diferentes intermediarios, pero cualquiera alteración a
nivel de esas enzimas que tiene que ver con el metabolismo de su sustrato, puede producir el acúmulo secundario
de un metabolito intermediario; por esto tenemos enfermedades que se deben a este tipo de funciones.

Por ejemplo: alfa talasemia y beta talasemia que son enfermedades que se deben a deleciones puntuales de nucleótidos dentro de los aminoácidos presentes
en la proteína.
Todas tiene una base genética monogénica que explica el por qué se da estas enfermedades.

Las enfermedades que se deben a defectos enzimáticos producen lo que conocemos como las enfermedades por
depósitos lisosómicos (los productos intermediarios se acumulan en los lisosomas de las células y puede deberse
a diferentes factores – Pos-transducción, falta de proteína
activadora o ausencia de un activador enzimático, etc).

Los sustratos complejos normalmente son degradados por

lisosomas y productos finales que son difundibles a través de la
membrana celular; pero cuando hay defecto de alguna de las

Dr. Rolando A. Milord

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enzimas ya sea por déficit del transporte o ausencia de alguna enzima activadora, todo ese sustrato intermediario
se va a ir acumulando dentro de la célula.

Estas enfermedades se pueden agrupar en 5 grandes grupos:

Glucogenosis Esfingolipidosis Sulfatidosis Mucopolisacaridosis Mucolipidosis

La gran mayoría de estas enfermedades se deben a ausencia de enzimas degradantes en los lisosomas. La
acumulación de sustratos complejos en los lisosomas (esfingolípidos, mucopolisacaridos).
Como son defectos enzimáticos entonces son enfermedades autosómicas recesivas, con excepción de dos
enfermedades que son ligadas al sexo recesivas (sxr): enfermedad de Fabry y enfermedad de Hunter. Todas las
demás son autosómicas recesivas

Qué significa una enfermedad autosómica recesiva desde el punto de vista clínico? Cuando se presenta? Se
presentan temprano en la vida a diferencia de las dominantes que se presentan en la edad adulta o más
tardíamente y las recesivas son defectos enzimáticos o dicho al revés, las enfermedades por defectos enzimáticos
el 99% son autosómicas recesivas.

Mucopolisacaridosis
ENFERMEDAD DE
• el defecto es una ausencia o deficiencia de alfa-1-iduronidasa
HURLER
ENFERMEDAD DE
• deficiencia de l-iduronosulfato sulfatasa.
HUNTER

Las dos enfermedades tienen en común el acúmulo del mismo sustrato el dermatán/heparán sulfato, pero la
patogénesis es diferente en ambas, las enzimas son diferentes. Clínicamente los 2 se tienen clínica similar; los
sustratos se pueden acumular en células cerebrales dando como manifestación clínica tienen retardo mental,
rasgos faciales grotescos y al examen de sangre periférica podemos encontrar vacuolas dentro de leucocitos
polimorfonucleares y además se encuentra enfermedad coronaria temprana.

ENFERMEDAD DE SAN • se debe a diferentes enzimas como Heparan Sulfatasa, Acetil

FILIPO transferasa, la N-acetil glucosaminidasa

Dr. Rolando A. Milord

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Esfingolipidosis: se debe a acúmulo de esfingomielina, cerebrósidos o gangliósidos

ESFINGOMIELINA: es un componente importante de la membrana celular en el tejido nervioso.
ESFINGOSINA= PORCIÓN MEDULAR DE LA ESFINGOMIELINA.
ESFINGOSINA + ÁCIDOS GRASOS = CERAMIDA.

• Común en los judíos. Puede que no sea muy común aquí pero sí en países desarrollados como Europa,
Estados Unidos, Canadá. Es un acúmulo de Gangliosidosis GM2 dentro de las células tanto a nivel
cerebral como en el baso. y a nivel cerebral los niños manifestarán signos de retardo mental severo a
ENFERMEDAD los 6 meses de edad, flacidez / debilidad muscular y en el fondo de ojo se encuentra una mancha color
DE TAY – SACHS rojo cereza en la mácula. característicamente no se presenta hepato / esplenomegalia.

Éste gangliósido GM2, se acumula en el cerebro. Si se observa a la microscopía electrónica se observa un material
arremolinado concéntrico característico de la enfermedad

• Se debe a deficiencia de esfingomielinasa por ende se acumula esfingomielina dentro de la

célula; igualmente afecta el cerebro produciendo retardo mental. esta sustancia también se
acumula en el hígado y el baso produciendo crecimiento de estos órganos
ENFERMEDAD DE
NIEMANN-PICK
hepato/esplenomegalia y generalemnte estos niños mueren antes del año de vida

Dr. Rolando A. Milord

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•Se debe a acúmulo de Glucocerebrósidos por deficiencia de la enzima Glucocerebrosidasa y

se acumula en macrófagos, hígado, bazo y médula ósea. pero más importante en el hígado.
Estos pacientes muestran una hepato/esplenomegalia masiva o prominente. Hay 2
ENFERMEDAD variables de la niñez y de tipo adulto. A diferencia de las 2 anteriores no se afecta el SNC,
DE GAUCHER son personas con un buen estado mental.

Variantes clínicas: tipo 1 (crónica, no neuronopática más común en la variante adulta), tipo 2 (neuronopática
aguda) y tipo 3 (neuronopática subaguda)

Entonces resumiendo: tenemos las gangliosidosis y cerebrosidosis; en gangliosidosis tenemos la GM2 y Tay- Sachs
y en las cerebrosidosis las de Niemann-Pick y Gaucher. Mecanismo son diferentes y la clínica también

Glucogenosis (Acúmulo de Glucógeno)

Tipo I o ENFERMEDAD DE Tipo II o ENFERMEDAD DE Tipo V o ENFERMEDAD DE Tipo IV o ENFERMEDAD DE

VON GIERKE
•se debe a deficiencia de
Glucosa 6 fosfatasa, se
produce acúmulo de
glucógeno normal dentro
de las células del hígado y
riñón; por ende manifiestan
hepato/renomegalia pero
no tan masiva como la
enfermedad de gaucher.
presentan clínicamente
acidosis metabólica,
hiperuricemia y si se hace
prueba de estimulación de
gluconeogénesis no
aumenta glicemia
sanguínea porque el
glucógeno está acumulado
dentro de la célula.
POMPE
•produce acúmulo de
Glucógeno lisosomal a nivel
de los miocitos cardiacos, y
produce una cardiomiopatía
restrictiva llevando a la
muerte a edad temprana y
se debe a deficiencia
lisosomal de Alfa-1-4
glucosidasa. actualmente
hay tratamiento de
reemplazo enzimático para
esta enfermedad.
MCARDLE
•afecta principalmente a los
músculos donde se acumula
dentro y no puede ser
degradado; se debe a
deficiencia de Fosforilasa
muscular. los pacientes
presentan fatiga fácil con el
ejercicio, calambres
musculares frecuentes,
mioglobinuria, falla renal y
desde el punto de vista de
laboratorio clínico, ausencia
de ácido láctico en sangre
luego del ejercicio y
glicemia normal.
ANDERSEN
•hay ausencia de una enzima
ramificadora y el sustrato
tóxico que se acumula ya
sea en el corazón, músculo
o hígado es la amilopectina,
es un glucógeno no
ramificado tóxico. Estos
niños mueren antes de los 5
años de edad. El
transplante hepático es
curativo pero no se sabe el
mecanismo exacto por el
cuál esto ayuda a mejorar la
función de degradación.

Dr. Rolando A. Milord

Enfermedades Genéticas 2015
Lorena Alvarado, Tania Gallardo, Yarubys Vásquez, Zabdy Pittí

Trastornos Citogeneticos que afecta el

cromosoma
Síndrome de Down (Trisomía 21)
La gran mayoría de los casos son por trisomía 21 (47 cromosomas) por la presencia de un cromosoma extra de
origen materno. Hay un porcentaje menor que puede ser por translocación (46 cromosomas) uno de los padres,
usualmente la madre contiene 45 cromosomas y otro porcentaje menor por mosaicismo.
Este síndrome es la causa genética más común de retardo mental, tienen un índice intelectual menor de 50; no es
una enfermedad muy rara. 80% puede sobrevivir hasta los 35 años de edad. El riesgo de esta enfermedad
aumenta con la edad materna, en una mujer de 35 años o más el riesgo es el doble al de las madres con menor
edad. Y ya a más de 40 el riesgo es de 8 veces más, ya mayor de 45 años supera las 10 veces.
Clínica:

Cardiovascular (defectos endocárdicos a nivel atrial y ventricular).

Gastrointestinal: atresia duodenal (falta de formación de un órgano donde no tiene continuidad con el resto del tgi y se
forma un saco ciego por lo tanto no hay paso de sustancias) y enfermedad de hirschprung (enfermedad del intestino
grueso donde hay ausencia de las células glandulares que son las encargadas del peristaltismo y tiene obstrucción
intestinal).

Hematológico : leucemia es la principal causa de muerte (leucemia linfoblástica)

Sistema nervioso central : enfermedad de Alzheimer temprana.

Son niños que tienen epicantos, retardo mental, cardiopatías congénitas, megacolon.
La enfermedad se puede diagnosticar por estudios de Cariotipo, donde se observa 3 cromosomas en el cromosoma 21. Además se pueden
utilizar otras técnicas como FISH.

Síndrome de Edward (trisomía 18)

La patogénesis es similar al síndrome de Down pero a diferencia estos mueren durante el primer mes de vida por
defectos severos ya que no pueden alimentarse además de defectos cardiovasculares severos.

Síndrome de Patau (trisomía 13)

La patogénesis similar al Síndrome de Down. 100% letal a la edad de 6 meses de vida. Pueden presentar paladar y
labio hendido, retardo mental severo, riñones quísticos y defectos del septum ventricular.

Dr. Rolando A. Milord

Enfermedades Genéticas 2015
Lorena Alvarado, Tania Gallardo, Yarubys Vásquez, Zabdy Pittí

Dr. Rolando A. Milord

Enfermedades Genéticas 2015
Lorena Alvarado, Tania Gallardo, Yarubys Vásquez, Zabdy Pittí

Trastornos Citogeneticos que involucran

cromosomas sexuales
Síndrome de Turner
Patogénesis:
- no disunión con genotipo 45 xo en 50 – 60%.
- mosaicismo (xo/xy, xo/xx)
Enfermedad cromosómica sexual más reconocible al momento del nacimiento: muestra linfaedema de manos y
pies, al momento que el obstetra recibe al niño va a mostrar este hallazgo característico de ésta enfermedad;
igualmente va a presentar higroma quístico que es dilatación de los canales linfáticos a nivel del cuello. Causa
genética más común de amenorrea primaria, tiene alto índice de tumores tipo disgerminoma, su IQ es normal y
hormonalmente presentan niveles de estradiol y progesterona disminuidos con niveles de FSH y LH aumentado.

Síndrome de Klinefelter
Patogénesis: no disyunción en el primer paso de la meiosis en un genotipo XXY.
Apariencia normal antes de la pubertad, luego brazos y piernas desproporcionalmente largos, hipogonadismo y
características sexuales secundarias femeninas (ginecomastia, distribución del pelo anormal, feminización por
aromatización de los andrógenos a estrógenos).
A nivel hormonal presentan FSH y LH niveles altos, son individuos altos y delgados con ginecomastia y
características sexuales secundarias femeninas.
Clínicamente tienen dificultad en el aprendizaje, riesgo aumentado de cáncer (linfoma, cáncer de mama), y los
niveles hormonales ya mencionados

Dr. Rolando A. Milord

Enfermedades Genéticas 2015
Lorena Alvarado, Tania Gallardo, Yarubys Vásquez, Zabdy Pittí

Tecnicas diagnosticas usadas en genetica

1. Historia clínica: ofrece más del 85% del diagnóstico de todas las enfermedades, lo demás sustenta los
hallazgos de ésta. Las enfermedades genéticas no escapan de esto.

2. Análisis genealógico: análisis de los antecedentes familiares y se puede determinar si una enfermedad es
autosómica recesiva o dominantes o ligada al sexo recesivo o dominante

3. Examen físico

4. Pruebas prenatales (tamizaje)

 AMNIOCENTESIS (16 semanas) no cuando uno desee, se obtiene el líquido amniótico para estudios
citogenéticos.
 BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIÓNICAS (9-12 sem).
 MUESTRA DE SANGRE FETAL O MATERNA
 ULTRASONIDO
 PRUEBAS DE TAMIZAJE MATERNA :
 ALFA FETO PROTEÍNA, BETA – hCG, ESTRIOL NO CONGUJADO (niveles aumentados llevan a la
sospecha de alguna de estas enfermedades)
 REACCIÓN DE POLIMERASA EN CADENA (PCR)
 POLIMORFISMO DE LA LONGITUD DEL FRAGMENTO DE RESTRICCIÓN.
 Cariotipo (determinar cantidad y tamaño de cromosomas)
 HIBRIDACIÓN IN SITU FLUORESCENTE (FISH): además se utilizan en enfermedades tumorales o
hematológicas
 SKI: es un FISH más sofisticado porque pinta los diferentes cromosomas en colores

Dr. Rolando A. Milord