Farmacodinamia

Acción de los fármacos y efectos que tienen en el organismo vivo. Lo que el fármaco
“le hace” al organismo.

 Estudia las acciones y los efectos bioquímicos, celulares y fisiológicos de los fármacos
 Los efectos de la mayoría de los fármacos son el resultado de su interacción con los
componentes macromoleculares del organismo (receptores) o de cambiar las
propiedades físicas o químicas del organismo (mecanismos no mediados por
receptores).

MECANISMOS NO MEDIADOS POR RECEPTOR

 Cambio en las propiedades físicas o químicas del medio o solución (ej. Bicarbonato
de sodio, NaHCO3 se convierte en CO2 y se elimina)
 Cambio en las propiedades físicas o químicas de otra sustancia exógena (ej. carbón
activado)
 Acción por propiedades físicas del fármaco en sí (por ejemplo, el uso del ZnO como
astringente)
MECANISMOS MEDIADOS POR RECEPTOR
Un receptor puede definirse como: “una macromolécula celular o el complejo
macromolecular con el que interactúa el fármaco (ligando exógeno) para provocar
una respuesta celular o sistémica”

 Los receptores de fármacos a menudo se localizan en la superficie de las células,

pero también pueden ubicarse en compartimentos intracelulares específicos como el
núcleo, o en el compartimento extracelular
 Muchos fármacos también interactúan con aceptores (p. ej., la albúmina
sérica), entidades que no causan ningún cambio directo en la respuesta bioquímica
o fisiológica, pero que pueden alterar la farmacocinética de un fármaco

Un ligando podría ser un ion (por ejemplo, Na+ o Ca2+), una pequeña molécula (etanol), un
pequeño péptido (vasopresina), un péptido grande (insulina) o incluso una proteína
(infliximab, anticuerpo monoclonal con potente acción antiinflamatoria

 Cuando el ligando fisiológico interactúa con el receptor se cumple la acción normal de

éste, pero cuando un fármaco interactúa con ese receptor, desplaza ese ligando para
ejercer su efecto

TEORIA DEL ACOPLAMIENTO RECEPTOR- FÁRMACO

Catania, Lucía Victoria

 El término "complementariedad molecular"
describe la coincidencia entre superficies y las
propiedades químicas entre el receptor y el fármaco.
Es esencial para la formación de enlaces de alta
afinidad. Tanto la estructura de la superficie como
las propiedades químicas del sitio de unión del
ligando deben ajustarse
al ligando (fármaco) como una llave encaja en un
candado. El concepto ahora se ha convertido en la
teoría de "ajuste inducido"
(Koshland, 1994)
(Ver parte 2 p10)

INTERACCIONES QUIMICAS RECEPTOR-LIGANDO

Los receptores y ligandos interactúan entre sí a través de distintos enlaces, que van desde
enlaces débiles (como van der Waals y enlaces hidrofóbicos) hasta enlaces muy fuertes
(covalentes). Exceptuando estos últimos, los demás no son asociaciones firmes e
irreversibles.
En un momento dado hay moléculas de ligando unidas y otras o unidas, y cuanto mayor es
la afinidad del receptor por el ligando, mayor es la proporción de unión.
 Los fármacos lo que hacen es competir con esos ligandos endógenos
 La mayoría de los fármacos interactúan con enlaces débiles
 La Fenoxibenzamina es un fármaco que interactúa mediante enlace covalente, utilizado
para el tratamiento de feocromocitoma que es un tumor que surge de las células
cromafines en la médula suprarrenal u otros paraganglios en el cuerpo, que pueden
estar asociados con muchos síndromes genéticos y mutaciones.(ver video 2 para
repasar)

CLASIFICACION DE LOS RECEPTORES

1) Proteínas de membrana (que no son canales iónicos)
 Transmembranales
- acopladas a proteína G (vías del AMPc y del Ca2+)
- con actividad enzimática per se
- Otras
2) Canales iónicos
 Regulados por ligando
 Regulados por voltaje
3) Receptores nucleares

4) Enzimas intracelulares

NOTA: Hay varias clasificaciones válidas de receptores. Presentamos una de ellas. En las
diferentes clases, aparecerán algunos casos que no se incluyen perfectamente en esta
clasificación.

Catania, Lucía Victoria

 RECEPTORES POR FAMILIA FUNCIONAL
Familia Familia Funcional Lig. Efectores Ejemplo de Fco
Estructural Fisiológico
Receptor Receptores b1, b2, b3, Isoproterenol > Gs Dobutamina (agonista
acoplado a adrenérgicos noradrenalina, adenililciclasa de receptor beta1),
proteína G adrenalina, (AC) propanolol (beta-
dopamina bloqueante)

Receptores Noradrenalina> Gq Doxazosina

a1 adrenérgicos adrenalina >> fosfolipasa C (bloqueante alfa-1
Isoproterenol (PLC) adrenérgicos)

Receptores Adrenalina> Gi Tizanidina (agonista

a2 adrenérgicos Noradrenalina adenililciclasa de receptores alfa-2)
>> (AC)
Isoproterenol

Receptores colinérgicos Acetilcolina Gi y Gs Atropina (antagonista

muscarínicos (ACh) AC, canales muscarínicos)
iónicos,
fosfolipasa C
(PLC)

Receptores de Prostaglandinas, Gs, Gi, Gq Misoprostol(PGE1),

eicosanoides leucotrienos y montelukast
tromboxanos (antagonista
de receptores de
Leucotrieno)

Receptores de Péptidos G12/13, GEF (En desarrollo)

trombina(PAR) receptores

Canales Iónicos ACh Na+, Ca2+, Nicotina, gabapentina

Regulados por ligando (Nicotínicos), K+, Cl−
GABA, 5-HT
Regulados por voltaje Ninguno Na+, Ca2+, Lidocaína(bloqueante
(activado por la K+, otros de canales de Na+
despolarización iones activados por voltaje),
de la verapamilo(bloqueante
membrana) de canales de calcio
tipo L)

Enzimas Receptores de tirosina- Insulina,PDGF, Proteínas que Trastuzumab

transmembrana cinasa EGF, VEGF, contienen (anticuerpo
factores de PTB y monoclonal: cancer de
crecimiento dominios SH2 mama),
imatinib(inhibidor de
tirosina cinasa:
leucemias)

GC unidos a la membrana Péptidos cGMP Neseritida (efecto

Tirosinas fosfatasas natriuréticos vasodilatador)

Catania, Lucía Victoria

Familia Familia Funcional Lig. Efectores Ejemplo de Fco
Estructural Fisiológico
Proteínas Receptores de Interleucinas y Jak-STAT,
transmembrana, citocinas otras citocinas tirosinas
no enzimas Cinasas
solubles

Receptores tipo Toll LPS, productos MyD88, IARK,

bacterianos NF-κB

Receptores Receptores de Estrógenos, Coactivadores Estrógenos,

nucleares esteroides testosterona andrógenos, cortisol

Receptores de Hormona Hormona tiroidea

Hormona tiroidea tiroidea

PPARg PPARg Tiazolidinedionas

Enzimas Guanililciclasa(GC)soluble NO, Ca2+ cGMP Nitrovasodilatadores
intracelulares

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G (GPCR Receptor)

Proteínas G Estimulatorias (Gs) e Inhibitorias (Gi)

NOTA: no asociar que un efecto estimulatorio o inhibitorio esta necesariamente ligado a

una proteína G para producirse
 Las fosfodiesterasas son una serie de enzimas que toman el AMPc y clivarlo en
una posición para que deje de producir su efecto

Catania, Lucía Victoria

 Mecanismo de Acción de la Dobutamina Agonista de Receptores b1

Mecanismo de Acción de la Tizanidina -Agonista de Receptores a2

 La disminución de la PKA activada es censada por los canales de K de la

membrana plasmática
 En medida que el canal de K este abierto, por gradiente electroquímico el potasio
tiende a salir, causando que las cargas positivas en el interior celular disminuyan
y la membrana de hiperpolariza

Catania, Lucía Victoria

Proteína Gq -Ejemplo: doxazosina antagonista de los receptores a1

RECEPTORES “COLINÉRGICOS”–RECEPTORES MUSCARÍNICOS

(METABOTRÓPICOS)

Catania, Lucía Victoria

 CANALES IONICOS (repasar en apunte de biofísica)
 Ambos son saturables, pero la saturación en los canales ocurre a concentraciones
mucho más elevadas que en transportadores (e.g. 107 Na+/seg atraviesan un canal
sensible a la Ach). Pero cuando hablamos de un transportador dos uno o más iones que
pueden moverse al mismo tiempo
 Los canales median el transporte no estequiometrico de solutos. Es decir que una
vez que los canales se abren, los iones atraviesan por su gradiente electroquímico (no
hay una cantidad fija). Los transportadores, en cambio, mantienen una relación
estequiometrica para el transporte de los iones (intercambio 2:1 por ejemplo)
 Los canales siempre movilizan sustancias en forma pasiva a favor del gradiente
electroquímico del ion. Sin embargo, los transportadores muchas veces movilizan
sustancias contra gradiente. Aprovechando el de otra sustancia que se mueve o de la
molécula de ATP
CANALES IONICOS REGULADOS POR LIGANDO

CANALES IONICOS ACTIVADOS POR VOLTAJE

Catania, Lucía Victoria

 Canales de sodio---Activados por voltaje
Son una sola molécula por que la cadena no se corta (hay 6 pasos Transmembranales que
se continúan en otros hasta llegar a los 24)

ENZIMAS TRANSMEMBRANAS
RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA-KINASA

RECEPTORES NUCLEARES
RECEPTORES DE HORMONAS TIROIDEAS Y ESTEROIDEAS (AGREGAR LO DEL
PRACTICO)
Las proteínas receptoras nucleares son factores
de transcripción capaces de regularla expresión
de genes que controlan numerosos procesos
fisiológicos, como la reproducción, el desarrollo y
el metabolismo. Los miembros de la familia
incluyen receptores para hormonas esteroideas
circulantes como andrógenos, estrógenos,
glucocorticoides, hormona tiroidea y vitamina D.
Otros miembros de la familia son receptores de un
grupo diverso de ácidos grasos, ácidos biliares,
lípidos y metabolitos lipídicos
Catania, Lucía Victoria
 ¿QUE ESPERAMOS DE UN FÁRMACO?

Desensibilización y Regulación de Receptores

La estimulación continua de las células con agonistas por lo general da origen a un estado
de desensibilización (también conocido como adaptación, falta de respuesta o regulación
descendente o “down-regulation”) de forma tal que disminuye el efecto después de la
exposición continua o subsiguiente a la misma concentración de fármaco. Tal fenómeno,
conocido como taquifilaxia ocurre con rapidez y es importante en la terapéutica. Un ejemplo
es la disminución de la respuesta al uso repetido de agonistas de los receptores β
adrenérgicos como broncodilatadores para el tratamiento del asma.
► La desensibilización puede ser el resultado de la inaccesibilidad temporal al receptor del
fármaco agonista o de algunos receptores que sean sintetizados

Supersensibilización y Regulación de Receptores

La sensibilidad excesiva a los agonistas con frecuencia aparece después de la reducción
crónica de la estimulación de receptores. Tales situaciones pueden aparecer después de la
interrupción de un bloqueo prolongado de receptores (p. ej., administración a largo plazo de
antagonistas de los receptores adrenérgicos β como el metoprolol) o en casos donde la
denervación crónica de las fibras preganglionares induce un incremento en la liberación de
neurotransmisor por impulso, lo que indica supersensibilidad de las neuronas
posganglionares. La supersensibilidad puede ser consecuencia de la respuesta de los
tejidos a estados patológicos, como ocurre en la isquemia cardiaca por la síntesis y
reclutamiento de nuevos receptores a la superficie del miocito.

Catania, Lucía Victoria

PARTE 2
ACOPLAMEINTO FARMACO-RECEPTOR
Se lo estudia en una cinética de primer orden que da en última instancia una relación
conocida como Michaelis-Menten
►La unión de un fármaco con su receptor ocurre con una constante de velocidad

K1: constante directa de velocidad

K-1: constante de velocidad

inversa

►En una reacción de equilibrio →

►la relación de K-1 sobre K1 da como resultado Kd (constante de disociación)

Sustituimos

Distribución

CURVA DOSIS-RESPUESTA GRADUALES

►el modelo que más simplemente representa la cantidad de fármaco unido a receptor en
función de la concentración de fármaco en la relación de la cinética de Michaelis-Menten

Catania, Lucía Victoria

 ►Esta relación puede
alcanzare un valor máximo
de 1.00

EFECTOS MEDIDOS DE LA CURVA DOSIS-RESPUESTA

Para todos los fines prácticos, inferimos lo que ocurre a nivel de receptores viendo el efecto
del fármaco en el paciente. Por ejemplo, un efecto podría ser el aumento de la frecuencia
cardíaca luego de la administración de un fármaco dado.
Aumento en la frecuencia cardiaca

►Emax es análogo a lo que ocurrirá si todos los receptores estuvieran ocupados.

►Kd es molecularmente análoga a CE50 (concentración efectiva 50)
► CD50 es una manera de la constante de disociación. Es el valor de la concentración a la
cual vamos a observar la mitad del efecto máximo

Si bien normalmente las curvas se muestran en sentido ascendente (ya sea porque
aumentan el efecto o porque se transforman matemáticamente para que así se vean),
también las curvas pueden ser descendentes

0.5 Emax

Emax

Catania, Lucía Victoria

Algunos receptores tienen más de un sitio de interacción con el fármaco. En estos casos, la
forma de la ecuación se modifica. Uno de los modelos más conocidos es el modelo de Hill

ESCALA SEMI-LOG
►Uno de los datos más importantes que se puede sacar de estas curvas es la CE50. Para
poder visualizar mejor las curvas, es usual graficar el eje x en escala logarítmica.

► Se aplica el logaritmo decimal al eje de las X.

(Ver video del práctico)

Catania, Lucía Victoria

Estos gráficos nos sirven para determinar dos cuestiones importantes a la
hora de comparar fármacos:
POTENCIA es una medida de la sensibilidad de un órgano o tejido blanco al efecto de un
fármaco,
►un fármaco es más potente cuanto menos concentración yo necesite para que el tejido
blanco sepa que ese fármaco esta allí y hace ese efecto.
►se puede inferir a través de la CE50: cuanto menor sea la CE50, más potente será el
fármaco, porque necesito menor concentración de ese fármaco para obtener el mismo
efecto.

EFICACIA Está relacionada con el efecto máximo de un fármaco. A mayor efecto máximo,
mayor eficacia.
►refleja la capacidad de un fármaco para activar un receptor y generar una respuesta
celular
►el fármaco que más eficacia tenga, va a ser aquel que mayor efecto máximo produzca

►Un fármaco con alta eficacia puede ser un

agonista completo al propiciar, en cierta
concentración, una respuesta completa.
►Un fármaco con una menor eficacia en el
mismo receptor pudiera no provocar una
respuesta completa en cualquier dosis
►Un fármaco con una baja eficacia
intrínseca será un agonista parcial.
►Un fármaco que se une a un receptor y
muestra una eficacia cero es un antagonista

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
►La actividad constitutiva de un receptor, tiene implicancias importantes para el uso de
medicamentos en medicina e investigación, así como para los procesos de desarrollo de
nuevos fármacos.
►La teoría tradicional de los receptores postulaba que los receptores en una población
están inactivos a menos que sean activados por un ligando. Los ligandos podrían actuar
como agonistas con diversos grados de eficacia intrínseca, o como antagonistas con
eficacia intrínseca nula.
►Ahora se sabe que los receptores pueden estar activos sin un ligando activador y, por lo
tanto, mostrar actividad "constitutiva".

Catania, Lucía Victoria

TEORIA TRADICIONAL
►Se pensaba que los receptores no producían ningún tipo de actividad.
La teoría tradicional de los receptores de fármacos se desarrolló entre 1935 y 1965.
Dos de los conceptos más importante desarrollados en esta época fueron los de afinidad y
actividad intrínseca.
►Aunque la afinidad representa la unión del fármaco al receptor, no dice qué
consecuencias funcionales resultan de la interacción fármaco-receptor. (relacionada con la
Kd)
► La actividad intrínseca (Furchgott, 1966) describe el efecto que tiene un fármaco sobre
la actividad del receptor, pudiendo conducir este efecto a un cambio en la actividad celular.
La teoría tradicional de los receptores se basa en que los receptores están inactivos a
menos que actúe un ligando que tenga tanto afinidad como eficacia intrínseca sobre el
mismo.

ENFOQUES POSTERIORES
Actualmente se sabe que los receptores pueden adoptar espontáneamente una
conformación "activa" capaz de regular los sistemas de señalización celular en ausencia de
un agonista.
La primera demostración de actividad espontánea o "constitutiva" de los receptores
fue publicada por Cerione et al. (1984), quienes demostraron que la reconstitución de los
receptores β2- adrenérgicos purificados de pulmón de cobayo, y las proteínas Gαs
purificadas de eritrocitos humanos, en vesículas de fosfolípidos mostraban una mayor
actividad de GTPasa que las Gαs en ausencia de ligando.

¿A QUE LLAMAMOS AGONISTA?

El hecho de que un fármaco interactúe específicamente y con afinidad con un receptor no
es suficiente para que, de dicha interacción, surja una acción farmacológica.Para que ello
ocurra es preciso que el fármaco pueda modificar la molécula receptora de la forma
necesaria para estimular la actividad intrínseca del receptor. El fármaco que presente esta
característica se denomina agonista
►Los fármacos que se unen a los receptores fisiológicos e imitan a los efectos reguladores
de los compuestos de señalización endógenos se denominan agonista

►Si el fármaco se une al mismo sitio de reconocimiento que el agonista endógeno, se dice
que el fármaco es un agonista primario

Catania, Lucía Victoria

AGONISTA PARCIAL
►es un agonista que comparado con otro agonista produce un efecto inferior
►Los agentes que son sólo parcialmente efectivos como agonistas se denominan
agonistas parciales.
►un agonista total es aquel que genera un efecto máximo

AGONISTA INVERSO
►Es aquella sustancia que se une al mismo receptor que un agonista, pero induce una
respuesta farmacológica opuesta a la del agonista o ligando endógeno.
►Muchos receptores exhiben alguna actividad constitutiva en ausencia de un ligando
regulador; los fármacos que estabilizan a dichos receptores en una conformación inactiva se
denominan agonistas inversos
►En presencia de un agonista completo, los agonistas parciales e inversos se
comportarán como antagonistas competitivos.

El descubrimiento de la actividad constitutiva de un receptor y el agonismo inverso han

agregado una nueva dimensión a las herramientas ya existentes previamente en la
Farmacología. Además de los ligandos que aumentan la actividad del receptor (agonistas
completos y parciales) y los ligandos que bloquean la ocupación del receptor (antagonistas),
los agonistas inversos pueden reducir la actividad del receptor (agonistas inversos
parciales y completos). Por lo tanto, estas herramientas colaboran al conocimiento y a un
mayor grado de control sobre la función del receptor, que se espera se traduzca en un
mejor tratamiento de las enfermedades. Por ejemplo, las propiedades agonistas inversas de
los ligandos del receptor 5-HT2A, previamente caracterizadas como antagonistas, parecen
ser importantes en el mecanismo terapéutico de acción de los fármacos antipsicóticos
(Meltzer & Roth, 2013)

Catania, Lucía Victoria

 ¿A QUE LLAMAMOS ANTAGONISTA?
►Se llama fármaco antagonista a aquella sustancia que se une al receptor con cierta
afinidad, pero que como resultado de su interacción no genera una activación del mismo.
► bloquean o reducen la acción de un agonista.
►El antagonismo generalmente resulta de la competencia con un agonista por el mismo
sitio o superposición en el receptor (una interacción sintópica), pero también puede ocurrir
al interactuar con otros sitios del receptor (antagonismo alostérico), al combinarse con el
agonista (antagonismo químico), o por el antagonismo funcional al inhibir indirectamente
los efectos celulares o fisiológicos del agonista.

ANTAGONISTA COMPETITIVO

Un antagonista puede disociarse

con tanta lentitud del receptor
que su acción es excesivamente
prolongada.

►En presencia de un antagonista competitivo, se modifica la potencia (CE50) pero no la

eficacia (Emax)
►se caracteriza porque si aumentamos la concentración de ligando, eventualmente vamos
a poder restituir la actividad normal de ese receptor.

Catania, Lucía Victoria

ANTAGONISTA NO COMPETITIVO
► Cuando un agonista y un antagonista tienen unión a un receptor pero en diferentes sitios.
►El antagonista no competitivo cuando se une a un receptor modifica su formato de tal
manera que el agonista no se podrá volver a unir
► Por más que aumentemos la concentración del agonista, no podemos recuperar la
función mientras el antagonista esté unido al receptor.
El antagonista no competitivo puede
ser producido por un antagonista
alostérico o alotrópico, que se une a
un sitio en el receptor distinto del
agonista primario, y se cambia de
ese modo la afinidad del receptor
por el agonista.
En el caso de un antagonista
alostérico, la afinidad del receptor
por el agonista disminuye por el
antagonista

►En presencia de un antagonista no competitivo, se modifica la eficacia (Emax) pero no la

potencia (CE50)

CURVAS DOSIS-RESPUESTA POBLACIONALES

Las curvas dosis-respuesta graduales tienen ciertas limitaciones en su aplicación a la
toma de decisiones clínicas. Por ejemplo, tales curvas pueden ser imposibles de construir si
la respuesta farmacológica es un evento cualquiera, como la prevención de convulsiones,
arritmia o muerte. Además, su relevancia al ser en un solo paciente, independientemente
de su precisión, puede ser limitada en su aplicación a otros pacientes, debido a la gran
variabilidad entre pacientes en la gravedad de la enfermedad y la capacidad de respuesta a
los fármacos.
►en otras palabras: Los individuos varían en la magnitud de su respuesta a la misma
concentración de un mismo fármaco, y una persona determinada no siempre responde de la
misma manera a la misma concentración del fármaco. La respuesta al fármaco puede
cambiar debido a la enfermedad, la edad o la administración previa del fármaco.

Catania, Lucía Victoria

Algunas de estas dificultades pueden evitarse determinando la dosis de fármaco requerida
para producir una magnitud de efecto especificada en un gran número de pacientes o
animales de experimentación y graficando la distribución de frecuencia acumulada frente a
la dosis logarítmica.

►La concentración o dosis del fármaco requerida para producir un efecto terapéutico en la
mayoría de la población generalmente se superpondrá a la concentración requerida para
producir toxicidad en parte de la población, aunque el índice terapéutico del fármaco en
un paciente individual puede ser grande.
Por tanto, una ventana terapéutica poblacional expresa un rango de concentraciones en
el cual la posibilidad de eficacia es alta y la probabilidad de efectos adversos es baja ,esto
no garantiza eficacia o seguridad.
Por tanto, el uso de la ventana terapéutica poblacional para optimizar la dosificación de un
fármaco debe complementarse con un seguimiento apropiado de marcadores clínicos y
sustitutos del efecto(s) del fármaco en un paciente determinado.

Catania, Lucía Victoria