INMUNOLOGÍA

Águeda De Carvajal Fernández

4ºA BIOTECNOLOGÍA
BLOQUE I: BASES DE LA INMUNOLOGÍA

TEMA 1: EL SISTEMA INMUNE

¿QUÉ ES EL SISTEMA INMUNE?

Inmunitas= protección; Immunis es un término legal que significa exención de tareas (servicio
militar, pago de impuestos u otros servicios públicos). Se trataba de una gracia que otorgaba el
emperador.

El sistema inmune está compuesto por todos los componentes celulares y moleculares, además
de los mecanismos involucrados en dar la respuesta. Tiene algunos fallos que dan lugar a
determinadas disfunciones. Algunas de estas son:

• Inmunodeficiencias: incapacidad del sistema inmune para responder de forma

adecuada.
• Enfermedad autoinmune: el sistema inmune ataca al propio organismo.
• Alergias: reacciones de hipersensibilidad frente a sustancias ajenas que daña a tejidos
propios.
• Cáncer: las células tumorales desarrollan mecanismos de evasión de la respuesta
inmune.
• Trasplantes: transferencia de las células, tejidos u órganos entre individuos.
• Vacunas: agentes que buscan enseñar al organismo a defenderse frente a infecciones
diversas.

Los padres de la inmunología

En 1796, Edward Jenner observa que las señoras que ordeñan las vacas tienen unas póstulas
tras el contacto con la vaca infectada, pero las señoras no enfermaban. Experimenta con un niño
sano, le infecta de viruela de vacas con las pústulas de una pastora, Sarah Nelmes. El niño sano
tiene una reacción secundaria, y después, a las semanas, le infecta con la viruela humana y el
niño no se puso malo. Este proceso se llama variolización, inocular a una persona sana con
material infectado.

"Yo nunca tendré la viruela porque he tenido la viruela bovina. Nunca tendré la cara marcada
por la viruela” Sarah Nelmes

En 1803 el doctor Balmis parte del puerto de la Coruña con 22 niños huérfanos portadores y la
enfermera Isabel Zendal. Durante tres años llevan la vacuna a todo el imperio español de
América, las Filipinas, y después a Macao, China e incluso a la isla de Santa Helena, colonia
británica.

La viruela se consideró erradicada en 1980 por la OMS, aunque hay algunos casos controlados.
Existen reservas oficiales del virus bajo extraordinarias medidas de seguridad en: Georgia (CDC
Atlanta, EE. UU) y en el laboratorio VECTOR del Centro de Investigación en Virología y
Biotecnología en Koltsovo (Novosibirsk, Rusia). Periódicamente se pospone la decisión de
destruir estos stocks oficiales. Es necesario guardarlos por si hay algún brote de esta enfermedad
tener algún material para poder realizar vacuna/cura.

En 1885 Louis Pastor inyecta durante 10 días dosis de virus atenuados de la rabia a Joseph
Meister un joven de 9 años que había sido mordido por un perro rabioso. Efectivamente, el
joven no desarrolla la enfermedad. Meister fue el vigilante del Instituto Pasteur hasta 1940 año
en el que se suicidó erróneamente porque pensó que si familia había sido capturada por los
nazis que habían tomado París.

La rabia es una enfermedad aguda infecciosa viral del sistema nervioso central ocasionada por
un Rhabdoviridae que causa encefalitis aguda con una letalidad cercana al 100 %. Además, es
una zoonosis, que quiere decir que salta de animales a humanos. Es la zoonosis viral conocida
más antigua. Los vectores más probables de transmisión don perros, gatos y sobre todo
murciélagos.

INMUNIDAD INNATA Y ADQUIRIDA. CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES

El sistema inmune tiene dos brazos:

• Inmunidad innata, natural o nativa: es una respuesta inmediata, rápida y se activa

como primera línea de defensa. La especificidad de esta respuesta es más general, por
tanto, son células poco especializadas (muchas células diferentes pueden hacer la
misma función, funciones compartidas por varios tipos celulares). Tienen ausencia de
memoria y diversa limitada. Es una respuesta limitada en el tiempo, empieza poco a
poco hasta que llega a un punto álgido y finalmente acaba. Si no se consigue erradicar
la enfermedad se activa la respuesta específica. Incluye:
o Barreras físicas, químicas, y microbiológicas.
o Proteínas sanguíneas: complemento.
o Mediadores: citocinas, interferones…
o Células de vida corta: neutrófilos, células NK, granulocitos, ILCs (innate
lymphoid cells).
• Inmunidad adaptativa o específica: es una respuesta más lenta, pero también más
específica. Las células están muy especializadas, las funciones que realizan no las realiza
ningún tipo celular más (no comparten funciones). Asimismo, estas células generan
memoria a largo plazo, diversidad, inmunidad transferible y una respuesta limitada en
el tiempo. Son capaces de discriminar lo propio de lo no propio. Incluye:
o Proteínas: anticuerpos.
o Células: linfocitos T y linfocitos B
o Moléculas: citocinas.
La inmunidad innata activa la específica. Una de las células fundamentales que actúan como
puente entre la respuesta innata y la especifica son las células dendríticas. Si pasadas 12 horas
el sistema inmune innato no ha podido con la enfermedad, entonces las células dendríticas
presentan el patógeno (antígeno) a las células de la respuesta especifica, que tardan días en
activarse.

RESPUESTA MASMATORIA

La respuesta inflamatoria es la primera respuesta del sistema inmune. Las fases de la respuesta
inflamatoria son: calor, rubor (enrojecimiento), tumor (hinchazón) y dolor. El calor y el rubor
tienen que ver con los vasos sanguíneos que atraviesan la región y permiten a las células
inmunológicas salir. Se activan los macrófagos, cambia la permeabilidad del endotelio.

El vaso sanguíneo tiene que cambiar sus características haciéndose permeable para que las
células salgan y lidien con la hinchazón; las células también cambian sus características para salir
de los vasos y liberar sus mediadores.
Podemos tener efectos locales o sistémicos:

• Efectos locales: reparación e inflamación.

• Efectos sistémicos: manifestaciones de inflamación sistémica. Tenemos la fiebre,
leucocitosis (la médula ósea produce más leucocitos y hay un aumento en sangre por
encima de valores normales que rondan entre 4.000-10.000), aumento de velocidad de
sedimentación de glóbulos rojos, aumento de reactantes en fase aguda...

Los mediadores producen efectos locales y efectos sistémicos. El tamaño del patógeno al que
nos podemos enfrentar es muy diferente y producen mecanismos de daño tisular distintos:

• Efectos directos: mecanismos de daño al sistema inmune. Algunos patógenos producen

exotoxinas, endotoxinas o el efecto citopático directo.
• Efectos indirectos: consecuencia de la activación del sistema inmune. Algunos ejemplos
son los inmunocomplejos (problemas a nivel de capilares sanguíneos), los
autoanticuerpos (que reconozcan no solo el antígeno sino también algo propio y lo
ataque – enfermedad autoinmune) o respuesta de células T ante lo propio también.
Los patógenos también pueden tener localizaciones variadas:

• Intracelulares: citoplasma, protegidos por vesículas…

• Extracelulares: superficie epitelial, sangre…

Hay que tener células que reconozcan células infectadas con patógenos intracelulares.

DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA A LA INMUNIDAD ESPECÍFICA

Tiene que haber una limitación espacio-temporal, para evitar situaciones patológicas y
degenerativas. La respuesta inmune se produce en tres fases: inmediata (inflamación),
temprana, tardía (inmunidad específica).

Supongamos que esto es una gráfica de producción de anticuerpos. Yo entro en contacto con el
antígeno, pero la respuesta tarda en llegar a un punto álgido.

En el caso de la respuesta específica, genera memoria y eso implica la producción de una

respuesta primaria y una secundaria si vuelvo a encontrar el patógeno:
FASES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA ESPECÍFICA

La respuesta inmune específica genera memoria, esto implica que la segunda respuesta va a ser
muchomás rápida y con mucho mas nivel de producción, siempre y cuando sea el mismo
patógeno.

Las células de la respuesta inmune específica (B y T) requieren dos señales para su activación
completa:

• Fase de reconocimiento: en el caso de las células B la primera señal es el contacto

antígeno-anticuerpo (receptor). Para las células T, el reconocimiento viene dado por el
receptor T que tiene que distinguir el antígeno que presenta la célula dendrítica.
• Fase de producción de citoquinas: otras células como las T helper produce citoquinas
y esas son la segunda señal. La doble señalización es un mecanismo de seguridad.

En el caso de las células B, una vez que se

produce la primera señal
(reconocimiento), la célula B se convierte
en una célula plasmática que produce
muchos anticuerpos y los liberan al
medio. Unas pocas de estas células no
pasan a ser células plasmáticas, sino que
se quedan como células memoria, que no
tienen que recibir esta segunda señal de
activación (se quedan en un nivel de
semiactivación, por lo que solo necesitan
de una segunda señal para la próxima
vez).
HIPÓTESIS DE LA SELECCIÓN CLONAL

Sir Frank Macfarlane Burnet descubrió la teoría de la selección clonal. Tenemos un repertorio
de linfocitos en la medula ósea que se va generando de forma continua. Es un repertorio de
muchísimas especificidades distintas, a la espera de encontrar al antígeno. La teoría de la
selección clonal dice que el antígeno selecciona a su célula T.

Postulados de la teoría de selección clonal:

• Cada individuo posee un repertorio de linfocitos.

• Cada linfocito posee una especificidad única.
• El antígeno ”selecciona y activa” únicamente el clon que lo
reconoce.
• Las células efectoras derivadas mantienen la misma
especificidad
• Los linfocitos con receptores específicos para lo propio deben
ser delecionados

Cuando nacemos, ya se habrán producido miles de linfocitos que se

diferencian únicamente en su receptor. Como es una generación al azar,
habrá linfocitos T que vayan contra algo propio, por lo que tendrán que
pasar un proceso de selección negativa para eliminar aquellos que vayan
contra algo propio y tener así en los ganglios sólo aquellos que vayan a
luchar contra algo ajeno. Solo aquel linfocito que sea capaz de unirse
específicamente a ese macrófago que le está enseñando el antígeno, va
a recibir unas citoquinas por parte del macrófago y empezará a proliferar
para dar la respuesta inmune específica. A esto se le llama selección
clonal. Es decir, el/los linfocito/s que reacciona/n con el antígeno es el/los que prolifera/n, se
diferencian y se generan anticuerpos.

El primer contacto genera inmunoglobulinas M (IgM) y el segundo otro tipo de

inmunoglobulinas como las inmunoglobulinas G (IgG).

Conclusión: ¿Tenemos todas las células B que reconocen antígenos o se generar cuando se
encuentran con este? Las tenemos, pero se activan, que no generan, cuando se encuentran con
éste.
TEMA 2: HEMATOPOYESIS. TEJIDOS LINFOIDES. MEDIADORES SOLUBLES.
TRÁFICO LINFOCITARIO.

HEMATOPOYESIS

Hematopoyesis: proceso de formación, desarrollo y maduración de los elementos formes de la

sangre (células sanguíneas: eritrocitos, leucocitos y plaquetas) a partir de un precursor celular
común e indiferenciado conocido como célula madre hematopoyética. Es decir, hematopoyesis
es el proceso por el cual se forman todas las células de la sangre.

La célula madre hematopoyética es una célula pluripotencial, que al principio tiene capacidad
para ser cualquier célula de la sangre. Se distingue de las demás porque tienen en su membrana
una serie de marcadores de membrana, en este caso el receptor se llama CD34. Las podemos
separar mediante citometría de flujo con un anticuerpo antiCD34. Hay una serie de factores que
mantienen este nicho de células madre hematopoyéticas que se autoregeneran.

La hematopoyesis ocurre en diferentes localizaciones dependiendo de si estamos en vida fetal

u adulta:

• Vida fetal: en islotes sanguíneos, bazo (ratón), hígado, médula ósea y áreas
mesenquimales de feto y embrión de mamíferos.
• Vida adulta: médula ósea de esternón, vértebras, huesos ilíacos y costillas.

A partir del 4 mes empieza tener mucha importancia la medula ósea que es luego la que se
mantiene a lo largo de nuestra vida.

Dentro de la medula ósea ocurre el proceso de diferenciación de la célula madre

hematopoyética a distintos típicos de células de sangre. Esto va en función de distintos
precursores (linfoide, mieloide...). Estos caminos de diferenciación son irreversibles, ya que
ocurren cambios que hacen imposible volver a atrás. Una vez se da la diferenciación, estas
células salen al torrente circulatorio. Para que salgan tienen que sufrir la selección negativa (que
no reconozcan lo propio).

• Progenitor linfoide: tenemos las Células T, Células B, Células NK, ILCs. Las células T
acaban de madurar en el timo, por lo que el precursor tiene que ir hasta ahí.
• Progenitor mieloide: tenemos las células dendríticas, el precursor de los mastocitos,
basófilos, monocitos... salgo de la medula ósea, pero al establecerme en el tejido es
donde me voy a diferenciar en un macrófago, es decir, es el estadio final.

Las células van expresando marcadores de membrana específicos de los diferentes estadios de
diferenciación. El proceso de hematopoyesis va guiado por citosinas específicas conocidas como
CSFs (citocinas hematopoyéticas, factores estimulantes de colonias). Estas activan la
proliferación y diferenciación de precursores de médula ósea estimulando la producción de
leucocitos que reemplacen las células inflamatorias empleadas en la respuesta inmune.

• Citocinas inhibitorias de CSFs en médula ósea: TNF, LT, IFNg, TGFb.

• Citocinas activadoras de CSFs en médula ósea: IL1, IL6

TEJIDOS LINFOIDES

Dos tipos de tejidos linfoides:

• Tejidos linfoides primarios o generadores:

o Medula ósea: generación de células B y T, maduración de células B.
o Timo: maduración de células T. Si no hay timo no tenemos células T.
o Bursa de Fabricio (aves).
• Tejidos linfoides secundarios: donde ocurre la respuesta inmunológica.
o Ganglios: para antígenos vehiculados por linfa.
 o Bazo: para antígenos vehiculados por
sangre.
o Tejido linfático asociado a mucosas
(MALT): para antígenos que penetran por
mucosas
o Tejido linfático asociado al intestino
(GALT): para antígenos que penetran por
mucosas.
o Tejido linfático asociado a la piel: para
antígenos que penetran por piel.

También puede ser:

• Encapsulado: definido, como el ganglio o bazo.

• No encapsulado: no definido como tal, en un epitelio, mucosas...).

Tejidos linfoides primarios

En humanos, como visto anteriormente, incluyen:

• Medula ósea: su función es la hematopoyesis y maduración de células B. Generación de

células sanguíneas en la vida fetal, posteriormente en bazo, hígado, esternón, costillas,
vertebras, huesos ilíacos C. madre CD34+, ckit+ (HSC): pluripotentes, se autorrenuevan,
localizadas en nichos anatómicos microscópicos.
Distintas citoquinas CSFs inducen la diferenciación y maduración de los diferentes
precursores.
• Timo: su estructura se divide en lóbulos, lobulillos (corteza y médula, esta última tiene
áreas de células T maduras ya que es la zona más próxima a los vasos sanguíneos). Su
función es la maduración y deleción clonal de células T dirigida por MHC propio.
Tenemos células presentadoras de antígenos (APCs): células epiteliales; IDCs; FDCs,
macrófagos.
El timo involuciona con la edad, es lo que se denomina involución tímica. Comienza en
la pubertad. Hasta los 20 años el 80% del timo es tejido linfoide. A partir de los 40 años
solo un 5%.
Si no tenemos timo ocurre lo que se llama el síndrome de Digeorge, deficiencia de
células T debido a
mutaciones en los genes
necesarios para el
desarrollo normal del timo.
Ausencia parcial o total.
Tejido tímico en
localizaciones ectópicas.
El MHC es distinto en cada
persona por lo que no todos
tenemos la misma
selección.
Tejidos linfoides secundarios
Tenemos cuatro:

• Ganglios o nodulos linfaticos: respuesta frente a antígenos vehiculados por linfa.

Actúan filtrando la linfa. Esta compartimentalizado en folículos.
o Folículos primarios: donde no hay respuesta.
o Folículos secundarios: donde hay respuesta B y hay centros germinales,
formado cuando empiezan a proliferar las células B y a diferenciarse.
Sistema doble de irrigación: antígenos llegan por la linfa (entran por vasos linfáticos
aferentes y salen por los eferentes) o por la sangre. Independientemente de la vía,
llegan al ganglio linfático.
Forma y estructura:
o Corteza: folículos linfoides (células B, células dendríticas foliculares).
o Zona paracortical: células T y células dendríticas interdigitantes portadoras de
antígenos. HEV (High Endotelial Venules).
o Cordones medulares: células T, células B, macrófagos, células plasmáticas.

• Bazo: es más grande que los ganglios, está por encima del abdomen y por debajo de las
costillas. Respuesta frente a antígenos vehiculados por sangre, aquí no hay sistema
linfático. La arteria grande (esplénica) se divide en una serie de arteriolas rodeadas de
vainas linfoides periarteriolares (PALS).
o Pulpa blanca: donde hay más células del sistema
inmune, más cerca de la arteriola. PALS (células T) y
folículos linfoides con o sin centros germinales (células B,
células dendríticas foliculares y macrófagos)
o Zona marginal: macrófagos, APCs, NKs, células B,
células T.
o Pulpa roja: células rojas, más lejos de la arteriola.
Eritrocitos, macrófagos residentes, granulocitos,
linfocitos, células plasmáticas, plaquetas. Otras funciones
del bazo en concreto de la pulpa roja, es la destrucción de
eritrocitos y plaquetas viejos por los macrófagos
residentes (hemocaterésis). Es un reservorio de plaquetas,
eritrocitos y granulocitos.
• Sistema inmunitario de mucosas (MALT) e intestino (GALT): recubren aparato
digestivo, genitourinario y respiratorio. Se calcula que todo este sistema de mucosas
incluye tantos linfocitos como todos los del resto del organismo. Principal órgano de
 respuesta para antígenos que penetran por las mucosas. Organizado como tejido difuso
o tejido organizado.
Las placas de Peyer son un tejido linfoide que tiene cierta estructura (organizado), las
células M son epiteliales especializadas para capturar el antígeno que trasladan al tejido
linfoide (células T y células B).

MEDIADORES SOLUBLES: CITOQUINAS

Las citoquinas son proteínas solubles pequeñas que median respuesta inmune innata (fagocitos
MN: monoquinas) y respuesta inmune específica (linfocitos T: linfoquinas). Inicialmente
denominadas interleuquinas (actuaban entre linfocitos). También, se incluyen los factores
estimulantes de colonias (CSFs) producidos por fagocitos MN, linfocitos y las quimiocinas.

Tienen una serie de propiedades generales:

• Muchas citocinas son sintetizadas por distintos tipos celulares, una misma citocina actúa
sobre distintos tipos celulares (pleiotropismo).
• Las citocinas pueden actuar de forma sinérgica (IL-1 y IL-6, actúan sobre el mismo tipo
celular por lo que amasan más) o antagónica (IL 11 y 10, una es proliferativa y otra
antiproliferativa).
• Una misma citocina puede producir más de un efecto sobre una misma célula como la
IL-2 que hace que las células T se proliferen y que se diferencien.
• Las acciones de las citocinas son redundantes (lo que hacen ellas lo pueden hacer otros
genes, es decir si no tenemos ese gen que hace lo mismo que la IL (ratones knockout)
parece que no ocurre nada, porque la IL lo hace por el gen).
• Las citocinas influyen en la síntesis de otras citocinas: cascadas.
• Muchas citocinas actúan como factores de crecimiento y de diferenciación.
• La secreción de citocinas es un acontecimiento breve y autolimitado. No
almacenamiento en gránulos. Síntesis por activación de la transcripción (no están en los
gránulos, se produce porque se activa el mensajero para la síntesis de esta IL y una vez
acaba la transcripción deja de haber IL).
• Su acción viene mediada por la unión a receptores específicos de alta o media afinidad.
Acción:
o Autocrina: la misma citoquina que libera la célula es para esa misma célula.
o Paracrina: la célula libera una citoquina y ésta actúa a nivel local.
o Endocrina: la célula libera una citoquina y ésta actúa en tejidos lejanos.
 • La unión citocina receptor induce la transcripción de nuevos genes.
• La expresión de algunos receptores de citocinas está regulada.

Quimiocinas
Son un tipo de citocinas, son quimiotácticas, es decir, inducen la quimiotaxis de otras células.
Por ejemplo, la IL-8 producida por los macrófagos, atraen al neutrófilo induciendo su
quimiotaxis. En humanos tenemos unas 50 quimiocinas. Son de un tamaño de 8-12 KD. Inducen
quimioquinesis y quimiotaxis de leucocitos.

Dos enlaces disulfuro internos. Varias familias (CC y

CXC). Se organizan en función de la estructura de
aminoácidos (cisteínas). Determinan que células van a
atravesar el endotelio. Funciones: reclutamiento de
neutrófilos, de linfocitos T efectores, de eosinófilos,
basófilos...

TRÁFICO LINFOCITARIO

El sistema linfoide y sanguíneo están

íntimamente relacionados. El transporte
se da por el sistema linfático (linfa).
Transporta los antígenos desde la piel,
epitelios, órganos parenquimatosos.
Capilares linfáticos. Vasos linfáticos
aferentes. Ganglios. Estroma ganglionar.

Extracción por células presentadoras de antígenos. Procesamiento. Presentación. Activación de

células T extravasadas a través de vénulas endoteliales altas (HEV) o transportados por la linfa.
Activación de células B. Diferenciación a células plásmáticas. Vasos linfáticos eferentes.
Conducto torácico y conducto linfático derecho. Vena cava superior. El contacto antígeno-célula
T específica se da en el nódulo linfático u otro órgano linfoide secundario.

Adenopatía: el significado correcto de adenopatía se usa para hacer referencia a un estado

patológico de inflamación en los ganglios linfáticos, aunque hoy en día la palabra se usa en
referencia a una hinchazón o tumefacción de estos.
TEMA 3: LAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE INNATO. RECONOCIMIENTO

ILCS: INNATE LYMPHOID CELLS

Las ILCs son células linfoides similares a células B y T, pero que no han reordenado los genes de
Igs ni el TCR. Fueron identificadas en 2008. Estas células incluyen a las células NK (ILC1).

Están implicadas en enfermedades inflamatorias de vías aéreas (asma, sinusitis, enfermedad

pulmonar obstructiva...); enfermedades inflamatorias digestivas (enfermedad de Chron...),
enfermedades inflamatorias de la piel (psoriasis, dermatitis atópica...).

Se clasifican en tres grupos en función de su similitud con distintos subtipos de células Th:

• Tipo 1 (ILC1): generan mediadores proinflamatorios, debe de haber un balance ya que

pueden causar enfermedades inflamatorias crónicas. Células NK.
• Tipo 2 (ILC2): generación de mucosas ante presencia de parasito intestinal (helmintos),
aumentando la motilidad y contracción del epitelio para expulsar al parasito, y
regeneran el tejido epitelial.
• Tipo 3 (ILC3): función bactericida, activan a las células epiteliales para que liberen
sustancias microbicidas y regulan la tolerancia en el sistema digestivo, ya que debemos
tener un sistema que se haya hecho tolerante a aquellos patógenos que no son
perjudiciales para el organismo, sino que forman parte de la microbiota. Esta tolerancia
es a partir de unas células T reguladoras. Se activan como consecuencia de la
presentación por las dendríticas.

LAS CÉLULAS NK. LOS INTERFERONES TIPO I

Las células NK se engloban dentro de las ICLs 1. Se las llama células nulas, tienen una serie de
marcadores de membrana (CD2+, CD57+, CD16+...). Se generan en la médula ósea, y proceden
del mismo precursor que las células T y B.
Las células NK están especialmente dirigidas a destruir células tumorales o infectadas por virus.
La acción de la célula NK es directa, lisa directamente reconociendo sus células diana por
contacto estrecho. Se ha demostrado la existencia de memoria de estas células. La transferencia
adoptiva de células NK memoria está dando resultados positivos en el tratamiento de neoplasias
hematológicas.

¿Qué liberan realmente las células NK?

Liberan perforinas que inducen lisis osmotica en la célula diana y granzimas (serin proteasas)
que inducen apoptosis en la célula diana. Además, secretan TNFa e IFNg. Expresión de FasL que
induce apopotosis vía caspasas al unirse a Fas en la célula diana.

Tienen dos formas de reconocer las células infectadas:

• Receptores para regiones constantes de los anticuerpos (citotoxicidad mediada por

anticuerpos): la célula NK tiene en su membrana receptores para la región constante de
la IgG (Receptor Fc de IgG). En este caso el puente es el anticuerpo, por lo que la célula
necesita algo que lo reconozca (los receptores Fc).
• Detección de cambios en la membrana en los patrones de expresión del MHC I en
células tumorales o células infectadas por virus. Algo que es común a todas las células
es el MHC I. Cambios en el MHC I debido a su transformación o infección por un virus,
hacen que la célula NK sea capaz de reconocer a la célula diana. El modelo que se ha
descrito para las NK es el modelo de doble receptor.

Modelo del doble receptor

La célula NK tiene dos tipos de receptores:

• Receptores activadores (NKp46, NKp44): reconocen

ligandos activadores en la célula diana. Por ejemplo,
moléculas derivadas de patógenos.
• Receptores inhibidores (KIRs): reconocen moléculas de
HLA-1 (MHC-1) expresadas en células normales. Las
células NK detectan células que expresan poco o nada de
MHC-I eliminándolas.

Cuando las señales están balanceadas, la célula NK no responde. Cuando las señales de
activación son más fuertes que las de inhibición, se activa. Cuando las señales de inhibición son
más fuertes que las de activación, se inhibe. En este caso los puentes son los receptores no los
anticuerpos.
Interferones tipo I: IFNa, IFNb e IFNg
Las células dendríticas, macrófagos... van a liberar unos mediadores que son interferones tipo
I. Estos interferones median respuesta innata temprana frente a virus. Inhiben la replicación
viral activando genes celulares que destruyen el ARNm e inhiben la traducción de las proteínas
víricas.

Inhiben la proliferación celular de células infectadas. Inducen la expresión de MHC-I en las

células infectadas e inhiben MHC-II, aumentan así la susceptibilidad a células NK y hacen que las
células infectadas sean más susceptibles a la eliminación por células T CD8+.

Activan el poder lítico de las células NK y células T CD8+ que destruyen selectivamente las células
infectadas por el virus. En respuesta al IFN, las NK producen a su vez mediadores como el IFNg
que induce a los macrófagos que aumentan su actividad microbicida y secretan citoquinas.

Provocan el secuestro de Linfocitos T en los ganglios para favorecer el encuentro con el antígeno.
Tienen algo de memoria.

LOS MACRÓFAGOS Y NETRÓFILOS COMO AGENTES FAGOCÍTICOS

Macrófagos
Los macrófagos tienen una vida media de meses e incluso años. Su origen es la médula ósea
hasta monocitos circulantes, no completamente diferenciados (monocitos son los precursores).
Recientemente se ha descrito que también se generan macrófagos a partir de precursores
eritromieloides del saco embrionario, que migran al hígado y posteriormente a los tejidos. Los
macrófagos dependiendo de su localización se llaman de una manera diferente.

Su papel principal es fagocitar. Tienen capacidad de presentar

antígenos, pero no son las mejores células para presentación
de antígenos (papel secundario). Poseen gran capacidad para
combatir bacterias, virus y protozoos intracelulares. Actividad
antitumoral.

Antes se creía que todos los macrófagos tenían un papel proinflamatorio. Hoy sabemos que hay
dos tipos de macrófagos:

• Proinflamatorios (tipo I: M1): secretan citoquinas y mediadores proinflamatorios. Se

originan tras la estimulación con LPS (lipopolisacárido o endotoxina: molécula
altamente inmunogénica) o IFNg o TNFa. Maduran a macrófagos M1 en los tejidos:
células microglía (SNC), células de Kupffer (hígado), macrófagos alveolares (pulmón)...
Sus funciones son la fagocitosis de microbios y de células propias muertas, producción
de citoquinas para reclutar otras células inflamatorias y presentación antigénica (no
muy buena).
• Antiinflamatorios (tipo II: M2): secretan mediadores antiinflamatorios. Promueven la
remodelación de la matriz extracelular y la reparación del daño.
El desbalance entre ambos podría indicar ciertas patologías como cáncer, obesidad,
enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes (enfermedad de Crohn, la artritis
reumatoide o la esclerosis múltiple).

Neutrófilos
Los neutrófilos son un tipo de polimorfonucleares, es decir, tienen muchos granúlos en su
citoplasma. Se llamaron así porque se tiñen con colorantes
neutros. Tienen una vida media de 2-3 días, la médula está
continuamente produciendo nuevos neutrófilos. Son las células
más abundantes en la sangre (55%).

Sus principales funciones son:

• Fagocitar: es su papel fundamental y tienen gran capacidad para destruir bacterias

piógenas (producen pus). Fagocitan a través de un sistema contráctil de actina-miosina
y la emisión de pseudópodos.
• Degranulación: liberan gránulos.
• Secreción de NETs (Neutrophil
Extracellular Traps): es una maya formada
por DNA, proteínas… cuya función es
retener al patógeno en la proximidad del
neutrófilo (hace pegajoso el entorno).

Son activados por citocinas producidas por macrófagos y células endoteliales. Responden a
proteínas del complemento como C5a, quimiocinas, sistema calicreína/quinina, productos
liberados por bacterias.

Reclutamiento de neutrófilos: una característica principal de los neutrófilos es su capacidad

para salir del torrente sanguíneo. Pasa por una serie de fases que tienen como consecuencia la
salida del neutrófilo. Cada fase va asociada a un cambio en el neutrófilo o en el endotelio.
Los neutrófilos tienen propiedades de adhesión al endotelio que facilitan su extravasación a
través del torrente circulatorio. El neutrófilo va libre por el torrente sanguíneo, en la
inflamación, ocurre la vasodilatación de los vasos que hace que el fujo sanguíneo empiece a ir
más despacio. La quimiocina le manda señal al neutrófilo que cambia sus propiedades (expresa
selectinas cuyo receptor son las adresinas vasculares) y permiten al neutrófilo enlentecer su
movilidad por el vaso sanguíneo, es decir, el neutrófilo interacciona con el endotelio. Una vez se
hacen más estables las interacciones, comienza a rodar hasta que se detiene totalmente debido
a las interacciones. Cuando se detiene y esta adherido firmemente, el neutrófilo intenta
encontrar una zona endotelial a través de la cual extravasar gracias a la diapédesis (capacidad
de emitir “seudópodos”).

Se han descrito dos formas por las que puede salir:

• Entre dos células endoteliales.

• Forma transcelular: la célula transloca el neutrófilo de un lado al otro, atravesando a la
célula de alguna manera.

En ambos casos tenemos a los neutrófilos fuera del torrente y aproximándose al foco
inflamatorio. Todo esto lo hacen porque tienen receptores de las quimiocinas y factores de
adhesión.

OTRAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE INNATO

Eosinófilos
Los eosinófilos son bilobulados. Su vida media en sangre es de
aproximadamente 18 horas. Se tiñen con eosina (colorantes
ácidos). Constituyen el 2-5% de los leucocitos circulantes,
aunque son eminentemente tisulares. Su papel fundamental es antialérgico y antiinflamatorio.
Junto con mastocitos y basófilos son las células implicadas en reacciones de hipersensibilidad
inmediata y reacciones alérgicas. Poseen en su membrana receptores para la región constante
de un isotipo distinto de anticuerpos (IgE). Son receptores de muy alta afinidad, si existen IgE
que ya se han producido por causa de un contacto con un alérgeno, estos anticuerpos van a
estar sensibilizando a aquellas células que tienen receptores para estos anticuerpos.

Se estimulan por IL5. Posee defensa antiparásitos (helmintos: parásitos de gran tamaño no
fagocitables: esquistosomas nemátodos...Infectan piel, músculos, intestino...) gracias a las
proteínas contenidas en sus gránulos. Juegan un papel importante en la patofisiología de la
enfermedad asmática.

Basófilos y mastocitos
La diferencia entre los basófilos y los mastocitos son que provienen
de precursores distintos. Los basófilos son circulantes y los
mastocitos están asentados en tejidos, vías aéreas... (no están en
circulación).

Los basófilos se tiñen con colorantes básicos y son capaces de

diapédesis. Ambos están implicados en la inflamación alérgica.

Existen tres tipos de reconocimiento en el mecanismo de activación de mastocitos por agentes

patógenicos:

• Reconocimiento directo con el patógeno mediante un receptor TLR, implica la síntesis

de una serie de mediadores.
• Reconocimiento mediado por receptores para la región constante de anticuerpos
(mediado por anticuerpos), necesidad de respuesta especifica.
• Reconocimiento mediado por receptores de las proteínas de la cascada del
complemento. Cuando se ocupan, se activa la célula y la liberación de mediadores y
síntesis y posterior liberación de citoquinas.
CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (APCs)

El papel fundamental de las células presentadoras de antígeno es enseñar el antígeno a las

células T helper. Para esto, tienen que presentar MHC-II. Cuanto más MCH-II presente, mejor
presentadora de antígeno es una célula.

Se clasifican en 2 tipos:

• Profesionales:
o Macrófagos: son, en general, ineficientes como células presentadoras de
antígenos. Presentan antígenos, pero son pobres estimuladores de linfocitos T
naive. Su presentación es unvpoco pobre porque expresa pocas MHC-II y no
cuentan con moléculas co-estimuladoras. Fagocitan (trituradores; capturan
células muertas, restos moleculares…) y expresan receptores para PAMPs y
DAMPs.
o Células dendríticas: principales APC, son macrófagos muy especializados en
presentar células. Expresan muchas moléculas MHC-II de forma constitutiva y
muchas moléculas co-estimuladoras. También, tiene receptores para PAMPs y
DAMPs, y están en los tejidos. Dentro de las dendríticas tenemos:
§ Interdigitantes (IDCs): principales células presentadoras de antígenos,
localización en la periferia. Poseen capacidad de migrar a los órganos
linfoides secundarios. Presentan antígenos a células T helper (CD4+) vía
MHC-II. Presentación de péptido propios, es decir, están implicadas en
la selección negativa de células T.
§ Foliculares (FDCs): se encuentran en los folículos linfoides. Presentan
antígenos a células T citotóxicas (CD8+) vía MHC-I (no tienen MHC-II); e
inmunocomplejos a células B.
o Células B: pertenecientes a la respuesta específica, expresan constitutivamente
MHC-II y moléculas co-estimuladoras, y están por el torrente y en los órganos
linfoides. Actúan mediante el mecanismo de reconocimiento encadenado, en el
que cuando su receptor (BCR) detecta el antígeno, lo endocita y presenta parte
de ese antígeno (internalización de antígenos por vía BCR).
• No profesionales:
o Hematopoyéticas: mastocitos, basófilos o eosinófilos (PMN), hay expresión
inducida de MHC-II, nunca constitutiva.
o No hematopoyéticas: células epiteliales (en los lobulillos del timo), para la
selección negativa de las células T del timo.
MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

Las moléculas de adhesión son familias de moléculas implicadas en la migración leucocitaria,

homing (domiciliación), residencia (asentamiento) e interacciones célula-célula....

Un ejemplo son las selectinas cuyo receptor son las adresinas vasculares o las integrinas, con
los ICAMS como receptores. Pueden darse interacciones homofílicas o heterofílicas en función
de entre quien estén unidas.

Algunos ejemplos del papel de las moléculas de adhesión en la respuesta

inmune Pregunta examen
Los ejemplos son:

• Domiciliación de linfocitos T naïve (homing) a los órganos linfoides secundarios:

1. Llegada de las células dendríticas a los órganos linfoides secundarios vía vasos
linfáticos aferentes: esto es un ganglio linfático con mi corteza con células B. Esta
rigado por el sistema linfático y sanguíneo. Concretamente, en la salida de las células
T desde la arteria a la corteza, se han implicado moléculas de adhesión que se
expresan en unas estructuras que se llaman vénulas del endotelio alto (HEV). El vaso
sanguíneo cambia sus propiedades. Las HEV son una especie de dilataciones en el
vaso donde ocurre el intercambio de células. Lo que cambias son las propiedades
adhesivas de unas células de adhesión y otras.

2. Llegada de las células T vía HEV: las HEV son vénulas especializadas revestidas de
células endoteliales. Aparecen en animales expuestos a antígenos y animales con
células T funcionales. Derivan de vénulas endoteliales planas y presentan mayor
adhesividad a células T naïve.
¿Qué diferencia hay entre esa estructura y el vaso sanguíneo normal?
Morfológicamente son diferentes, la luz de ese vaso es mucho mayor porque las
células son más achatadas. En el endotelio alto son células más altas que reducen la
luz del vaso, pero a la vez cambian los patrones de expresión de las moléculas de
adhesión.
 3. Extravasación de células T naïve (CD45RA+): la célula tiene sus moléculas de
adhesión que van a establecer una serie de uniones en el endotelio más pegajoso.
Eso le permite salir mediante transcitosis a través de ellas y domiciliarse. Los pasos
son similares al neutrófilo: rolling, triggering, adhesión y transmigración (diapédesis
y migración a ganglio linfático).

El ciclo de las células T naïve es de aproximadamente 1 hora. El flujo linfocitario se

da a través de los ganglios: 25·109 células/día, cada linfocito atraviesa un ganglio una
vez al día. En un momento dado: 2% linfocitos en sangre y 98% restante en los
tejidos linfoides periféricos.
• Formación de la sinapsis inmunológica entre células T y células presentadoras de
antígeno: zona central formada por los complejos de activación de la célula T.
o 1ª señal: TCR-MHC-péptido.
o 2ª señal: moléculas coestimuladoras,
anergia en su ausencia. Dos señales
solo para células T Naïve, no para
activadas.
La zona periférica está formada por moléculas
de adhesión que estabilizan la sinapsis. Los
MHC tienen dos cadenas, la a y la b. El MHC-
I es a y b2M (misma beta para todos) y el MHC-II es ay b (variable).
• Asentamiento de linfocitos en los tejidos
• La extravasación de neutrófilos durante el proceso inflamatorio
RECONOCIMIENTO DEL AGENTE PATOGÉNICO POR EL SISTEMA INNATO

Las células del sistema inmune innato reconocen patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMPs). Estos PAMPS los expresan los microorganismos, con alto grado de conservación y no
presentes en las células del organismo. Pueden ser ácidos nucleicos, proteínas, lípidos,
glúcidos... También, reconocen por mecanismos similares moléculas endógenas producidas por
las células dañadas o muriendo: DAMPs (patrones moleculares asociados a la lesión).

Para reconocer estos patrones, las células del sistema inmune innato expresan receptores para
PAMPs y DAMPs.

Receptores para PAMPs

Todas las células del sistema innato tienen receptores para reconocer estos PAMPs. Algunos
son:

• Receptores solubles: MBL, LBP...

• En la superficie de la célula: de manosa, mCD14... Dentro de este grupo superficie se
encuentran los toll (TLR). Se han caracterizado hasta 11 receptores de tipo Toll. En su
región extracelular tienen dominios repetidos a permiten a reconozcan distintos PAMPs.
o Receptores tipo Toll (TLR): son receptores de superficie presentes en células
dendríticas inmaduras, mastocitos y macrófagos. En humanos: 11 miembros
cada uno para un producto microbiano distinto, por ejemplo, ácidos nucleicos
de genomas bacterianos o virales. Reconocen protozoos, bacterias, hongos y
virus. Median entre respuesta innata y adaptiva.
• Receptores intracelulares: en el interior del citoplasma: NLRs, RLRs…

Cuando se da el reconocimiento ocurre la activación del macrófago (por ejemplo) que termina
en la fagocitosis, a la vez que se liberan citoquinas.

Acción conjunta de TLRs y NLRs en la activación celular

El inflamasoma es un complejo citosólico responsable de la activación de la respuesta
inflamatoria. Los receptores NLRs regulan el inflamasoma vía caspasa-1 y colaboran en la
activación de la respuesta innata con los TLRs.

Los TLRs via NFkb, inducen la síntesis de unas citoquinas

que no son activas, sino que son una serie de precursores
inactivas (pro-IL1b y pro-IL18) que en presencia de una
segunda señal, se activarán caspasas que rompen las
procitoquinas para dar lugar a las finales. Unas citoquinas
se sintetizan tal cual, otras inactivas.

La activación del inflamasoma gracias a los NLRs, activa la

pro-caspasa 1 a caspasa 1 que rompe las Pro- ILs en IL1 e
IL18 (segunda señal). Diferentes componentes bacterianos
actúan sobre diferentes TLRs y NLRs para conseguir esta
activación y producción de citoquinas proinflamatorias.
TEMA 4: EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. VÍAS DE ACTIVACIÓN Y FACTORES
REGULADORES.

INTRODUCCIÓN. CARACTERÍSTICAS Y NOMENCLATURA

El origen del término complemento surge porque hace años se describió que en el suero había
moléculas que eran capaces de complementar la acción de los anticuerpos. Es un mecanismo
efector tanto de la respuesta específica como de la innata.

Juega un papel en la regulación de la homeostasis. Es un proceso de activación en cascada, el

primero activa al segundo, a su vez este activa al tercero... (roturas proteolíticas sucesivas).
Tiene que ver con la activación de zimógenos.

Es una respuesta local y finamente regulada. Hay tres vías de activación convergentes:

• Clásica
• Alternativa
• Vía de las lectinas

Las consecuencias de esta respuesta son la opsonización, muerte del patógeno y reclutamiento
de citoquinas inflamatorias.

En cuanto a la nomenclatura de este sistema, los elementos de la vía clásica se denominan C con
un número (C1, C2, C3...). De la vía alternativa, tienen una letra mayúscula o nombre de un
factor. Cuando un factor rompe al siguiente, lo rompe en dos trozos, uno más pequeño
(subíndice a) y otro más grande (subíndice b). Por ejemploàen la vía clásica, si se rompe C3: se
obtiene c3a (el pequeño) y c3b (el grande).

PANORÁMICA GLOBAL DE LAS CASCADAS DEL COMPLEMENTO

La vía clásica depende de los anticuerpos, es

parte de la respuesta específica. Para que la
vía alternativa o de las lectinas se activen basta
con que este el patógeno (innata).

En la vía de las lectinas, son los azúcares de la

superficie del patógeno que activan la
respuesta (mananos). En la alternativa basta
con la presencia de la superficie del patógeno.
El punto de convergencia de las tres vías es
una actividad que se denomina convertasa C3
(distinta composición entre ellas, pero misma
actividad). A partir de la rotura de C3, todo lo
que ocurre es lo mismo en las tres vías.
ACTIVACIÓN DE LA VÍA CLÁSICA DEL COMPLEMENTO

En primer lugar, tenemos una bacteria con epítopo muy repetido. La unión antígeno-anticuerpo
va a provocar un cambio conformacional en el anticuerpo que permite que se una la primera
proteína de la cascada (no se une a anticuerpo libres). Solo algunos isotipos de IgGs o las IgM
son capaces de activar el complemento.

C1 es un complejo de 5 proteínas (C1q, C1r x2, C1s x2). C1q se autoproteoliza como
consecuencia de la unión al anticuerpo, entonces tenemos a C1 activo. C2 y C4 son los sustratos
de C1. C1 rompe a C4 y libera a C4a y C4b. Este último es el más importante, y se va a unir
covalentemente por enlace tioéster a la membrana del patógeno (la activación del
complemento se localiza sobre la superficie del patógeno). Tras la localización de la respuesta,
C4b se convierte en opsonina y permite la opsonización del patógeno. C1 actúa sobre C2 y C2b
se une a C4b. Este complejo se conforma como C3 convertasa. C2a se libera como anfilotioxina.

La convertasa rompe C3. Su cantidad en el suero es altísima por lo que la vía explota porque hay
mucho sustrato (se van a romper muchos C3). Unos C3b quedan unidos a la convertasa de C3,
formando la convertasa C3/C5; y otros funcionan también como marcador (opsonina) de
membrana (se unen a la superficie del patógeno). C3a es una anafilotoxina.

La convertasa C3/C5 rompe C5. C5b se une a la membrana a través de las otras proteínas de la
cascada como C6, C7. C7 permite que este complejo lipofílico se una como transmembrana. C8
se inserta a la membrana uniéndose al complejo y permite la unión y polimerización de C9 que
abre el poro. A través de ese poro, se da el intercambio de moléculas de bajo peso molecular,
agua e iones que llevan la lisis osmótica de la célula por la entrada de agua. C5b, C6, C7, C8 y C9
forman el complejo de ataque a la membrana (MAC).
ACTIVACIÓN DE LA VÍA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO

Tenemos mucho C3 en suero. Esta proteína en condiciones normales se puede hidrolizar por la
acción del agua que existe dentro del suero, lo que denominamos hidrolisis espontanea de C3.

Como consecuencia de esta hidrólisis espontanea, se libera C3a en baja cantidad y se forma una
gran cantidad de C3b. Lo normal es que esta molécula (C3b) se siga degradando hasta inactivarse
y no haya actividad de la cascada del complemento.

Si hay alguna superficie de un patógeno que pase por allí o esto pasa cerca de un patógeno, C3b
se puede salvar de la hidrolisis y degradación uniéndose covalentemente a la superficie de ese
patógeno, convirtiéndose en estable. El factor B es soluble y está en el suero, se une a C3b
hidrolizado. Entonces tenemos otro factor D que
actúa rompiendo al factor B. Cuando el factor D
rompe al B, queda como Bb. La actividad C3b y
Factor Bb, es similar a la C3 convertasa de la vía
clásica. Este complejo esta estabilizado por la
properdina. A partir de aquí es igual que en la vía
clásica, la convertasa rompe la C3. C3b se une y
tenemos la convertasa C3/C5. C5 se rompe en
C5b y C5a, C5b se une C6 y C7. C7 permite que
este complejo se una como transmembrana,
aquí se une C8 y va a permitir la formación de un
poro por C9 (complejo de ataque a la
membrana: MAC).

ACTIVACIÓN DE LA VÍA DE LAS LECTINAS DEL COMPLEMENTO

Hay unas proteínas (MBL-MASP) que estructuralmente se parecen a C1, pero no va a unir
anticuerpos, sino que se va a unir directamente
a azúcares presentes en la superficie del
patógeno mediante su reconocimiento directo.
Cuando esa unión se ha producido, se
comportan como si fuera una molécula de C1
activo, rompiendo C4 y C2, formando la
convertasa de C3... igual que la via clásica, solo
cambia el puente (no es unión a anticuerpo
sino a azúcares de la membrana del patógeno).

REGULACIÓN DE LA CASCADA DEL COMPLEMENTO

Regulación de la cascada del complemento: todas las respuestas del sistema inmune tienen
que estar reguladas en el tiempo. Hay distintos factores reguladores de las distintas cascadas y
sus distintos componentes. También, hay reguladores solubles y otros anclados a la membrana.
 • Regulación de la vía clásica: C1 está presente en el suero en condiciones normales. Hay
un inhibidor de C1 (soluble) que está en unas cantidades mayores que C1, de tal manera
que en condiciones normales C1 está inhibido. Cuando aparecen los anticuerpos, esa
unión de C1 con el inhibidor se rompe y C1 se activa.
Otro factor regulador es una proteína que se llama C4 binding protein (soluble) que se
une a C4b, disociando a la convertasa de C3 (C4b y C2b). Puede ocurrir entonces la
regulación previa a la activación de la via clásica o cuando se va a formar la convertasa
C3.
La proteína CD55 (o DAF) unida a la membrana de nuestras propias células, está
presente en las células propias y también es un disociador de la convertasa de C3,
evitando que se forme (de la misma forma que C4 binding protein).
• Regulación de la vía alternativa: la vía activa se puede inhibir por el factor H (factor
negativo), sería como la C4 binding protein, desestabiliza la convertasa de C3.
El factor H hace lo contrario que la properdina (factor positivo) que estabiliza el
complejo.
• Regulación de la fase terminal: la fase terminal es el ataque a la membrana. La
vitronectina impide la formación del MAC, es decir, los monómeros de C9 que formaban
el poro en la membrana (es un regulador negativo, inhibe la fase terminal). CD59
también disocia la formación del complejo de ataque a la membrana.

FACTORES CELULARES PARA FRAGMENTOS DEL COMPONENTE C3 DEL

COMPLEMENTO

Hay 4 receptores celulares distintos:

• CR1: muy alta afinidad para C3b y C4b, es decir, para opsoninas. Células que sean
capaces de fagocitar tendrán estos receptores para opsoninas, como macrófagos,
dendríticas foliculares, etc. En el caso de las células B, este receptor sirve para eliminar
de la circulación los inmunocomplejos.
• CR2: cuando C3b se sigue hidrolizando se forman unos subproductos. Este es un
receptor para estos subproductos, para el virus del EBV...
• CR3: miembro de la familia de las integrinas. Fagocitosis y adhesión de neutrófilos y
mastocitos al endotelio.
• CR4: miembro de la familia de las integrinas. Funciones de localización.
FUNCIONES BIOLÓGICAS DEL COMPLEMENTO

Si tenemos que ver en conjunto las actividades que tenemos en cuanto al

sistema del complemento, va a haber proteínas que hagan distintas
cosas:

• Lisis del microorganismo (citólisis): formación de MAC (C5, C6,

C7, C8 Y C9).
• Opsonización (opsoninas): C3b y C4b. Se unen a neutrófilos y
macrófagos vía CR1, CR3 y CR4.
• Anfilotoxinas: sustancias capaces de inducir la degranulación de
los mastocitos. Receptores para C3a y C4a en mastocitos,
basófilos, células musculares y linfocitos. Receptores para C5a en
mastocitos, basófilos, neutrófilos, monocitos, macrófagos y
endotelio. Liberación de histamina de mastocitos. Aumenta la
permeabilidad vascular. Estimula la contracción del músculo liso.
• Aclaramiento de inmunocomplejos circulantes: vía CR1 en la
superficie de eritrocitos que une C3b.
TEMA 5: LAS CÉLULAS DE LA RESPUESTA ESPECÍFICA. RECONOCIMIENTO

LAS CÉLULAS B

Las células B no salen de la medula ósea hasta que no son prácticamente maduras (maduran en
la médula ósea). Son las únicas células que producen anticuerpos. Tienen en su membrana una
estructura llamada BCR (receptor), a través del cual interacciona con el antígeno.

Cuando la célula B se activa puede diferenciarse a célula plasmática (producción de anticuerpos),

pocas en circulación, normalmente en tejido y vida media corta. La otra opción es quedarse
como célula B memoria.

Reconocimiento por parte de las células B: el complejo BCR

El BCR (receptor B) es un complejo de varias moléculas, que actúa como receptor. Una célula B
que nunca ha visto un anticuerpo aún se denomina naive.

Tiene varias zonas localizadas según su función:

• Reconocimiento: dos sitios de reconocimiento: cadena pesada y ligera variables del

anticuerpo. El anticuerpo embebido en la membrana (ya que tiene una región
transmembrana que lo ancla a la membrana), apenas tiene región intracitoplasmática.
Cuando una proteína de membrana tiene pocos aminoácidos (anticuerpo), no tiene
capacidad de transducir señales.
• Transducción de señales: el BCR necesita de otra serie de moléculas con región
intracitoplasmáticas amplias para transducir señales. Estas son Iga e Igb, que no son
anticuerpos, pero pertenecen a la familia de las inmunoglobulinas.
Por cada anticuerpo de membrana tengo dos Iga y dos Igb (heterodímeros), unidas por
un puente disulfuro, que proporcionan las regiones citoplasmáticas. Los motivos ITAM
son motivos de activación basados en tirosinas, que se fosforilan cuando se activa la
célula B y se activa la transducción de señales. Es decir, gracias a los motivos ITAM,
transducen señales.
• Moléculas correceptoras: amplifican la señal del receptor, necesitando así menor
cantidad de antígeno para activar a la célula (CR2, CD19 y CD81).
Los anticuerpos del BCR reconocen antígenos solubles o en superficie de algún patógeno. Se
secreta el anticuerpo (no Iga ni Igb). El sitio de unión lo hacen los dominios variables de la
cadena ligera y pesada. Cadena pesada tiene 4 partes constantes y una variable, cadena ligera
tiene 1 parte constante y una variable, es decir, se pueden formar distintas conformaciones. En
total tenemos 4 motivos ITAM.

Para su activación, proliferación y diferenciación, la célula B necesita dos señales:

• 1ª señal: una señal vía anticuerpo de membrana (BCR).

• 2ª señal: otra señal vía célula T helper.

Marcadores de células B
Además de los receptores, las células B también tienen otras moléculas:

• CD45: es un antígeno leucocitario común.

• CD20: es un canal para el calcio y es una diana terapéutica antitumoral, se han generado
anticuerpos monoclonales para un tipo de linfoma. Las células B
normales y tumorales expresan ese marcador. Si ataco a este
receptor, también ataco a las células normales, pero no hay más
células que expresen CD20 por lo que el daño no es muy grande, solo
dañaría las células B. Con el anticuerpo inducimos apoptosis en la
célula diana y activación de células NK. El nombre comercial de este
anticuerpo es Rituximab.
• CD40: permite la comunicación entre las células B y las T helper.
• MHC-II: las células B pueden funcionar como las células
presentadoras de antígeno profesionales, porque presentan de
forma constitutiva MHC-II.
• Formadoras del co-receptor: CD21. CD19 y CD81.
• Receptores del complemento: CR1 (CD35), CR2 (CD21).
• Receptores para las regiones constantes de inmunoglobulina (FcyRII).

Una célula B puede tener anticuerpos de dos formas: unidos a través de ese tipo de receptores
o por su especificidad como célula B (BCR)(selección clonal...).

LAS CÉLULAS T

Reconocimiento por parte de las células T: el complejo TCR/CD3

El TCR (receptor T) tiene una estructura diferente al B. Es un complejo formado por varias
subunidades según su función:

• Reconocimiento: formado por una molécula α y una b unidas por un puente disulfuro.
Forman un sitio de reconocimiento (solo un sitio de reconocimiento) para el MHC-I,
tienen un dominio intracelular muy pequeño. Alfa y beta tienen 1 dominio variable y
otro constante, el variable es el que forma el sitio de unión para el MHC-I con el
antígeno.
 • Transducción de señales:
o CD3: dos moléculas CD3 en dímeros: e-d y e-
g, están unidas por interacciones
electrostáticas con las a y b. Poseen
dominios intracelulares con ITAMs, dos por
cada CD3 o dímero.
o z: dos moléculas z intracelulares unidas por
puentes disulfuro y con tres ITAMs cada uno.

Los residuos de aminoácidos positivos de la región

transmembrana de a y b, interaccionan con las cargas
negativas de la región transmembrana CD3-e-d-g. Reconocen
antígenos en el MHC. Tenemos 10 ITAMs por cada TCR. Un
TCR, con sus CD3 y z se denomina un complejo TCR-CD3-z.

Las moléculas de CD3 son muy homólogas entre sí, se parecen mucho, pero vienen de distintos
genes, evolutivamente se generaron por duplicaciones. Son monovalentes, necesitan
presentación antigénica y NUNCA se secretan, están siempre en la membrana.

Los receptores de las NK también tienen moléculas z con dominios ITAMs para transducir
señales, por lo que estas estructuras se acoplan a distintos tipos celulares.

Moléculas co-receptoras y moléculas accesorias en células T

Hay varios subtipos de células T. La IL2 hace que las células T proliferen. Las células T producen
IL2. Hasta hace poco se creía que solo había dos tipos. Tenemos:

• Células helper: 20-25% de linfocitos circulantes. Ayudan a la activación de las células B

y macrófagos mediante la secretacion de citoquinas. Asimismo, estimulan el
crecimiento y diferenciación de células B.
Tienen una molécula correceptora CD4. Son CD3+ (TCR) y CD4+, pero CD8-. Interacciona
con MHC-II.
o Th1: secreta IL2 e IFNg. Estimulan a los macrófagos en respuesta celular.
Infecciones virales y bacterianas.
o Th2: secreta IL4, IL5, IL6 y IL10. Respuesta humoral, estimulan células B. Defensa
ante parásitos y patógenos extracelulares.
o Th17: IL17, regulan procesos inflamatorios. Reclutan neutrófilos. Defensa nate
infecciones bacterianas extracelulares.
• Células T citotóxicas: 50-60% de linfocitos circulantes. Son CD3+, CD4- y CD8+.
Interacciona con MHC-I (en todas las células). Lisis de células infectadas por virus y
activan a los macrófagos mediante citoquinas. Su receptor para el antígeno es el
heterodímero a y b.
• Células T reguladoras: contribuyen a que la respuesta se acabe, producen citoquinas
antiinflamatorias (IL10, TGFb). Inhiben respuesta humoral o celular. Son CD4+, CD25+,
CD3+, FOXP3+ y CD8-. Secuestran IL2 vía el receptor CD25 e inhiben la proliferación de
 otras células T. Tienen un papel fundamental en la tolerancia. Se distinguen de las otras
T helper porque expresan FOXP3.
o Naturales: las que se producen en el timo, reguladoras negativas.
o Inducidas: en periferia, se generan al producirse una respuesta inmunológica.
Algunas T helper se convierten en reguladoras inducidas cuando se produce una
respuesta.
• NKT: pueden ser CD3+ y CD4+, o solo CD3+, no son cels NK. No ven péptidos en MHC,
sino algo parecido a un MHC (CD1) que porta glicolípidos (no todos los antígenos son
péptidos). Estas moléculas CD1 tienen muy poco polimorfismo, a diferencia de los MHC
(HLA).
• T g-d: en lugar de alfa y beta, tenemos un heterodímero g-d.

Cuando una célula va a ser T (en el timo), pasa por un estadio que expresa CD4 y CD8 a la vez (y
CD3 también), se les llama doble positivas. Algunas se convertirán en CD3+ CD4+ y CD8- y otras
en CD3+ CD4- y CD8+.

Moléculas correceptoras y la IL2 como el principal factor de proliferación

de células T
Los CD4 y CD8 se asocian con TCR para el reconocimiento de los MHC
(cada una el suyo). Gracias a su presenciase disminuye el umbral para que
se dé una respuesta frente a un antígeno.

CD4 es una molécula sencilla de una cadena con cuatro dominios y CD8
está formando por un heterodímero (alfa y beta unidas de forma
covalente). Se anclan a la membrana, CD4 interacciona con MHC-II a
través de uno de los dominios y CD8 con MHC-I.

Además, tenemos en la superficie de la célula T, TCR-CD3-z, o CD4 o CD8, molécula de adhesión

(para formar la sinapsis con la APC), y reforzantes de la activación de la célulal T (CD40, CD28).

La interleucina 2 antes se llamaba T cell growth factor (TCGF) porque es el factor principal de
proliferación de las células T.

Las células Th0 o Th1 producen IL2. La diana principal de la IL2 son
las células T. En condiciones normales una célula expresa un
receptor de las IL2 de baja afinidad. Constante de disociación más
baja indica mayor afinidad. No tiene acción endocrina, solo
autocrina y paracrina. Estimula la proliferación de células NK y su
actividad citolítica, además de la proliferación de células B y la
síntesis de anticuerpos.
Tipos de linfocitos según su exposición al antígeno
Tenemos los siguientes tipos de linfocitos según su exposición al antígeno:

• Linfocitos Naive o vírgenes (CD45+RA): no han visto el antígeno nunca, tienen una t1/2
determinada, en la que si no ven el antígeno, se mueren por muerte celular programada.
Son pequeñas y redondas, y están en la fase G0 quiescente. Hay una reserva constante
(equilibrio entre producción y muerte).
• Linfocitos efectores: ven el antígeno y se activan:
o Linfocitos T helper: secretan citoquinas.
o Linfocitos citotóxicos: liberan el contenido de los gránulos cerca de las células
que hay que lisar.
o Células B plasmáticas: síntesis de anticuerpos.
• Linfocitos memoria: sobreviven meses o años.
o Linfocitos B memoria: expresan IgA, IgE o IgG. Son CD27+.
o Linfocitos T memoria: CD45RO+
TEMA 6: INMUNOGLOBULINAS

ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS

Los anticuerpos forman parte del BCR, pero también podemos tenerlos de otras maneras: en el
citoplasma de las células que los producen (antes de ser secretados), solubles en cualquier
liquido intersticial, suero linfa... o en la superficie de distintos tipos celulares como las células
B... en macrofagos, monocitos, NK, neutrófilos... unidos a través de un receptor para la región
constante de los anticuerpos. Hay algunos fluidos en los cuales también encontramos
anticuerpos.

Tienen una parte implicada en el reconocimiento (variable) y otras partes constantes. Todos los
anticuerpos tienen 2 cadenas pesadas y 2 ligeras. Se estabiliza la estructura por puentes di
sulfuro.

• La cadena pesada: tiene 4 dominios inmunoglobulina, de

los cuales 3 constantes, aunque las hay más grandes.
• La cadena ligera: tiene 2 dominios inmunoglobulina, uno
constante y uno variable. Hay 2 sitios de reconocimiento del
anticuerpo formado por las regiones variables de las
cadenas ligeras y pesadas, por lo que hay distintas
combinaciones consiguiendo así ́ distintas especificidades.

A las cadenas pesadas (H), se les da nombre en función de los isotipos, IgM μ, IgG γ, IgD δ, IgA
α, IgE ε. Las cadenas ligeras (L) pueden ser κ o λ. Las cadenas pesadas son unos 50 kDa mientras
que las ligeras unos 25 kDa.

Dominios de las inmunoglobulinas

Cada dominio de inmunoglobulina está constituido aproximadamente de unos 110
aminoácidos. Se pliegan como dos laminas beta antiparalelas unidas por puentes disulfuro. Cada
dominio se pliega de forma independiente.

En el caso del dominio variable sea de la ligera o pesada, los 110 aminoácidos también se pliegan
como una lámina beta antiparalela, pero solo algunos residuos son los que interaccionan con el
antígeno (los que quedan más expuestos), a estas regiones las llamamos hipervariables o zonas
CDR.

El epítopo es la parte del antígeno que interacciona con el anticuerpo. La parte del anticuerpo
que interacciona con el epítopo es el paratopo.
Las moléculas de anticuerpo no son rígidas, sino que hay una zona en la que no hay dominio de
inmunoglobulina. Esta zona es la región bisagra del anticuerpo, permite cierta flexibilidad de
esta molécula, lo que sirve para la interacción con el antígeno y permitir los cambios
conformacionales para la activación del sistema del complemento.

Podemos proteolizar los anticuerpos, y en función de la

proteasa, se liberarán distintos fragmentos:

• Papalina: rompe por encima del puente, dando

lugar a fragmentos 2 Fab y 1 Fc.
• Pepsina: rompe uno de los dominios que forman
Fc, y libera 1 fragmento F(ab)2 y 1 Fc’.

La IgE y IgG son un anticuerpo monomérico, la IgM es un

anticuerpo pentamérico (solo en solución), para eso hay
que tener 5 cadena estabilizadas por puentes disulfuro intercatenarios y
proteina joint. Las IgA son dimericas o triméricas, unidas por la proteina
joint. Tailpiece esencial para la unión de la proteína joint.

Hay una diferencia entre el anticuerpo soluble y el de membrana. El soluble

no tiene la región transmembrana que existen en los que están en la
membrana, además de la región intracitoplasmática. El anticuerpo soluble
no transduce señales.

Los anticuerpos se pueden diferenciar en:

• Isotipo: diferencias isotópicas entre anticuerpos hacen diferencia entre las distintas
cadenas pesadas de los anticuerpos. Por ejemplo, IgA y IgG.
• Alotipo: diferencias alotípicas, con el mismo isotipo, pero con diferencias polimórficas.
Por ejemplo, dos IgG que tienen residuos distintos en alguna zona (IgG1, IgG2...).
• Idiotipo: las diferencias idiotípicas hacen referencia al mismo tipo de anticuerpo, pero
con distintas regiones variables; por lo que las especificidades de reconocimiento son
distintas.

FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS

Los anticuerpos tienen diferentes funciones:

• Reconocimiento y activación: cualquier isotipo de anticuerpo en la membrana de una

célula B tiene una capacidad para reconocer y activar a la célula B (por moléculas
señalizadoras).
• Neutralización: cualquier isotipo de anticuerpo
soluble que reconoce el antígeno, en principio
puede neutralizarlo, por ejemplo, bloqueando
una toxina.
• Opsonización: IgG1 y IgG3 tienen capacidad de
opsonización, es decir, marcar al antígeno para
favorecer su fagocitosis.
• Activación de la vía clásica del complemento: las
IgG (IgG3>IgG1>IgG2) menos la IgG4, son capaces
de activar la vía clásica del complemento, pero
necesito al menos dos de ellas. Las IgM también
son capaces de activarla y, en este caso,
solamente hace falta una de ellas.

• Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos: en las NK, la

citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo son IgG. Es como un
puente entre las células que van a ser destruidas y las células que van a destruir. IgA e
IgE para otros tipos celulares como basófilos o eosinófilos. Marcaje para atraer células
citolíticas.

• Hipersensibilidad inmediata: a través de los receptores para la región constante de las

IgE, se da la hipersensibilidad inmediata. En reacciones alérgicas. Células recubiertas por
este IgE, sensibilizadas ante la llegada de un alérgeno, que transduce señales a los
basófilos y mastocitos, liberándose histamina.
• Inmunidad mucosas: algunos isotipos de anticuerpos pueden ser secretados a mucosa,
IgA e IgM, los más grandes. En saliva, lágrimas, secreciones nasales, sudor, calostro,
leche... Protección de superficies externas del cuerpo.
 No difunden a través de las células del epitelio sanguíneo, se da transcitosis en células
de la mucosa gracias a un transportador. Síntesis local. Componente secretor formado
por IgA y parte de un receptor que le ayuda a translocarse de un sitio a otro,
estabilizándola e impidiendo su hidrolisis. Une antígenos a través de sus zonas variables.
• Inmunidad neonatal: en el anticuerpo IgG, un receptor la transloca, por ejemplo, de la
circulación materna a la fetal. Este receptor se llama FcRn (receptor Fc neonatal).
También, media el transporte de IgG de la madre al feto a través de la placenta
(sincitiotrofoblastos) y de la región proximal del intestino delgado (células epiteliales).
Transporte de la IgG materna de la leche a la sangre del lactante vía células intestinales.
En adultos, FcRn prolonga la vida media de IgGs en suero.

RECEPTORES Fc EN CÉLULAS ACCESORIAS

Hay distintos receptores con distintas estructuras y distintas afinidades. La mayoría ejercen una
acción de activación de las células, pero algunos son inhibidores de esta activación.

Receptores de membrana para las regiones constantes de IgG, IgA e IgE.

Se localizan en la superficie de células accesorias: células fagocíticas (macrófagos, neutrófilos),
células NK, eosinófilos, basófilos y mastocitos.

En cuanto a la función de estos receptores, en macrófagos y neutrófilos es fagocitar y destruir.

En eosinófilos es destruir helmintos (demasiado grandes para ser fagocitados) liberando el
contenido de sus lisosomas. En células NK es la citotoxicidad (de células tumorales y células
infectadas por virus) mediada por anticuerpos. Asimismo, encontramos el receptor Fc neonatal.

Estos receptores actúan de forma sinérgica con los receptores del complemento.

DISTRIBUCIÓN Y FUNCIONES DE LOS ISOTIPOS DE IG

Los isotipos son:

• IgM: son los primeros anticuerpos que se producen. Son de gran tamaño
(pentaméricos), por lo que se encuentran confinados al torrente circulatorio.
No hipermutación somática, que implica baja afinidad. Potentes activadores de la vía
clásica del complemento. Esta es su función más importante.
• IgG: es el principal anticuerpo en respuesta secundaria. Es un anticuerpo monomérico,
de menor tamaño, por lo que difunde a los tejidos.
 En sangre y fluido extracelular. Opsonización y activación del complemento
(necesitamos dos). Transporte a través de placenta, intestino... Neutralización de
toxinas bacterianas en fluidos extracelulares y neutralización de virus.
• IgA: es un anticuerpo dimérico o trimérico de menor tamaño, por lo que difunde a los
tejidos. En secreciones (leche, calostro, saliva) y epitelio mucoso del tracto intestinal,
respiratorio y genitourinario.
Receptor opsonina poco potente y activación débil del complemento. Neutralización de
toxinas bacterianas en superficies mucosas y neutralización de virus.
• IgE: es un anticuerpo monomérico, de menor tamaño, por lo que difunde a los tejidos.
Niveles muy bajos en sangre y fluidos extracelulares. Unida a membrana de mastocitos
y basófilos. Reacciones de hipersensibilidad (alergias).
• IgD: función biológica desconocida. Participa en la diferenciación de células B. Las
células B al salir de la medula ósea tiene en sus BCR IgD e IgG, las cuales tienen la misma
región de reconocimiento.

ANTICUERPOS MONOCLONALES VERSUS POLICLONAES

Los anticuerpos monoclonales reconocen un solo epítopo y es un único isotipo. Los anticuerpos
policlonales son una mezcla de anticuerpos y reconocen a más de un epítopo, distintas
afinidades y especificidades.

Anticuerpos policlonales
Conjunto de los anticuerpos presentes en el suero de un animal. En cuanto a sus ventajas,
contiene anticuerpos de distintos subtipos IgG, IgM, IgA, IgD e IgE específicos para distintos
determinantes antigénicos o epítopos

Un anticuerpo policlonal es muy fácil de conseguir (en un conejo). Algunas desventajas es que
hay que inmunizar con antígenos altamente purificados, para tener anticuerpos frente a la
proteína de interés en concreto; no pueden emplearse para estudiar dominios individuales del
antígeno; las cantidades de suero que pueden obtenerse están limitadas a la vida del animal; es
necesario llevar a cabo distintos sangrados para caracterizar la afinidad, especificidad y
subclases de Igs.

Suelen inmunizarse conejos, cobayas, ratones, ratas. Ovejas. El protocolo es el siguiente:

Se suelen usar adyuvantes, que son una serie de sustancias que despiertan y potencian la
inmunidad innata y específica del conejo en este caso, para que se generen más anticuerpos.
Van con la proteína (antígeno).

Anticuerpos monoclonales
Su desarrollo fue introducido por Milstein y Kahler. Son producidos por
un único clon de células B. El proceso es más largo, más tedioso.

Sus ventajas es que tenemos cantidades indefinidas del sobrenadante

del hibridoma y se genera un solo subtipo de anticuerpos con una
única especificidad. Las desventajas es que es costoso y largo y los
hibridomas suelen ser cromosómicamente inestables (tienen el doble
de dotación cromosómica).

Inyectamos en el bazo de un ratón un antígeno humano, extraemos el

bazo, lo disgregamos y lisamos los hematíes, quedándonos con células
del sistema inmune.

Nos interesan las células B, como son inestables, hay que

inmortalizarlas, fusionándolas con unas células tumorales de mieloma,
generando hibridomas, que producen y secretan un tipo de anticuerpo
diferente. Mediante una dilución limite, obtenemos una hibridoma
por pocillo, luego purificamos y caracterizamos.

ANTICUERPOS MONOCLONALES MEDIANTE INGENIERÍA GENÉTICA

Phage display
Antes de producir el anticuerpo, hay que conocer cuál es el epítopo que reconoce. Se genera
una genoteca de fagos, cada uno de los cuales expresa en su membrana un epítopo distinto. En
el DNA del fago genero una proteína de fusión que inserto con el epítopo. Consigo que el fago
exprese esa proteína de fusión y el epítopo en su membrana.
En una columna pego mi anticuerpo, hago correr una disolución de fagos, y se van a unir aquellos
fagos que expresen aquella proteína que reconozca el anticuerpo.

Paso la columna tres veces para enriquecer el sobrenadante con fagos que tienen más afinidad
y especificidad.

Principales fragmentos de anticuerpos generados por ingeniería genética

Podemos usar:

• El anticuerpo completo.
• El fragmento Fab de un anticuerpo (sin región
Fc, no va a ser unido a ningún receptor de zonas
constantes, tiene dos sitios de reconocimiento).
• Tener una sola región variable de un
anticuerpo, sin puentes disulfuro.
• Biespecífica para dos anticuerpos distintos y,
por lo tanto, dos epítopos distintos.
• Anticuerpos armados a los que se les incluye
una droga por ejemplo en inmunoterapia.

Unos de los anticuerpos generados por ingeniería genética son los anticuerpos quiméricos.
Tienen una parte de ratón y otra parte de especie humana, por ejemplo (dos especies distintas,
parte constante de una especie y parte variable de otra). Evitan las reacciones que se producen
en humanos frente a los anticuerpos de ratón o murinos.

• Anticuerpos quiméricos: 30% ratón + 70% human.

• Anticuerpos humanizados: 10% ratón + 90% humanos.

TERAPIAS ANTITUMORALES Y SISTEMA INMUNE

Célula presentadora de antígenos con moléculas MHC que presentan péptidos a una célula T
helper, reconocido a través de su TCR. Como consecuencia, se producen señales de activación
de una célula T (IL2). Las moléculas correceptoras como CD28 también ayudan a la activación de
una célula T. Cuando la célula T se ha activado, tiene que pasar a un estado de inactivación. B7
es el ligando que se une al correceptor CD28.
Cuando la célula se activa y hace todo lo que tiene que hacer, lo normal es que se inactive,
gracias a un nuevo correceptor (CTLA-4) que aparece en la membrana de la célula T, usando
como ligando el mismo que la activación (B7). En este caso se transmiten señales negativas.
Diseñaron un anticuerpo monoclonal que bloqueaba estas uniones, entonces las señales
negativas de apagado de la célula T se bloqueaban también, teniendo una respuesta más
prolongada en el tiempo.

Si la célula T reconoce un epítopo tumoral, nos interesa que la respuesta de inactivación no se

dé, ya que permite que se dé la proliferación de tumores.

ANTÍGENOS BIOLÓGICOS

Un antígeno es cualquier sustancia extraña que puede unirse a un anticuerpo o a un TCR. Las
macromoléculas son capaces de despertar el sistema inmune, cuanto más pequeño menos
antigénico. Metabolito intermedio, azúcar, lípido, hormona o macromoléculas (hidratos de
carbono complejos, fosfolípidos, ac nucleicos, proteínas). Sólo las macromoléculas pueden
iniciar la activación de linfocitos que culmina con la producción de anticuerpos.

El epítopo es la parte del antígeno que interacciona con el anticuerpo. El paratopo parte del
anticuerpo. Tipos de epítopos o determinantes:

• Lineales: aminoácidos adyacentes en la secuencia; 6 aminoácidos)

• Conformacionales: aminoácidos adyacentes en la estructura tridimensional, aparece
cuando la proteína se pliega).
• Neoantigénicos: surgen como consecuencia de una modificación covalente de la
proteína contra la que va, por ejemplo de una fosforilación. La intensidad de respuesta
frente a un epítopo viene dada por la accesibilidad.

Un inmunógeno es una molécula capaz de inducir la activación linfocitaria. Todo inmunógeno

es un antígeno, pero no todos los antígenos son inmunogénicos. Para que una molécula sea
inmunogénica tiene que tener las siguientes características: externa; alto pm; complejidad
química.

Un hapteno es una molécula pequeña no inmunogénica por sí sola y que se unen

covalentemente a proteínas transportadoras aumentando mucho su inmunogenicidad. Ej:
sulfonato de m-amino benceno: aminas aromáticas en general

Una proteina transportadora o carrier es una macromolécula que se une al hapteno para inducir
la formación de anticuerpos. Forma uniones estables con el hapteno. Ej: BSA, OVA, KLH (keyhole
Limpet Hemocayanina)

Un adyuvante es una sustancia que aumenta la inmunogenicidad de las sustancias que se

mezclan con ella. Son muy importantes para el desarrollo de vacunas eficaces. Las vacunas de
microorganismos vivos o atenuados no suelen requerir adyuvantes, pero sí las de proteínas. No
forma uniones estables con el inmunógeno. No puede sustituir al carrier porque no puede hacer
que un hapteno sea inmunogénico. Su eficacia depende de sus componentes y su formulación.
FACTORES QUE AFECTAN A LA INMUNOGENICIDAD DE LAS PROTEÍNA

La inmunogenicidad de las proteínas depende de su presentación a células T (reconocimiento

cT-péptido unido a MHC). En general los factores que afectan a su inmunogenicidad son: tamaño
del antígeno, dosis, vía de administración, composición, forma, similaridad con otras proteínas,
adyuvantes, interacción con el MHC.
TEMA 7: CÉLULAS B. SUBPOBLACIONES. REORDENAMIENTO

SUBPOBLACIONES CÉLULAS B

Las células B se subdividen a su vez en células B1 y células B2:

• Las células B1 se producen en la vida fetal en el

hígado. Secretan IgM que se denominan naturales y
no necesitan de las T helper para producirlos.
Cuando nace el bebé se dejan de producir, y están
en la periferia, donde reciben las señales para
renovarse. Están caracterizadas por secretar
muchas IgM (y pocas IgD),
• Las células B2 se producen en la medula ósea en el
individuo adulto de forma continua. Necesitan de
las células T helper para activarsey secretar
anticuerpos. Producen muchos IgD (pocos IgM).

Ambas se generan a partir de una célula madre, pero esta es

distinta en cada tipo.

GENES DE LAS INMUNOGLOBULINAS. REORDENAMIENTO

La información para generar ese repertorio está presente en el ADN de cada individuo. Dicho
repertorio se genera durante la maduración de las células B en la médula ósea.

El locus de la cadena pesada en el genoma humano está en el cromosoma 14. La cadena ligera
k (kappa) en el cromosoma 2 y la cadena ligera l (lambda) en el cromosoma 22. Los segmentos
génicos se reordenan para dar lugar a la región variable tanto de la cadena pesada como de la
ligera. La parte constante es μ.

El reordenamiento es una recombinación somática de segmentos génicos que solo ocurre en

células productoras de anticuerpos:

1. Reordenamiento de la cadena pesada: es un reordenamiento secuencial y es el primero

que ocurre. Tenemos los segmentos V (variable), D (diversidad) y J (joint). Primero se
reordena el J con D. Si este reordenamiento no es productivo intenta en el otro locus,
 sino muere. Si es productivo, reordena con V. Este reordenamiento se hace por al
recombinasa RAG. Lo que hay entre medias de los fragmentos reordenados se elimina,
entonces la célula B va cambiando su dotación genómica. Estos segmentos (VJD)
contribuyen a formar la región variable de la cadena pesada. Después de todos los V,
viene la región constante (Cμ), es decir, para IgM.
2. Reordenamiento en la cadena ligera: hay muchos dominios variables V que están
repetidos en tándem y después, downstream, tenemos los segmentos J y las regiones
constantes (C). Se va a reordenar al azar uno de los segmentos variables V con el J. Es
decir, para crear una región variable se van a reordenar al azar un J y un V. A
continuación, se juntarán con la región constante C.

Susumu Tonegawa vio que el genoma de una célula que iba a ser B, era distinta de una célula
que no iba a ser B. Esto lo vio mediante la técnica de Southern blot. Los procesos que se llevan
a cabo en el reordenamiento secuencial son los siguientes:

• En la cadena ligera: reordenamiento de V con J, se transcribe el locus a un mRNA para

dar lugar una cadena ligera. Se procesa el transcrito y ya tenemos el transcrito maduro
VJC (Cμ se une por el procesamiento), se traduce y se sintetiza la proteína: cadena ligera
de un anticuerpo.
• En cadena pesada: reordenamiento D con J. Si este reordenamiento es productivo se
reordena con V. En este caso, a diferencia de la cadena ligera, tenemos distintos exones
para la región constante (C) de la cadena pesada, los cuales corresponden para cada
dominio inmunoglobulina. Se transcribe el locus a un mRNA. Se procesa el transcrito y
ya tenemos el transcrito maduro VJDC (C se une por el procesamiento), se traduce y se
sintetiza la proteína: cadena pesada de un anticuerpo.

El anticuerpo generado necesita de las proteínas Iga e Igb. Acomplejado sale del retículo
endoplásmico y queda en la membrana. Sin estas moléculas, el anticuerpo no puede ir a la
membrana.

Secuencia RSS
¿Por qué se reordenan de forma diferente y un segmento de cada uno? Tienen unas secuencias
de señal de recombinación (RSS) en los extremos de cada segmento génico.
Estas secuencias las reconoce la RAG1 y RAG2 (recombinasas). Esta secuencia RSS es una
secuencia consenso formada por:

• Un heptámetro de secuencia conocida (7 nucleótidos)

• Un espaciador (12 o 23 nucleótidos)
• Un nonámero (9 nucleótidos).

El reordenamiento siempre ocurre con un segmento de un espaciador de 12 nucleótidos y otro

segmento con un espaciador de 23 nucleótidos, de esta manera, no reordenan entre si los
segmentos del mismo tipo. Regla del 12-23.

• En cadena pesada:
o VH y JH flanqueados por 23RS.
o DH flanqueado doblemente por 12RS.
• En cadena ligera k:
o Vk flanqueada por 12RS.
o Jk flanqueada por 23RS.
• En cadena ligera l:
o Vl flanqueada por 23RS.
o Jl flanqueada por 12RS.

La transferasa terminal rellena el hueco que se forma al unir

dos segmentos, es decir, los pega. La recombinasa corta en
las secuencias de recombinación, parte se va a ir y en los
otros trozos se generan unas horquillas protectoras.

Viene una enzima que rompe esa horquilla y hace que con
ayuda de unas proteínas, estos segmentos se junten
mediante la transferasa terminal, que añade nucleótidos al
azar. Esos aminoácidos que se generan con el relleno de la
transferasa, son los de la región hipervariable del anticuerpo.
Con el corte de la recombinasa, se generan unos elementos
extracromosómicos que pueden ser detectados por PCR.

Es decir, en primer lugar, se da el reconocimiento. las

recombinasas cortan y se produce la rotura. Se generan unas
horquillas que proveen la estabilización. Mediante la
transferasa terminal, se da una reparación imprecisa (añade
nucleótidos al azar).

GENERACIÓN DEL REPERTORIO DE ANTICUERPOS

La generación del repertorio de anticuerpos puede darse:

• Antes de ver el antígeno por:

o Múltiples segmentos génicos: en las cadenas ligeras k hay 50 segmentos V y 5
segmentos J. En las ligeras l tenemos 30 segmentos génicos V y 4 de J. esto
 supone que podamos generar 320 cadenas ligeras totales. En las cadenas
pesadas tenemos 65 segmentos de V, 27 de D y 6 de J; es decir, 11000 cadenas
pesadas distintas.
o Todas estas posibilidades suponen una diversidad combinatoria: combinación
6
de distintas regiones V de cadenas pesadas y ligeras: 320·11000= 3.2·10 .
o Diversidad en la unión: algunos nucleótidos vienen de la secuencia
palindrómica y otros son añadidos al azar por la transferasa terminal. Esto
supone que 2 de cada 3 reordenamientos no sean productivos. El
reordenamiento es un sistema muy finamente regulado, se controla la
expresión de RAG-1 y RAG-2.
• Después de ver el antígeno por:
o Hipermutación somática: la hipermutación somática o variación de la afinidad
es un mecanismo de generación de variabilidad. Ocurre en una célula B que no
es naive, que ya ha reconocido su antígeno. Consiste en una maduración de la
afinidad, y afecta a las regiones CDR de V. Una enzima (AID) deamina y después
repara, ahí introduce el cambio. Busca conseguir un anticuerpo de mayor
afinidad por el antígeno del que esa célula B inicialmente expresa. Se han
identificado 21 dianas de AID que se han encontrado mutadas de forma
recurrente en linfomas. La hipermutación somática ocurre en los centros
germinales de los folículos, aquí puede pasar varias cosas:
§ La célula B pierde afinidad por el antígeno, no reconoce las señales de
proliferación y entra en apoptosis programada.
§ La célula B mantiene afinidad por el antígeno: proliferan y se
denominan centroblastos. Puede quedarse como estaba, cambian el
isotipo y secretar otros anticuerpos o convertirse en célula memoria.
o Conversión génica: la diversidad en animales como aves, bovinos, porcinos y
conejos que tienen poca o ninguna diversidad germinal en los segmentos V, D y
J se consigue mediante conversión génica con pseudogenes tras el
reordenamiento inicial, no mediante hipermutación somática.
EXPRESIÓN DE INMUNOGLOBULINAS EN CÉLULAS B

Todas las células B empiezan produciendo IgM. Tras la estimulación ante el antígeno, parte de
las células B se diferencian a células plasmáticas que producen la forma secretada de IgM, a la
vez que cambian de isotipo (no de especificidad) tras la estimulación por diferentes citoquinas

Co-expresión de IgM E IgD

Una célula co-expresa IgM e IgD, ya que las regiones constantes de μ (igM) y d (IgD) están muy
próximas en el genoma. Splicing alternativo. Las demás regiones constantes para los otros
isotipos de anticuerpos están más lejanas en el genoma.

Esto ocurre en células B maduras que aún no han sido estimuladas por el antígeno. Estas IgM e
IgD, poseen la misma especificidad.

Cambio de isotipo
De una igM a una IgE (ejemplo). Hay unas señales
de switch que están antes de los segmentos C, para
los cambios de isotipo. Estas señales son no
codificantes, son intronicas. Este cambio de isotipo
solo afecta a las cadenas pesadas. Splicing
alternativo. Reordenamiento. Estas secuencias las
reconocen las RAG1- RAG2.

Secreción de anticuerpos
Es un proceso de splicing alternativo en la que se pierde la región citoplasmática y de la cola.
Cuando la Ig se va a soltar, se pierde el segmento que codifica por la parte citoplasmática de la
cola en el transcrito.

Las formas de Igs de membrana son siempre monoméricas. Cada célula B puede sintetizar
simultáneamente Ig de membrana y secretada.

ONTOGÉNIA DE CÉLULAS B

En el esquema, vemos lo que ocurre a partir de la célula madre que pasa a ser una célula B
madura. Nos muestran el nombre del estadio, situación de la célula (lo que este expresando),
qué pasa en el locus de la cadena pesada, qué pasa
en el locus de la cadena ligera, qué hay en el
citoplasma de la célula y qué marcadores de
membrana se están expresando.

Pro-célula B temprana, comienza reordenamiento

de la cadena pesada (D con J y posteriormente con
V).

Al generar una cadena pesada, como es un proceso

muy tedioso, la célula va a proliferar para tener
muchas células B con el mismo reordenamiento en
μ, pero con capacidad de reordenar las ligeras de
distintas maneras, lo que implica distintas
especificidades.

El problema es que las B solo proliferan por señales

desde la membrana, entonces en este estadío se va
a sintetizar una pseudocadena ligera (misma para
todos) que va a permitir que la μ que tenemos
(pesada) vaya a la membrana, como un anticuerpo
con Ig a y b formando un BCR “falso”
(pseudoreceptor) porque la cadena ligera no es real,
entonces ahora si prolifera la célula B.

Pasamos entonces de pro-célula B temprana a pro-célula B tardía. Aquí empieza a generarse la

variabilidad de la cadena ligera (reordenamiento), ya que se apaga la expresión de la
pseudocadena ligera y la cadena pesada vuelve al citoplasma.

Este desarrollo de las células B ocurre en los islotes hematopoyéticos del hígado fetal (semana
8-9 de gestación). Posteriormente en la médula ósea. Se diferencian hasta células B inmaduras
(IgM). Han de pasar por un proceso de selección negativa. Tolerancia. Producción diaria
contínua.

Una vez hayan pasado este proceso de selección

negativa y tolerancia, colonizarán los órganos
linfoides periféricos: células B que no entran en los
folículos (vida media 2-3 días); células B que
entran en los folículos (vida media 3-8 semanas).

Finalmente, se activarán tras la exposición al

antigeno, algunas pasaran a ser plasmáticas y
otras memoria en órganos periféricos.

Las proteínas reguladoras del reordenamiento se

expresan mediante expresión diferencial, es decir,
no durante todo el proceso como se muestra en la
imagen.
Exclusión alélica significa que sólo uno de los alelos de ig de los padres se expresa. Exclusión
isotípica significa que cada clon de células B sólo produce un tipo de cadena ligera.

SELECCIÓN NEGATIVA EN CÉLULAS B INMADURAS

A parte en la medula ósea, las células B tiene que sufrir un fenómeno de selección negativa, es
decir, que no vayan contra lo propio.

Selección negativa o inducción de tolerancia puede hacerse mediante:

• Deleción clonal (apoptosis): si reconocen

antígenos multivalentes propios.
• Anergia (inactivación): si reconocen
antígenos solubles monovalentes propios. La
célula B se convierte en una célula anérgica
(con pocas IgM en la membrana) cuando
puede ver algo propio, pero no ha recibido
suficiente señal por lo que no se activa.

Los linfocitos B inmaduros que reconocen antígenos propios con elevada avidez y van a ser
delecionados, pueden reeditar su receptor utilizando una cadena ligera diferente que permita
la expresión de un BCR que no reaccione frente a lo propio.
TEMA 8: CÉLULAS T Y SU REPERTORIO

INTRODUCCIÓN

El precursor T tiene que migrar desde la medula ósea donde son generados, hasta el timo. Las
células que van a ser T van a salir del timo bajo distintos nombres. Ahí van a ser estimuladas
para proliferar y sino, morirán. Algunas se diferenciarán a células NKT.

Inicialmente el precursor que ha llegado al timo es una célula que se llama célula doble negativa
(DN), no expresa ni CD4 ni CD8. En un momento de su desarrollo, pasa a ser doble positiva (DP)
y co-expresa CD4 y CD8. En ese estadío va a expresar un receptor TCR.

La célula doble positiva tiene que diferenciarse a ser CD8+ cuando recibe una señal a través de
MHC-I. La célula doble positiva tiene que diferenciarse a ser CD4+ cuando recibe una señal a
través de MHC-II. Las células NKT surgen cuando una célula doble positiva, reconoce glicolípidos
asociadas a moléculas CD1 gracias al TCR.

Las células epiteliales corticales en la corteza o medula del timo, están implicadas en que la
célula doble positiva se diferencie a ser solo CD4 o CD8+.

MIGRACIÓN, PROLIFERACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS T EN EL TIMO

El timo involuciona con la edad, es lo que se denomina involución tímica. Comienza en la

pubertad. Hasta los 20 años el 80% del timo es tejido linfoide. A partir de los 40 años solo un
5%.

Las células madre de médula ósea migran al timo y son retenidas en la corteza gracias a
moléculas de superficie aun no identificadas. Asociado a la diferenciación, el precursor T va
migrando a cada lóbulo del timo. Se va a encontrar con células que van a enseñar péptidos
propios a una célula T que quiere ser no autorreactiva.

Distintos tipos celulares no linfoides median la diferenciación y selección de células T en el timo.

En la corteza tímica, los timocitos más inmaduros están en contacto con macrófagos corticales
(células epiteliales corticales (cTECs)). Expresan MHC II. El 95% muere antes de llegar a la
médula. En la médula los timocitos se encuentran con células epiteliales medulares (mTECs,
MHC I y II), macrófagos medulares (MHC I) y c. dendríticas (MHC I y II).

Las células estromales del timo producen hormonas (llamadas timosina, timopoyetina o factor
humoral del timo) y citoquinas. Las primeras inducen la aparición en membrana de marcadores
de células T; las segundas estimulan la proliferación y maduración de timocitos.

ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN GÉNICA DEL TCR (a, b, d, g)

En humanos, TCR b y g se encuentran en el cromosoma 7, y el TCR a y d en el cromosoma 14. El

locus de cadena a se halla interrumpido entre V y J por el locus de la cadena d TCR. Cualquier
reordenamiento de a inactiva los genes d.
Reordenamiento somático de genes a, b
Ocurre en el timo durante la maduración de los timocitos o células T inmaduras. Está mediado
por recombinasas (RAG1 y RAG2) y secuencias de reconocimiento (RSS). En el cromosoma 7
(cadena b), tenemos segmentos variables V, de diversidad D y de unión J. Es similar al
reordenamiento de la cadena pesada. En el cromosoma 14 (cadena a), tenemos segmentos
variables V y de unión J. Es similar al reordenamiento de la cadena ligera. Tenemos también las
regiones constantes C en cada cromosoma. Es un proceso secuencial:

• Reordenamiento de cadena b: se reordena

J con D, si es productivo se une con V. Se
transcribe el locus a un mRNA. Se procesa y
se une la región constante Cb, se traduce y
se sintetiza la proteína: cadena b del TCR.
• Reordenamiento de cadena a: se reordena
V con J. Se transcribe el locus a un mRNA.
Se procesa y se une la región constante Ca,
se traduce y se sintetiza la proteína: cadena
a del TCR.

Los reordenamientos tienen que ser productivos. En

este caso, la variabilidad de construye gracias a la
existencia de múltiples segmentos V, D y J; diversidad en
la unión por la transferasa terminal (TdT) y
emparejamiento de un a con un b. No existe cambio de
isotipo (switching) ni hipermutación somática. En este
caso no son anticuerpos, es el receptor T.

Como en el caso de las células B, las proteínas

reguladoras del reordenamiento se expresan mediante
expresión diferencial, es decir, no durante todo el
proceso como se muestra en la imagen.

Las células B no necesitan de una célula presentadora, pero las T sí, para la selección positiva y
negativa. Ya tienen el TCR en la membrana, pero necesita que reconozca en los MHC propios de
ese individuo, para eso necesitamos hacer la selección positiva y negativa.

En el esquema de abajo, vemos lo que ocurre a partir de la célula madre que pasa a ser una
célula T madura. Nos muestran el nombre del estadio, situación de la célula (lo que este
expresando), qué pasa en el locus de la cadena b, qué pasa en el locus de la cadena a, qué hay
en el citoplasma de la célula y qué marcadores de membrana se están expresando.

Célula madre que ya ha ido al timo y es un precursor T. Empieza a reordenar la cadena b (D con
J, después con V). Al generar una cadena b, como es un proceso muy tedioso, la célula va a
proliferar para tener muchas células T con el mismo reordenamiento en b pero con capacidad
de reordenar las a de distintas maneras. Para proliferar necesita un receptor T en la membrana,
por lo que se genera una cadena pre-Ta que es como una pseudocadena (la misma para todas).
 Esto le permite ir a la membrana y recibir las señales
para proliferar gracias al pseudoreceptor T. A la vez, la
célula va a co-expresar CD4 y CD8. Se generan muchos
clones con la misma cadena b, se apaga la expresión de
pseudoalfa y comienza el reordenamiento de V con J en
la cadena a.

Ahora tendremos una célula doble positiva con el

receptor TCR REAL y con CD4 y CD8. Dependiendo de en
qué MHC vea la célula, pasara a ser solo CD4+ o CD8+. Si
reconoce en MHC-I será CD8+, si reconoce en MHC-II
será una CD4+.

Si se genera un TCR que no ve en ningún MHC, morirán.

Que reconozca un MHC u otro dependerá de las
regiones variables de la cadena a y b.

Una vez se encuentre con el antígeno, será una célula T

efectora (del tipo que sea).

Todo esto ocurre cuando la

célula T se está moviendo
por el lóbulo del timo.
Cuando es doble positiva,
puede pasar a ser una
célula NKT, una gd o una single cell con solo CD8 o CD4. Participan
las células epiteliales de la médula.

SELECCIÓN POSITIVA Y NEGATIVA

Selección positiva
La selección positiva ocurre en la corteza del timo y la selección negativa ocurre en corteza y
frontera corticomedular. Durante la maduración y selección, las células doble positivas pasan a
ser single positiva y migran de la corteza a la médula.

Las single positivas salen desde la médula a la circulación periférica a través de vasos linfáticos
y vénulas. Antes de que la selección comience, las células T deben expresar TCR y todas las
especificidades por el antígeno y el MHC deben estar ya presentes. No hay evidencias, pero se
cree que la selección positiva ocurre primero y después se da la negativa.

Selección negativa
La selección negativa está mediada principalmente por células epiteliales medulares, y APCs
derivadas de la médula ósea (dendríticas y macrófagos). Se ha descrito que las mTECS (células
epiteliales medulares del timo) sufren una desregulación génica y expresan todo tipo de genes,
deja de comportarse como una célula epitelial, su genoma empieza a expresar un montón de
proteínas que son asociadas a otros tejidos. Expresan genes específicos de tejido, específicos de
desarrollo, genes masculinos en hembras... Se calcula que se expresan unos 3000 genes,
quedando los tejidos representados por estas células para la presentación.

Aun así no encontramos todas las proteínas propias (no todos los genes se expresan por las
mTECs), pero sí muchas de ellas. Tenemos los siguientes mecanismos:

• Mecanismos de tolerancia central: cuando una célula T ve algo propio, en cuanto a la

tolerancia central (en timo y médula ósea) puede: morir por apoptosis (deleción clonal)
o salir como una célula T reguladora secretando citoquinas antiinflamatorias.
• Mecanismos de tolerancia periférica: en la tolerancia periférica (circulación y sistemas
linfáticos), cuando una célula T ve algo propio hay distintos mecanismos: ignorancia,
deleción clonal por apoptosis, convertirse en célula T anérgica (ve lo propio, pero no
recibe suficiente señal como para activarse) o supresión de linfocitos T maduros por
linfocitos T reguladores (sintetizan citoquinas proinflamatorias).

TOLERANCIA PERIFÉRICA A ANTÍGENOS PROPIOS DE CÉLULAS T

Sitios inmunológicamente privilegiados

Los sitios inmunlógicamente privilegiados son:

• Cerebro, testículo, ojo: ausencia de vasos linfáticos (córnea, encéfalo) por lo que no
llega la linfa. Naturaleza avascular de la córnea. Las citoquinas que se producen
localmente en estos sitios inducen respuestas no dañinas (cTH2).
Existe una alta expresión de FasL en estos tejidos lo cual mediaría la apoptosis de células
T que expresasen Fas. Factores con propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias
(TGFb). Uniones endoteliales herméticas que impiden la salida de antígenos. Ausencia
de expresión de MHC-II en las células de la córnea. Ineficiente presentación a células T
CD8+ por moléculas MHC-I de la córnea.
• Feto: ausencia de moléculas MHC paternas en el trofoblasto. Inmunosupresión local:
IL10, TGFb...
TEMA 9: CPH. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA

INTRODUCCIÓN

La función de las MHC de clase I y II es que da igual cual sea la vía por la que el patógeno entre,
ese patógeno sea visible a la célula T. Estas solo reaccionan al antígeno cuando esté en el MHC,
nunca soluble.

En el caso de que el patógeno esté en el citosol, la presentación de péptidos de este virus va

asociado al MHC-I. Visible a las CD8+, van a destruir esa célula.

En el caso de que el patógeno esté en el citosol, pero protegido por alguna vesícula/membrana
o haya entrado por endocitosis, esos patógenos son accesibles a las MHC-II. Los reconoce CD4+,
no destruye la célula, sino que activa a los macrófagos, secreta citoquinas, activa células B...

MHC-I se expresan en todos los tipos celulares salvo eritrocitos. MHC-II asociadas a células
presentadoras de antígenos.

ESTRUCTURA DEL MHC-I

En humanos, genes HLA A, B y C. La estructura del MHC-I posee

una cadena a con tres dominios y una b2 microglobulinas. Los
dominios de a son: a1, a2 y a3. El sitio de unión al péptido lo
conforman a1 y a2, son variables en los haplotipos.

El anclaje ocurre a través de la cadena a. La cadena b2m es

invariante, no polimórfica y no atraviesa la membrana.

Características de la unión péptido-MHC-I

No se une cualquier péptido, cada haplotipo une unos péptidos característicos. La unión es
saturable (solo entra un péptido) y de alta afinidad, una vez se une el péptido se queda unido y
no lo suelta. Son moléculas inestables, si por algún motivo el péptido se suelta, se endocitaría y
se degradaría porque no pueden estar vacías en la membrana, por lo que si no expresan un
péptido antigénico expresan uno propio (cuando se produce una infección, el péptido propio es
desplazado por el péptido del patógeno).

Cada molécula puede unir péptidos similares, pero solo uno cada vez. El péptido que se une es
pequeño (8 a 10 aminoácidos), la unión está estabilizada en los extremos por puentes de
hidrógeno (no son uniones covalentes).

En la mayoría de los haplotipos se reconocen aminoácidos de anclaje: tienen que ser unos
aminoácidos concretos en posiciones concretas dependiendo del haplotipo.

El transportador TAP va a meter los péptidos dentro del retículo, consume ATP bombeando
péptidos del citosol (degradados del proteosoma) al interior del retículo endoplásmico. La
peptidasa hace a los péptidos más pequeños, hasta que alguno tenga los requerimientos
estructurales o de secuencia para entrar en el MHC (de 8 a 10 aminoácidos). Cuando el péptido
se une al MHC, se liberan todas las chaperonas y por la vía exocítica se manda a la molécula de
histocompatibilidad a la membrana para que puedan ser reconocidos por las células T.

ESTRUCTURA DEL MHC-II

En humanos, genes DR, DP y DQ. En la estructura del MHC-II no hay b2m,

tenemos una a y b. En este caso, el anclaje ocurre a través las dos cadenas
y ambas son polimórficas. El sitio de unión al péptido lo conforman a y b.

Inicialmente, se sintetizan bloqueadas (no se une ningún péptido). Cadena

invariante. Los péptidos que se van a cargar en el MHC-II no están en el
citosol, están en vesículas por la vía endofítica.

Las MHC-II quieren ir a la membrana, pero mientras suben pueden fusionarse con vesículas que
tienen el patógeno, aunque siguen bloqueadas por un CLIP. Los patógenos se van haciendo más
pequeños por proteasas. Hay una molécula HLADM que ayuda a que el péptido adecuado se
cargue en la molécula MHC-II, liberando el CLIP.

Características de la unión péptido-MHC-II

La longitud del péptido es mucho mayor que en el MHC-I, más de 13 aminoácidos, porque el
espacio entre a y b es más abierto y no hay estabilización por puentes de hidrogeno, es más
permisiva.

Si no hay patógeno, están ocupados por péptidos propios (no pueden estar vacías, se degradan).
En algunas ocasiones hay también aminoácidos de anclaje. Distintos virus han evadido la
respuesta antigénica actuando sobre el proceso de ubiquitinación, internalización.

ORGANIZACIÓN GÉNICA DEL MHC

Ambas moléculas mapean en el brazo corto del cromosoma 6 en humanos. Primero están
situados los genes de clase II, donde hay varios genes para cada cadena α y β de cada haplotipo
(DP, DQ, DR). Además, están las secuencias de otros genes como de TAP. Seguido está la clase
III, que no hay como tal, pero está situada entre medias y posee genes importantes en la
respuesta inmune (complemento y citoquinas). Finalmente, está la clase I, donde hay un gen de
cadena α para cada haplotipo (A, B y C).
PRESENTACIÓN DE LÍPIDOS Y GLICOLÍPIDOS

En la presentación de lípidos y glicolípidos a células T CD8+ y NK-T, no participan MHC-I ni MHC-

II, sino CD1. No son polimórficas, no mapean en el cromosoma 6, las expresan cualquier APC
profesional, y estructuralmente se parecen a las de clase I, ya que está formada por una cadena
CD y una β2-microglobulina. Existen 5 isotipos de estas moléculas (a-d).
TEMA 10: ACTIVACIÓN DE CÉLULAS T Y B

ACTIVACIÓN DE CÉLULAS B

Existen dos antígenos que activan las células B:

• Antígenos timo dependientes: estimulan a la célula B con ayuda de la célula Th.

• Antígenos timo independientes: son los que estimulan las células B sin ayuda de las Th.
Usan otros receptores a parte del BCR para conseguir la activación completa de la célula
B. Por su propia naturaleza y estructura es capaz de generar las dos señales. Flagelina.

Reconocimiento encadenado
Activación de células B ante un antígeno que ella misma expresa (se comporta como
presentadoras de antígenos). La célula reconoce un epítopo por el BCR y se internaliza el
conjunto. Se activan proteasas que rompen las proteínas del epítopo y el BCR. Si alguno d esos
péptidos cumple los requisitos para aparecer en MHC-II, cuando se fusionan, se externaliza y se
expresa en la membrana. Las células Th se activan al reconocer el epítopo y producen la segunda
señal para activarla: la célula B se diferencia en una célula plasmática y libera anticuerpos contra
el mismo antígeno.

Dentro de los órganos linfoides secundarios: las células B interaccionan con las células Th de los
folículos linfáticos, interaccionan el anticuerpo con el antígeno y a través de una molécula
coactivadora la célula Th, esta célula Th libera:

• IL-4: permite supervivencia y proliferación.

• IL-21: se diferencia a célula plasmática secretora de anticuerpo.
• IL-4 e IL-21: inducen la hipermutación somática.
• IL-4 e IL-17: inducen el cambio de isotipo.

En la interacción entre la célula B y el linfocito Th, también hay moléculas de adhesión y

quimiotácticas que estabilizan y favorecen la unión.

ACTIVACIÓN DE CÉLULAS T

Si solo reciben una señal, la célula T es anérgica, y necesita la segunda señal para que la
activación sea completa, que viene dada por la interacción de B7 de la APC con su receptor CD28.

Las células T CD8+ se activan para liberar el contenido de sus gránulos sobre una célula
infectada, que son perforinas y granzimas.
BLOQUE II: INMUNOLOGÍA APLICADA

TEMA 11: INFLAMACIÓN

RESPUESTA INFLAMATORIA
Los sistemas de barrera (piel y mucosa) son una vía de entrada fabulosa para cualquier
patógeno. Ha de haber un equilibrio entre defensa y tolerancia. En un individuo autoinmune, el
equilibrio no existe.

En muchas ocasiones se rompe el equilibrio:

• Hiper-respuesta: en enfermedades autoinmunes y alérgicas.

• Hipo-respuesta: en inmunodeficiencias, infectado con VIH, niño burbuja…, y cáncer.

El Linfocito Th (CD4) está en el centro de todo porque activa los B, al CD8... Los desequilibrios
más importantes se dan en linfocitos Th1, Th2 y en T reguladoras.

Th1 Th2 T reguladora

Alergias ↑↑↑ ↓↓↓

Inmunodeficiencias ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓↓

autoinmunidad ↑↑↑ ↓↓↓

Ante una agresión de cualquier etología (daño tisular o infección), se desencadena una
respuesta inflamatoria útil para destruir, atenuar o mantener localizado el agente lesivo. Son
mecanismos efectores para eliminar el agente patógeno que nos está infectando. Es una
respuesta protectora, su magnitud es reflejo de la magnitud de la agresión. Simultáneamente,
también, se inicia reconstrucción del tejido lesionado. De no existir el proceso, las infecciones
se propagarían de forma incontrolada.

Signos de la inflamación
Signos cardinales de la inflamación: calor, rubor, dolor y tumor (hinchazón). Existe un quinto
signo, que es la pérdida de función y puede aparecer o no.

Minutos después de la lesión tisular, el diámetro de los vasos sanguíneos aumenta

(vasodilatación) y ello tiene como consecuencia aumento del volumen de sangre en la zona
afectada. Este aumento del volumen sanguíneo calienta el tejido y lo hace enrojecer.

También, se eleva la permeabilidad vascular, con lo que los líquidos y las células sanguíneas
migran a la zona del daño provocando la hinchazón (edema) y un aumento de la presión local
que es el que origina el dolor.

1. Hay un daño tisular en la epidermis, permitiendo entrada de bacterias.

2. Las células epiteliales reaccionan al daño liberando citoquinas, y hay otras células que
van a llegar y producir más citoquinas. Los macrófagos y las dendríticas también estarán
 en el tejido (células centinela). Luego
vendrán las células circulantes,
empezando por los neutrófilos.
3. Los mastocitos liberan histamina que
produce una vasodilatación que hace que
el tejido se caliente y se ponga colorado.
4. Los fagocitos salen de los capilares para
endocitar bacterias y células muertas.

TIPOS DE INFLAMACIÓN

La inflamación puede ser originada por:

• Factores endógenos: necrosis tisular o rotura ósea.

• Factores exógenos: infección, nutricional (obesidad: enfermedad inflamatoria
paradigma absoluta), reacciones alérgicas, antígenos físicos…

Una inflamación aguda puede derivar en una crónica. Un individuo con una inflamación crónica
tiene más probabilidad de tener cáncer, una enfermedad neurológica o una enfermedad
autoinmune. Un individuo con una enfermedad autoinmune tiene mucha más probabilidad de
tener una segunda enfermedad autoinmune.

Inflamación aguda
La inflamación aguda posee una duración corta (minutos, horas o pocos días) y se inicia
rápidamente. El conjunto de reacciones de fase aguda induce fiebre y síntesis de proteínas de
fase aguda. Se da la activación de células centinela: macrófagos, mastocitos o células
dendríticas; y una acumulación de neutrófilos (que mata por liberación de gránulos, NETS (red
de cromatina)). Las células centinela, detectan al patógeno por TLRs (un tipo de PRR, reconocen
PAMPS). Activación del complemento. Extravasación de líquido por alteración de la
permeabilidad vascular (edema). Implica la eliminación del patógeno seguida de regeneración
tisular.

La respuesta o reacción de fase aguda es el conjunto de mecanismos fisiológicos sistémicos que

se producen en respuesta al daño tisular y a procesos inflamatorios:

• Fiebre: respuesta protectora mediada por prostaglandinas (PGE2): las citoquinas (IL-6)
o PAMPs (LPS) van al hipotálamo, se unen a receptores en la barrera hematoencefálica
y activan la síntesis prostaglandinas, que actúan sobre células neuronales
 termorreguladores de hipotálamo, se genera un nuevo umbral de temperatura para el
hipotálamo. Para que aumente la temperatura, se libera noradrenalina
(vasoconstricción) que disminuye la pérdida de calor; y acetilcolina (escalofríos). Cuando
tomas un antipirético se regula el umbral de temperatura y empiezas a sudar. Produce
una disminución del crecimiento bacteriano y aumenta la capacidad fagocítica de los
fagocitos, asimismo, aumentan la expresión de molec d adhesión permitiendo que
lleguen más neutrófilos.
• Proteínas de fase aguda: se da la síntesis de estas proteínas que son indicadores de
inflamación, destaca la manosa, o surfactante. La concentración de estas proteínas
plasmáticas se modifica según ocurran distintos procesos de estrés tisular como
inflamación, infección, neoplasias, un infarto, traumatismos... Aunque los cambios en
su concentración no permiten conocer ni la ubicación, ni las causas de la reacción
inflamatoria, constituyen una excelente herramienta diagnostica (inflamación) o de
seguimiento en medicina clínica. Se sintetizan en hígado en respuesta a IL-1 e IL-6
producidas por CD y macrófagos en el foco inflamatorio. Actúan como opsoninas o y
activan el complemento.

Durante el proceso de inflamación aguda se produce extravasación de leucocitos: neutrófilos

diferencias el mecanismo de extravasación consta de 4 fases bien definidas: rolling, activación,
adhesión y migración:

1. Rodamiento de los leucocitos sobre el endotelio: como respuesta a los patógenos y a

las citocinas (TNFa, IL1, IL6) producidas por las células centinela (macrófagos activados)
aumenta con rapidez la expresión de moléculas de adhesión (selectinas) en la superficie
de las células endoteliales que revisten las vénulas poscapilares en el foco infeccioso.
Aunque las selectinas y sus ligandos tienden a interaccionar con afinidad variable, la
elevada frecuencia de asociación-disociación de sus interacciones les permite mediar
contactos débiles y transitorios entre leucocitos y endotelio: disminución de la velocidad
y permiten su rodamiento (rolling).

2. Activación de los leucocitos: esta disminución de la velocidad de rodamiento, favorecen

la activación de los leucocitos por las quimiocinas localizadas en la superficie apical
endotelial.
En condiciones de reposo los leucocitos circulantes mantienen sus integrinas en
conformación inactiva. Es decir, si no hay contacto con selectinas, la integrina se
encuentra inactivada. La activación del leucocito (quimiocina-receptor), genera una
señal intracelular que activa la expresión de integrinas en la superficie celular del
leucocito, y aumenta la afinidad por sus ligandos (familia de las inmunoglobulinas) en la
célula endotelial. El ligando de la integrina es ICAM.
 3. Paro y adhesión firme al endotelio: interacción Integrina (leucocito, LFA-1) – ligando
(endotelio, ICAM-1) produce la parada y la adhesión firme de los leucocitos al endotelio.
La activación del leucocito implica un marcado cambio
morfológico: la célula redondeada circulante se transforma en una
célula promigratoria con morfología polarizada. La polarización
del leucocito favorece la locomoción celular necesaria durante el
proceso de extravasación.
4. Migración transendotelial o diapédesis: es el paso del
leucocito a través de la barrera endotelial y puede ser paracelular
o transcelular. Esta migración está mediada por interacciones de las integrinas
(leucocito) con sus ligandos (endotelial) que se rompen y restablecen permitiendo de
esta forma el avance de la célula. Gracias a esos procesos, los leucocitos atraviesan la
capa celular y llegan al foco inflamatorio o al tejido diana.
Por último, las quimiocinas actúan sobre las células recién llegadas y estimulan la
migración hacia el sitio del daño según un gradiente de concentración.

Inicio de la respuesta inflamatoria local: antes de que se produzca el primer contacto mediado
por selectinas, las células centinela (mastocitos y macrófagos tisulares...) responden a la
infección/daño produciendo y liberando moléculas proinflamatorias, citocinas (y quimiocinas),
que activan el endotelio de los vasos más próximos al lugar de producción de estos mediadores:
endotelio vascular está activado, o inflamado.

Las células endoteliales activadas por las citocinas inflamatorias expresan en su superficie
moléculas de adhesión (CAM, cell adhesion molecules) y liberan quimiocinas, por medio de las
que establecen interacciones con los leucocitos circulantes. Estas moleculas de adhesion junto
a las quimiocinas, orquestan y permiten de forma selectiva el tráfico leucocitario a los distintos
tejidos.

Los CAMs son de la familia de las superinmunoglobulinas porque tienen dominios

inmunoglobulinas. Son los ligandos de las integrinas. Son glucoproteínas de membrana con un
dominio extracelular que interacciona con el ligando, un dominio transmembrana y una
pequeña región citoplasmática que interviene en la transmisión de señales al interior celular. Se
expresan en la superficie de los leucocitos y de las células endoteliales. Permiten la interacción
de células entre sí y con la matriz extracelular.

Las citoquinas son proteínas solubles que tienen gran importancia en el sistema inmune. La
actuación de una citoquina siempre es por un receptor especifico, da igual que una célula genere
mucha citoquina “x” si la célula que tiene que recibirla no tiene receptor para esa citoquina. Las
células T son el ejemplo de regulación autocrina más grande del sistema inmune con las IL2.
Algunas citoquinas que participan en el inicio de la respuesta inflamatoria local son:

• Triada proinflamatoria (IL-6, IL-1 y TNF-α), que pueden tener un efecto:

o Local: (TNF-α sobre todo): en respuesta a estas citoquinas ocurre la inducción
de la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales y activación
en múltiples tipos celulares.
o Sistémico: cuando entran en circulación, inducción de la fiebre a nivel
hipotalámico y de síntesis de proteínas de fase aguda a nivel hepático, y
leucocitosis a nivel medula ósea.
• Quimiocina: IL-8: la quimiocina es una proteína soluble que produce quimiotaxis. Va a
participar en la extravasación del neutrófilo porque modifica de alguna manera la
conformación espacial de la integrina y modifica la afinidad por sus ligandos. CCR5 es
un ejemplo de receptor a quimiocinas.
• IL-12: producida principalmente por monocitos/macrófagos y células dendríticas.
Incrementa la actividad destructora/citolítica de las células NK y LTc, aumenta la
producción de IFN-g de NK y LTc; y actúa en la diferenciación de Th1.
• IFN-α y β tipo I: las células, en respuesta a infección, generan estos interferones (es una
citoquina). El efecto del interferón puede surgir en:
o Una célula infectada: en respuesta al interferón, cuando éste se une al receptor
de la célula vecina, se modulan cientos de genes. De forma general, se cree que
el efecto del interferón sobre una célula vecina que ya está infectada, se impide
la producción de nuevas partículas virales.
o Una célula no infectada: el interferón modula RNA y síntesis de proteínas,
muchas de ellas necesarias para el virus para poder entrar, endocitar o
replicar... es decir, se dificulta la infección.
o Células del sistema inmune: puede inducir la activación de cualquier grupo
celular ya sea innato o adaptativo.
• INFg tipo II: actúa fundamentalmente sobre el macrófago.
• Antiinflamatorias IL-10 y TFG-β: la IL-10 es producida mayoritariamente por
macrófagos, CD activadas y por LT reguladores. Es la citocina inmunosupresora por
excelencia: disminuye la activación fundamentalmente de CD y macrófagos inhibiendo
la respuesta inflamatoria.
El TFG-b es producido por LT reguladores y macrófagos.

En la sepsis o shock séptico hay una activación a macrófagos en respuesta a PAMP bacterianos
o endotoxinas que producen una elevada liberación de TNF-α sistémica, que activa células
inmunes a cualquier nivel de forma masiva, lo que supone colapso vascular, disminución de PA
o coagulación intravascular diseminada que puede dar lugar a la muerte del paciente. También,
pueden participar IL-1 e IL-6. Se trataría al paciente con anti-TNF-α: se puso a punto en modelo
animal, impidiendo la muerte de los ratones. Cuando se llevó a cabo en humanos, la terapia no
funcionó.

Si no se consigue eliminar el patógeno, el proceso no resuelto deriva en inflamación crónica.

Esta reacción inflamatoria crónica podría conducir al inicio y la manifestación o agravamiento
de una amplia gama de enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes, o aparición de
procesos tumorales. Dura semanas, meses o años y si es autoinmune no se cura. Se acumulan
los macrófagos, que interaccionan continuamente con los linfocitos, sobre todo los T.

Inflamación crónica
Los macrófagos activados de manera continua y a punto de morir, adquieren forma epitelioide.
Se forman células gigantes multinucleadas (fusión de macrófagos con células inmunes) y se da
activación de LT. Los LTh1 y los macrófagos activados producen de manera continua citocinas
que amplifican la relación entre ambos tipos celulares (retroalimentación positiva) y modifican
el ambiente tisular local (se puede desencadenar fibrosis tisular).

Se forman entonces granulomas, que son un foco de células inmunes superactivadas. Tenemos
dos tipos:

• Asociados a enfermedades infecciosas: infección por M. tuberculosis, M. leprae,

Leishmania y algunos hongos. Aparecen fundamentalmente en pulmón y tienen una
zona central necrótica.
• Asociados a enfermedades autoinmunes: normalmente no hay necrosis central (Crohn
o sarcoidosis).

La inflamación aumenta con la edad. Al hacernos mayores aparecen una serie de metabolitos
asociados a la edad que pueden asociar como DAMPS. Pueden producir una activación
persistente y continua de diferentes tipos celulares innatos. Esto va a suponer un estado
inflamatorio crónico basal asociado a la edad que se denomina inflammaging.

La involución tímica comienza a los 20 años, supone una supresión de células T naive y la
capacidad de respuesta a nuevos patógenos es mucho
menor. Eso asociado al estado basal de inflamación
crónica, hace que esos individuos puedan presentar
distintas patologías.

La cafeína es un análogo de los metabolitos asociados

a inflamación por lo que compite contra ellos. Si no hay
café, los DAMPS activan monocitos, neutrófilos... hace
que se secreten cantidades supergrandes de IL-1b...
con cafeína se disminuían los niveles de inflamación
crónica basal.

TRATAMIENTO DE LA INFLAMACIÓN

Se dispone de diversas modalidades terapéuticas para reducir las reacciones inflamatorias

prolongadas y, por tanto, las complicaciones que las acompañan. Se tratan sobre todo en
enfermedades autoinmunes:
• Corticoesteroides: no se sabe mucho. Es un tratamiento de primera línea para tratar
todo lo que se nos ocurre. Son inespecíficos, hay mecanismos que no están muy claros
como actúan. Son antiinflamatorios rápidos y buenos.
Son derivados del colesterol: prednisona, prednisolona y metilprednisolona.
Ejercen diversos efectos cuyo resultado es la reducción del número y la actividad de las
células del sistema inmunitario. Reducen la capacidad fagocítica y destructiva de
macrófagos y neutrófilos (disminuyen expresión de iNOS). Inhiben extravasación de
neutrófilos porque se disminuyen moléculas de adhesión. Disminuyen presentación
antigénica dependiente de CD. Disminuyen citocinas proinflamatorias.
• AINEs: combaten el dolor y la inflamación. Inhibidores Cox-1 y Cox-2 como aspirina,
paracetamol, o ibuprofeno, se prescriben de manera sistemática para el tratamiento del
dolor o la fiebre ....
Pero los efectos gastrointestinales adversos como malestar y dolor abdominales y, en
los casos más graves, hemorragia o perforación gástrica limitan la duración de su
empleo. Esto se debe a que Cox1 es constitutiva e interviene en la integridad del tejido
gastrointestinal. Cox 2 aumenta en inflamación... se inhiben las dos por eso hay que
tomar protectores gástricos.
o Inhibidores de Cox 2: debido a la no especificidad se intentó diseñar un fármaco
que inhibiera solo Cox2, y fue bien hasta que se probó en pacientes, pero se
generaban graves efectos secundarios: alteraciones cardiovasculares, deterioro
en la función renal. Se retiró del mercado.
• Inhibidores de citoquinas proinflamatorias: se utilizan en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes. Casi todo depende de TNF-a, IL-1 e IL-6. Se podrían inhibir
estas o sus receptores. Los antagonistas de TNF, la IL-1, la IL-6 y la IL-17 o sus receptores
están en uso clínico para reducir la inflamación en pacientes con enfermedades
inflamatorias como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal,
psoriasis...
Mejoran la enfermedad mediante el control de la inflamación en las articulaciones, el
sistema gastrointestinal y la piel.
o Terapia biológica: primero se sintetizaron los
antiTNF-a, porque TNF-a son las primeras que se
producen, en cantidades muy elevadas y frente a
casi todo los patógenos.
o Inhibidores de JAK: para evitar algunos efectos
secundarios, precios y método de distribución; en
algunos sitios se
están generando inhibidores de JAK. Esta es
una proteína intracelular que permite la
activación de los genes que sean para
señalizar, y si la inhibimos estamos inhibiendo
la señal de todas las citoquinas
proinflamatorias a la vez.
TEMA 12: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

CONCEPTO DE HIPERSENSIBILIDAD

Algunos conceptos previos son:

• Hipersensibilidad: respuesta inmune exagerada.

• Inmunodeficiencia: respuesta inmune escasa.
• Autoinmunidad: respuesta inmune frente antígenos propios.

Bajo ciertas circunstancias el organismo reacciona con una respuesta inmune exagerada,
inapropiada y dañina contra un antígeno normalmente inocuo. Esta respuesta puede tener
efectos nocivos y producir lesión tisular grave e incluso la muerte. Este tipo de reacción requiere
normalmente un estado previo de sensibilización al antígeno.

Las enfermedades por hipersensibilidad se clasifican según el tipo de respuesta inmunitaria y el

mecanismo efector responsable de la lesión celular e hística.

Tenemos:

• Inmunidad humoral:
o Hipersensibilidad inmediata. Tipo I (alergía): anticuerpos IgE. LTh2, mastocitos
(liberadores de histamina).
o Hipersensibilidad mediada por anticuerpos. Tipo II: mediada por IgG e IgM.
o Hipersensibilidad media por inmunocomplejos. Tipo III: mediada por IgG e
IgM, la diferencia fundamental con la de Tipo II es que el anticuerpo reconoce
antígenos presentes en la superficie de las células, mientras que en la Tipo III
reconoce los anticuerpos solubles.
• Inmunidad celular:
o Hipersensibilidad por Linfocitos T. Tipo IV: mediada por linfocitos T helper 1 y
linfocitos T citotóxicos.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

El término alergia fue acuñado en 1906 por el Dr. Clemens Von Pirquet para definir un tipo
especial de respuesta inmunológica o defensiva frente a sustancias que normalmente no
inducen reacciones en la mayoría de las personas. El origen de una reacción alérgica no está,
por tanto, en el agente que la produce, sino en el propio individuo. La más común es la rinitis
alérgica primaveral. Pueden llegar a afectar en diferentes grados hasta un 20% de la población
en países desarrollados.

En individuos sensibilizados, comienza rápidamente minutos tras el contacto con el antígeno,

por ello, se denomina hipersensibilidad inmediata. Los antígenos que desencadenan este tipo
de reacciones reciben el nombre de alérgenos. Las características de los alérgenos son:
proteínas o glicoproteínas, masa molecular de baja a media y solubilidad en los líquidos
corporales. Ninguna característica estructural de las proteínas puede predecir si van a ser
alergénicas.

Aunque se nazca con predisposición genética para desarrollar alergia, la enfermedad no

aparecerá si no se ha estado durante un cierto tiempo en contacto con el alérgeno responsable.
Es necesaria una exposición repetida al antígeno para el desarrollo de una reacción alérgica. Es
IMPOSIBLE presentar síntomas en una primera exposición o contacto. No se puede saber la
cantidad de alérgeno necesaria ni el número de exposiciones necesarias para desarrollar la
enfermedad.

¿Qué nos produce la alergia? Puede tener consecuencias patológicas importantes después de la
segunda exposición al antígeno como alteraciones inflamatorias de la piel y mucosas.
Dependiendo de los tejidos afectados podemos tener constricciones bronquiales y dificultad
respiratoria (asma), reacciones en el tracto digestivo normalmente asociado a alergia a
alimentos (dolor abdominal diarrea) o manifestación sistémica, anafilaxia (edema laríngeo,
colapso circulatorio, muerte).

El ácaro del polvo doméstico es una de las principales causas de enfermedades alérgicas. El ácaro
Dermatophagoides pteronyssinus produce pellets fecales, que es lo que se piensa que induce la
alergia. Una cama grande puede contener hasta 200 millones de ácaros, cada ácaro produce
aproximadamente 20 heces gránulos/día y cada gránulo contiene 0,2 ng de alérgeno
proteolíticamente activo.

¿Por qué tenemos alergia? Hay dos factores principales:

• Predisposición genética: si uno de los progenitores es alérgico hay el 30-50% de que un

hijo padezca alergia. Si los dos progenitores tienen alergia, la posibilidad aumenta hasta
el 60-70%. La alergia como tal no se hereda, pero si la predisposición a padecer la
enfermedad.
o La epigenética tiene pocos estudios sobre alergia, algunos establecen que
algunos componentes de la dieta o el ambiente pueden participar en la
enfermedad sin cambiar la secuencia de ADN, actuando sobre las histonas por
metilación del ADN.
 • Factores ambientales: factores como la contaminación del aire en las ciudades, la
alimentación o las medidas higiénicas (menor carga bacteriana) …
o Hipótesis de la higiene: se promulga en 1989 por David Strachan. La idea
fundamental es que somos demasiado limpios, entonces no educamos al
sistema inmune porque no nos exponemos a los patógenos. No es lo mismo el
parto natural que el parto por cesárea, asimismo, no es lo mismo lactancia
natural que lactancia artificial.
Se realizó un estudio que comparaba los niños huteritas (maquinaria moderna
para agricultura) con los niños amish (granjas lecheras y utilizan caballos para
trabajo y transporte). Los niños huteritas tienen una prevalencia de asma similar
a la población general, mientras que los niños amish tienen una prevalencia
cuatro veces menor. Miden el tiempo de suspensión del polvo en el aire y en el
caso de los niños amish era hasta 6 veces más alta.

Acontecimientos en una respuesta alérgica

La alergia provoca un aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación, contracción del
músculo liso bronquial y visceral e inflamación local. Existen tres fases diferentes bien
determinadas por actuación de diversos tipos celulares y liberación de moléculas inflamatorias:

• Reacción primaria: se divide en:

o Sensibilización: primera vez que entramos en contacto

con el antígeno. La célula presentadora de antígenos le
presenta el antígeno a la Th2 que produce IL-4 e induce
la producción de IgE específica. A través del Fc, los IgE
se unen a su receptor de alta afinidad en la superficie
de mastocitos que se encuentran en piel y mucosas
asociados a vasos sanguíneos.
o Reacción inmediata o activación: una nueva exposición
al alérgeno
activará a los mastocitos y basófilos.
Cross-linking de receptores. Unión
del alérgeno a la IgE específica que
está unida a su receptor en la
superficie de mastocitos.
 Se producen tres tipos de respuestas biológicas:
§ Secreción de contenido preformado en gránulos: histamina.
§ Síntesis y secreción de citocinas.
§ Síntesis de mediadores lipídicos: PGs, LTCs.
Estas respuestas llevan a picor cutáneo por estimulación de los nervios,
aumento de permeabilidad de los vasos sanguíneos (calor y enrojecimiento de
la piel y de las mucosas), salida de líquido hacia los tejidos de alrededor (se
origina hinchazón, edema) y broncoconstricción que causa dificultad para
respirar y mayor producción de moco en las vías respiratorias.
La gravedad de las manifestaciones depende de la concentración de mastocitos
en los distintos órganos diana. Estas células son muy abundantes en la piel y en
las mucosas de los aparatos respiratorio y digestivo, por lo que estos tejidos son
los que sufren la mayor parte de las lesiones en las reacciones de
hipersensibilidad inmediata (moco, congestión pulmonar/diarrea y vómitos).
• Reacción secundaria o tardía: la célula estrella es el eosinófilo. Se produce
aproximadamente 2-5 horas después del contacto con el alérgeno. Hay dos pasos
fundamentales:
o Reclutamiento de células inmunes como basófilos, eosinófilos y neutrófilos por
factores quimiotácticos producidos por mastocitos o fibroblastos.
o Activación de células inmunes: la IL-5 o IL-3 producidas por mastocitos y LTh2
activan eosinófilos. Los eosinófilos activados secretan enzimas y mediadores
lipídicos prolongando la inflamación inicial y produciendo daño tisular (no
encuentra helmintos, daña el tejido). Otras células interesantes en este
mecanismo son los neutrófilos, que se activan en respuesta a TNFa producido
por mastocitos; estos neutrófilos liberan enzimas líticas produciendo daño
tisular y reacción inflamatoria. Las Th2 liberan IL-13 que induce la secreción de
moco por células Goblet.
Terapia específica
El tratamiento farmacológico pretende inhibir la producción de mediadores en el mastocito y
contrarrestar sus acciones en órganos diana: antihistamínicos. Compiten con la histamina por
el mismo receptor: eficaces para el control del picor ocular, nasal y de la piel, los estornudos…

Luego, si la alergia es un poco más grave se dan corticoides.

Finalmente, se propone la inmunoterapia específica o desensibilización: vacunas antialérgicas

para evitar o reducir la respuesta de LTh2 y producción de IgE. Administración del alérgeno
normalmente por vía sincutánea o sunlingual de manera repetida y gradual. Dentro de ésta
tenemos:

• Anticuerpo anti-IgE: Omalizumab, se une a la región Fc de la IgE impidiendo que se una

al mastocito. Para renitis y asmas. Aprobado FDA para adultos y adolescentes. No más
eficaz que los antihistamínicos más potentes por lo que no se implementa. Más caro.

Anafilaxia y choque anafiláctico

La anafilaxia es la hipersensibilidad inmediata con afectación sistémica. Es la manifestación
alérgica más grave que existe. Se produce un edema de muchos tejidos y una reducción de la
presión arterial, secundaria a la vasodilatación y la fuga vascular. Puede ser mortal.

Se produce por presencia sistémica de un

antígeno introducido por inyección, picadura de
insecto o absorción por mucosa intestinal. Lleva a
la degranulación masiva de mastocitos asociados
a vasos sanguíneos: liberación masiva de
mediadores.

La piel es el órgano más frecuentemente afectado en la anafilaxia, hasta en el 80% de los casos
(urticaria, enrojecimiento, picor...). También se ven afectados el tracto respiratorio superior e
inferior (rinitis, broncoespasmo), el sistema gastrointestinal (náuseas, vómitos) y el sistema
cardiovascular.

Cuando la anafilaxia sucede con afectación cardiovascular y bajada de la presión arterial, se

denomina choque anafiláctico, que puede ser mortal. Los mediadores mastocíticos pueden
causar edema laríngeo, broncoconstricción y producción masiva de moco. Pocos segundos hasta
1 hora después de la exposición al antígeno.

Las causas más habituales de la anafilaxia son los medicamentos, los alimentos y las picaduras
de abejas y avispas. El tratamiento se hace con adrenalina intramuscular o subcutánea que
revierte los efectos broncoconstrictivos y vasodilatadores de los mediadores liberados por los
mastocitos.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO II

La hipersensibilidad tipo II se produce por reacciones mediadas por la interacción de IgG o IgM
con antígenos presentes en la superficie celular. En muchas ocasiones son autoanticuerpos.
Mecanismo de daño celular en enfermedades autoinmunes. Reacciones transfusionales por
ABO incompatible. Tras el reconocimiento de antígeno el daño enfermedad se produce por:

1. Activación del complemento. Lisis. Opsonización y fagocitosis. Fragmentos de C3b

opsonizan o se da la formación de MAC que provoca la lisis celular.

2. Citotoxicidad mediada por anticuerpo (ADCC): algunas de nuestras células del sistema
inmune innato tienen receptores para la región Fc de nuestras inmunoglobulinas. En la
Natural Killer este receptor se llama CD16.

3. Funciones celulares anómalas: se altera la función normal de la célula debido a la

interacción de Ig con receptores celular críticos en función celular.

La mastenia gravis es una enfermedad autoinmune y crónica

mediada por los anticuerpos contra los recpetores nicotínicos de
acetilcolina. Tiene diferente incidencia ya que en mujeres es más
frecuente.

La trombocitopenia purpura es una enfermedad autoinmune donde

anticuerpos propios se unen a las plaquetas produciendo su
destrucción por macrófagos.
La enfermedad de Graves es una enfermedad autoinmune que da lugar a la sobreproducción
de hormonas tiroideas (hipertiroidismo). Las inmunoglobulinas se unen al receptor TSHR.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO III

La hipersensibilidad tipo III se deba a la reacción de IgG o IgM frente a antígenos solubles. La
reacción de anticuerpos con antígenos genera inmunocomplejos.

Los inmunocomplejos se producen durante las reacciones

inmunológicas normales. Por lo general, esta formación de complejo
antígeno-anticuerpo es eliminado por células fagocíticas. Se
transportan por eritrocitos a hígado y bazo gracias a la cadena: CR1-
C3b-Ac-Ag.

Los inmunocomplejos van a ocasionar enfermedad cuando no pueden

eliminarse con eficacia, por lo que se depositan en los tejidos. El
depósito ocurre en vasos pequeños con elevada presión sanguínea. Los
capilares de los glomérulos renales y las membranas sinoviales son las
localizaciones preferentes del depósito de inmunocomplejos, por lo que
las manifestaciones clínicas más frecuentes son vasculitis, nefritis y
artritis. El principal mecanismo de lesión tisular es la inflamación dentro
de las paredes de los vasos sanguíneos, debido a:

• Activación del complemento

• Activación de diferentes tipos celulares por unión de sus FcR a la región Fc de los
anticuerpos que forman parte de los inmunocomplejos depositados.
• Microtrombos por agregación plaquetaria.

Se activa el complemento, vamos a tener fragmentos a que son anfilotoxinas. Debido a la

liberación de los fragmentos a se activa el mastocito que libera histamina y esto facilita llegada
de los neutrófilos (además los fragmentos “a” son quimiotácticos de los neutrófilos). Estos
neutrófilos tienen CD16 a los que se unen los inmunocomplejos por la región Fc, esto activa al
neutrófilo que libera ROS y enzimas. Se da una fagocitosis frustrada ya que no puede fagocitar
por tamaño por lo que libera gránulos

El lupus es el depósito en glomérulos renales, piel…

HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

La hipersenbilidad tipo IV está mediada por células, no participan anticuerpos. Es una

hipersensibilidad retardada o tardía, se desarrollan 24-48h después del contacto con el antígeno
en individuos previamente sensibilizados. Fundamentalmente activación de LTHh (población
LTh1 y LTh17). En algunas racciones participan LTc. Las Th1 se polarizan y activan macrófagos
que liberan enzimas y ROS que generan eccemas.

La reacción de este tipo más conocida es la dermatitis por contacto que implica la activación de
LTh1 y reclutamiento continuo de macrófago por IFN-g. Los macrófagos son los principales
componentes celulares del infiltrado que rodea el punto de inflamación. Responsables de la
lesión tisular. La forma clínica más grave es la hipersensibilidad granulomatosa.

Reacción local inflamatoria: eccema en el lugar contacto con el antígeno. Algunos compuestos
que producen hipersensibilidad tipo IV son productos químicos, productos en perfumes, tintes
de pelo…
TEMA 13: INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS O PRIMARIAS

DEFINICIÓN. CARACTERÍSTICAS Y CLASIFICACIÓN

Inmunodeficiencia: los defectos de uno o más componentes del sistema inmunitario pueden
producir trastornos graves y en ocasiones mortales, que de forma conjunta se denominan
inmunodeficiencias. La principal consecuencia es el aumento de la predisposición a padecer
infecciones. Los pacientes con inmunodeficiencias también son proclives a algunos tipos de
cáncer. Tenemos:

• Inmunodeficiencias primarias: ocurren en hasta 1:2000 nacidos vivos. Las IDP son un
grupo heterogéneo de trastornos hereditarios ocasionados por defectos del desarrollo
o función del sistema inmunológico. Se clasifican según una combinación de
características inmunológicas y clínicas.
o En la inmunidad innata: afectación de la función fagocítica y complemento,
principalmente.
o En la inmunidad adaptativa, las alteraciones de las células linfoides pueden
afectar a LT o a LB. O a ambas poblaciones.
Se suelen diagnosticar en la infancia, especialmente en el primer año de vida.
Infecciones recurrentes y persistentes. El tipo de infecciones orienta hacia el tipo de
inmunodeficiencia.
Las consecuencias de la inmunodeficiencia primaria dependen del número y el tipo de
componentes dañados del sistema.
La disgenesia reticular es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la
ausencia de la enzima mitocondrial adenilato quinasa 2 (AK2), lo que provoca un
aumento de apoptosis y bloqueo de la diferenciación de precursores linfoides y
mieloides. Existe una alteración de la respuesta innata, respuesta humoral y respuesta
celular (inmunodeficiencia combinada).
• Inmunodeficiencias secundarias: con frecuencia se producen defectos del sistema
inmunitario debido a alteraciones que no son génicas, sino que se adquieren durante la
vida. El desorden a menudo se revierte si se controla su causa. Mucho más prevalentes
que las primarias. Algunos tratamientos farmacológicos incluyen trasplantes y
enfermedades autoinmunes. Ejemplos son:
o La malnutrición es un ejemplo muy frecuente en los países en desarrollo y se
asocia a un deterioro de la inmunidad celular y humoral. No está bien
establecida la base de la inmunodeficiencia. Se cree que los trastornos
metabólicos globales de estos pacientes, producidos por una ingestión
deficitaria de proteínas, grasas, vitaminas y minerales, afectará de forma
adversa a la maduración y la función de las células del sistema inmunitario.
o Cáncer
o Infecciones: VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Clasificación de IDP
Se han descrito más de 300 tipos de IDP y cada dos años se actualiza la clasificación de estas,
con el apoyo de la Unión Internacional de las Sociedades de Inmunología (IUIS). La clasificación
tradicional de las IDP se hace según el defecto inmunológico subyacente:

• Inmunodeficiencia del sistema inmune innato.

o Complemento
o Fagocitos
• Inmunodeficiencia predominante de anticuerpos.
• Inmunodeficiencia celular.
• Inmunodeficiencias combinadas graves.

IDP DEL SISTEMA INMUNE INNATO

Las inmunodeficiencias del sistema inmune innato incluyen:

• Defectos en la señalización mediada por TLR.

o Respuesta inflamatoria deficiente.
o Propensión a algunas infecciones virales.
• Trastornos congénitos de los fagocitos y el sistema del complemento provocan
infecciones recurrentes:
o Los defectos de los fagocitos generalmente se asocian con infecciones de la piel
y del tracto respiratorio por bacterias u hongos. Las de mayor incidencia en
respuesta inmune innata.
o Complemento: infecciones bacterianas y
déficit en la eliminación de inmunocomplejos.
Se han descrito deficiencias congénitas de casi
todos los componentes del complemento. Se
dividen en dos grupos:
§ Fase temprana: infecciones bacterias
encapsuladas, depósito de
inmunicomplejos.
§ Fase tardía: afectan desde C5 a C9,
dan infecciones de Gram (-) en
especial Neisseria.
• Deficiencias en el mecanismo de adhesión: deficiencia de adhesión leucocitaria
(Leucocyte Adhesion Deficiency, LAD). El trastorno de la adhesión de los leucocitos al
endotelio vascular limita el reclutamiento de células en los sitios en que ocurre
inflamación. Afecta a:
o LAD 1: la más común es la causada por un defecto genético en la molécula CD18,
que forma la cadena B de las
integrinas. Los fagocitos son
funcionales, pero no pueden
extravasarse al tejido infectado, no
pudiendo controlar la infección. No
hay formación de pus. Sino hay pus,
puedes no darte cuenta de que tienes
una infección y que ésta proceda.
 o LAD 2: los neutrófilos no expresan selectinas.
o LAD 3: los neutrófilos no se activan en respuesta a quimiciocinas.
• Actividad microbicida defectuosa: enfermedad Granulomatosa Crónica. Deficiencia en
capacidad microbicida de neutrófilos y macrófagos. Incidencia de 1/200.000 nacidos
vivos. Manifestaciones en los dos primeros años de vida.
En una fagocitosis se forma un fagosoma, luego un lisosoma, después se fusionan y
forman el fagolisosoma: se activa un complejo proteico en la membrana del
fagolisosoma que es la NADPH-oxidasa y facilita la acción microbicida del fagocito.
Algunos pacientes tienen defectos de una de las subunidades proteicas de este
microbicida, y, por tanto, no hay potencial microbicida, fagocita, pero no destruye:
formación de granulomas.
Mutaciones en componentes del complejo NADPH-oxidasa del fagocito: producción
defectuosa de ROS. Los fagocitos pueden reconocer
bacterias y fagocitarlas, pero no pueden eliminarlas una
vez fagocitadas: activación persistente de la célula que no
puede eliminar al patógeno. Formación de granulomas en
pulmones, piel, intestino... Tratamientos profilácticos con
antibióticos y antifúngicos.

IDP DEL SISTEMA INMUNO ADQUIRIDO. RESPUESTA CELULAR Y HUMORAL

Respuesta humoral. IDP predominante de anticuerpos

Las IDP predominantes de anticuerpos son las más frecuentes, comprendiendo 60-70% de todos
los casos. Las alteraciones en la respuesta inmune humoral pueden ser debidas a alteraciones
en el desarrollo del LB, su activación y su diferenciación en célula plasmática y síntesis de Igs.

Los individuos son susceptibles a las infecciones recurrentes causadas por bacterias
extracelulares, siendo las enfermedades más comunes que afectan a estos enfermos la
neumonía, la otitis media y la sinusitis. De manera menos frecuente afectación de piel o
intestino.

Sus manifestaciones infecciosas suelen iniciarse a partir de los 5-6 meses, aunque algunos
pacientes no tienen síntomas evidentes hasta la edad adulta. No se manifiestan en los primeros
meses de vida, debido al paso transplacentario de la IgG materna, que les va a proteger durante
ese tiempo. Tenemos:

• Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X: fue la primera inmunodeficiencia,

descrita en 1952. Afecta a niños varones que sufren infecciones recurrentes en el primer
año de vida, tracto respiratorio inferior y superior. Sin tratamiento, padecen bronquitis
y en ocasiones fallo pulmonar y muerte. Son los trastornos autoinmunes en casi 20% de
los pacientes. Los mecanismos no están claros.
Lo que ocurre es un déficit en la enzima Btk (Bruton tyrosin kinase), necesaria en el
proceso de maduración y diferenciación del LB (no se produce maduración más allá del
estadío de pre-B en médula ósea). Tienen muchas células paradas en estadío pre-B.
El defecto en el número de LB maduros naive circulantes lleva a la deficiencia en células
plasmáticas: graves deficiencias de anticuerpos.
El tratamiento es la inyección de Ig intravenosas (semanal o mensual) y también
necesitan antibióticos. No se reemplaza Ig en mucosa por lo que siguen expuestos a
infecciones respiratorias tracto superior.

• Deficiencias selectivas de isotipo: son inmunodeficiencias que implican selectivamente

uno o algunos isotipos de Ig.
La más común es la deficiencia selectiva de IgA, que afecta aproximadamente a 1/800
personas de ascendencia caucásica, y es, por lo tanto, la inmunodeficiencia primaria
más común en América del Norte y Europa. El defecto en estos pacientes es un bloqueo
en la diferenciación de las células B a las células plasmáticas secretoras de IgA.
Las características clínicas son variables. Algunos tienen unas manifestaciones leves
como 1-2 infecciones de garganta al año, lo que no hace sospechar de una
inmunodeficiencia (70% de los pacientes); otros tienen infecciones respiratorias
ocasionales; y raramente, los pacientes tienen infecciones graves y recurrentes. Las
infecciones se controlan normalmente con antibióticos. No se afecta la función ni el
número de LT.

Respuesta celular
Debido al papel central que ocupa el LT dentro del
sistema inmune, ejerciendo tanto funciones efectoras
como funciones de coordinación de la respuesta de LB
y macrófagos, gran parte de los defectos de los LT
afectan en mayor o menor medida a estas células.
 • Defectos en la expresión de moléculas requeridas para la activación y función LT: en
este caso no se ve alterado el número de linfocitos T, sino su función. Se debe a:
o Mutaciones en los genes ε o γ del CD3.
o Síntesis reducida de IL-2 o de su receptor CD25.
o Señalización defectuosa por mutaciones en ZAP70: es la proteína más
importante para que el linfocito T se active del todo. Si se ven disminuidos los
niveles de ZAP70 se ve alterada toda la
cascada intracelular. Dos interacciones:
CD4-MHC y MHC con antígeno-TCR. La
interacción CD4 activa LCK hace que
esta fosforile los motivos ITAM y estos
permiten el acoplamiento de ZAP70
Las características clínicas y la gravedad varían
ampliamente. Los pacientes presentan alterada
en mayor o menor grado la función de LT, a
pesar de tener un número normal de linfocitos
sanguíneos.
• Síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica familiar: grupo de trastornos
potencialmente mortales en los que las células NK y CTL tienen defectos en su capacidad
de matar células infectadas. Deficiencia funcional. Las mutaciones en el gen de la
perforina son la causa más común de la enfermedad.
• Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS): defecto génico en WASP que codifica para una
proteína citoesquelética altamente expresada en las células hematopoyéticas. La
proteína participa en la reorganización del citoesqueleto de actina, importante en la
formación de sinapsis inmune, fagocitosis...
Manifestaciones clínicas en el primer año de vida. Trombocitopenia (recuentos
plaquetarios bajos y plaquetas más pequeñas que lo normal, pueden dar lugar a
sangrado casi mortal).
• Defectos en los contactos celulares LT-APC: tenemos:
o Síndrome HiperIgM: mutación en CD40L, que es importante en la última fase
deactivación de células B. No se produce el cambio de isotopo por lo que
obtenemos valores de IgG, IgA e IgE en sueros
muy bajos e IgM de normal a elevada. Los LB y LT
están normales en número.
o Síndrome de linfocito desnudo: deficiencia en
MHC-II que producen la alteración de la
presentación antigénica, la respuesta LB, la
selección positiva y la activación de LTc. Aparce
en el primer año de vida y tiene un desenlace fatal
sin alcanzar la edad adulta.

IDCG. INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS GRAVES

Es la forma más severa de inmunodeficiencias primarias. Trastornos que afectan a la inmunidad

humoral y celular: ausencia de LT y/o LB funcionales. En algunos casos afectación de NK.
Su prevalencia es de 1 por cada 50000 nacimientos. Los pacientes poseen susceptibilidad a
infecciones bacterianas, virales y hongos y sin intervención terapéutica los niños afectados
mueren en el primer año de vida. La única opción es un trasplante de progenitores.

• Inmunodeficiencia combinada ligada al cromosoma X: casi el 45% de todos los casos.

Mutación en el gen de la cadena común g, que es una subunidad de los receptores para
IL-2, IL-4, IL-7, IL- 9, IL-15 y IL-21. Defecto en maduración y activación LT y defecto en
NK.

• Defectos en el metabolismo de nucleótidos: deficiencia de ADA (adenosina

desaminasa). Aproximadamente el 15% de todos los casos. Herencia autosómica
recesiva.
Más de 50 mutaciones en el gen se han asociado con SCID. La severidad viene
determinada por la actividad residual de la enzima.
La adenosina desaminasa es una enzima que
participa en el metabolismo de las purinas
formando o llevando a la formación de ATP
para síntesis de ácidos nucleicos. Cuando hay
una deficiencia en esta enzima se acumulan
metabolitos tóxicos (especialmente dATP) que
producen daños en el ADN, e interfieren con la
síntesis de novo de ADN desencadenando
muerte celular. Defectos en PNP (Purine
Nucleoside Phosphorylase) acumulan GTP,
pero son solo el 2% de todos los casos de SCID.
Células con alta tasa de proliferación como los
linfocitos T y B y las células NK son las poblaciones más afectadas por dATP.
La acumulación de estos productos tóxicos ocurre en todas las células así que estos
pacientes también pueden presentar problemas hepáticos, renales, esqueléticos,
neurológicos, sordera, retraso del crecimiento y convulsiones.
• Síndrome de DiGeorge: malformación congénita: eliminación de la región 22q11.2
(cromosoma 22, brazo largo, región 11.2), que da lugar a un defecto del desarrollo del
timo y de las glándulas paratiroides.
La clínica es variable dependiendo del grado de inmunodeficiencia: existen diferentes
grados de afectación hay algunos niños que nacen con un timo residual y otros donde
pasa prácticamente inadvertida la inmunodeficiencia.
 Aquellos pacientes con timo muy reducido o prácticamente ausente tienen infecciones
recurrentes debidas a la carencia de LT y la ausencia de respuesta inmune celular
específica. La falta de paratiroides da lugar a alteraciones en la homeostasis del Ca+2,
deformaciones faciales...
Los pacientes tienen rasgos faciales anormales: deformación en la boca, orejas muy
abajo, cara muy estrecha... además, muchos tienen problemas renales y ortopédicos.
Algunos de ellos presentan convulsiones y cuando se hacen mayores, se presentan
trastornos psiquiátricos.
La mayoría de los pacientes presentan tejido tímico residual que permite que haya LT
en periferia. Tratamientos antibióticos son suficientes para controlar las infecciones. En
los casos más graves (1%), ausencia total de timo: trasplante. A pesar del trasplante,
muchos pacientes tienen una cardiopatía tan grave que son muy escasas sus
oportunidades de sobrevivir a largo plazo.

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS Y DIAGNÓSTICO

Las consecuencias clínicas de la inmunodeficiencia dependen del número y el tipo de

componentes dañados. Los pacientes son susceptibles a infecciones de gravedad variable y que,
de no ser tratadas en forma adecuada, pueden ser fatales o dejar secuelas que empeoran la
calidad de vida.

• Minimizar y controlar las infecciones: varios ciclos de antibióticos, pautas más

prolongadas, dosis mayores o la administración de antibióticos intravenosos para una
respuesta terapéutica favorable.
• Reemplazar los componentes defectuosos o ausentes del sistema inmune mediante
terapia enzimática (ADA recombinante), la restitución de los anticuerpos (inmunización
pasiva) o, en los casos más graves, el trasplante de células madre (en IDCG).
• Terapia génica: opción menos utilizada. Se desarrolló una terapia génica por Glaxo para
los niños burbuja, con el fin de que el niño reciba el gen que le falta a través de un
retrovirus. Se extraen las células madre del paciente, se aísla las CD34, se estimulan, se
cultivan con el retrovirus que porta el gen completo de ADA y se vuelven a poner en el
paciente. Todo va bien con los pacientes tratados hasta que una empresa (Orchad) que
le compra a Glaxo el departamento de enfermedades raras, vieron que uno de los
pacientes tratados desarrolla una leucemia probablemente por el vector viral.

Diagnóstico
Tenemos diferentes diagnósticos:

• Diagnóstico en consulta: el diagnóstico inicial por un médico en consulta suele estar

determinado por:
o La edad de aparición (normalmente en edad pediátrica).
o Los antecedentes familiares.
o Síntomas: diarrea crónica, retraso en crecimiento, lesiones dérmicas como
candidiasis....
 o Naturaleza de las infecciones recurrentes experimentadas por el paciente. El
tipo de infecciones orienta hacia el tipo de inmunodeficiencia:
§ Infecciones por bacterias extracelulares: déficits en sistema fagocítico,
complemento o producción de anticuerpos.
§ Infecciones por hongos, virus y bacterias intracelulares: deficiencias
que afectan a los LT.
• Diagnóstico en el laboratorio: primero se cuantifican Igs y se hace un hemograma para
ver poblaciones. Si seguimos sospechando, pero esos parámetros son normales, quedan
solo unas pocas opciones relacionadas con el complemento y la inmunidad innata, por
lo que se mandan pruebas más especificas a centros de referencia.
Si es anormal, hay una inmunodeficiencia clara, y solo quedaría determinar si es
humoral o celular combinada.

Existe un “decálogo para la detección de estas patologías” que fue creado por la fundación
Jeffrey Model. Es un decálogo de signos clínicos que nos llevan a pensar en una
inmunodeficiencia.

Un ejemplo de diagnóstico por FACS:

TEMA 14: INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS

DEFINICIÓN

Inmunodeficiencia secundaria: defectos del sistema inmunitario debidos a alteraciones que no

son génicas, sino que se adquieren durante la vida. Las causas principales son:

• Malnutrición.
• Infección por VIH.

IDS POR MALNUTRICIÓN

La desnutrición es un problema tratable que puede variar desde un estado severo de

desnutrición proteico-energética a deficiencias marginales en un solo micronutriente. Las
personas mayores y los niños son los más susceptibles a malnutrición.

Según la OMS, en todo el mundo el 50% de las muertes infantiles es debido a la desnutrición,
especialmente en países en desarrollo. En EE. UU., se estima que menos del 50% de los ancianos
están adecuadamente alimentados

Afectada a todas las ramas de la inmunidad:

• La respuesta inmune innata: disminución del complemento: menor opsonización y

fagocitosis. Menor número de células dendríticas. Barrera epitelial alterada en piel e
intestino, menor actividad microbicida de granulocitos y peor cicatrización y
regeneración de heridas/tejidos.
• La respuesta inmune adaptiva:
o Respuesta dependiente de LT: es la más afectada por la malnutrición. Produce:
§ Timectomía nutricional: reducción del tamaño del timo.
§ Disminuye el número de LTefectores.
§ Menor capacidad de proliferación.
 o La respuesta humoral de linfocitos B: es la más conservada. Está afectada IgA
secretora: infecciones en mucosas.

Los primeros 1000 días de vida (desde la concepción hasta los 2 años) se identifican como una
ventana de oportunidad para las intervenciones terapéuticas para la desnutrición y también es
un período crítico en el desarrollo inmunológico.

La malnutrición de la mujer durante el embarazo lleva a modificaciones epigenéticas a su

descendencia (metilación de DNA). Los hijos son más propensos a sufrir trastornos alimenticios
como obesidad.

Existen evidencias de que la desnutrición en la vida temprana confiere inmunodeficiencia de por

vida. Es muy difícil saber el impacto del déficit de un único micronutriente sobre el sistema
inmune ya que los individuos desnutridos presentan múltiples deficiencias (vitamina A, Vitamina
B…).

IDS POR INFECCIÓN DE VIH

Agente causal. Descripción

Los Lentivirus, familia Retroviridae pueden producir una infección latente a largo plazo y efectos
citopáticos (destrucción celular) a corto plazo. Deficiencia de células T helper atacadas por este
virus. Tenemos:

• VIH-1: más peligrosa. Progresión a SIDA más rápida.

• VIH-2: menos agresiva, principalmente en África subsahariana. Las afectaciones
neuropatológicas son menos frecuentes y graves.

Un individuo por VIH puede o no tener SIDA, pero un individuo con SIDA a la fuerza tiene VIH. El
SIDA es la fase final de la infección por VIH y resulta en la progresión de la infección. Cualquier
persona infectada con VIH, a pesar de estar sana, puede ser transmisora.

Todos los homosexuales al principio tenían neumonía por neumocistis, síntoma de una
inmunodeficiencia. En 1983 aislan el agente causal de la enfermedad. Se describe que el CD4 es
el receptor principal del virus un año más tarde. En 1987, se desarrolla AZT, el primer fármaco
contra el virus que va contra su retrotranscriptasa, pero tiene muchos efectos secundarios.
Hasta 1996 no se descubren los correceptores (CCR5 y CXCR4). Al año siguiente, TARGA se saca
al mercado, una terapia antiviral que disminuye un 45% de tasas de muestre. En 2009 y 2019 se
publicaron los primeros y últimos pacientes en curarse.

El VIH es un virus envuelto de RNA, hay una matrix. En la envuelta están ancladas las
glucoproteínas que el virus necesita: gp120 (más externa) y gp41. El primer contacto se produce
entre el gp120 del virus y el CD4 de la célula, este permite el segundo contacto de gp120 con
CCR5 o CXCR4. Se da entonces la exposición del péptido fusión, que es el responsable final de la
fusión entre la membrana de la célula y la envuelta del virus. Después, se produce la liberación
de la cápside, y en el viaje al núcleo, actúa la retrotranscriptasa formando una doble cadena de
DNA. Este DNA se integra en el genoma de la célula infecta en forma de provirus. Si es una célula
memoria el virus se queda ahí. Si es una célula activada la célula le proporciona todo lo que
necesita el virus para que se active la transcripción y se dé, por un lado, la replicación del genoma
viral y, por otro lado, la creación de la cápside viral y salida por gemación.

Tropismo viral y concepto de reservorio

La célula target por excelencia es el linfocito Th ya que el principal receptor del virus es el CD4+.
Además, el virus necesitas correceptores, que pueden ser CCR5+ u CXCR4+ (receptores de
quimiocinas); de manera que va a poder infectar a células CD4+ con uno de estos correceptores:

• Linfocitos T naive.
• Linfocitos memoria: son los principales reservorios del virus debido a su vida larga.
Infectan a través del CCR5+ y no replica, solo infecta y se queda integrado en el genoma.
• Los linfocitos T activados: coexpresan CD4, CCR5 y CXCR4 haciéndoles el target
fundamental. Son la población óptima para la replicación del virus. Permiten entonces:
entrada, replicación y generación de nueva progenie (salida por lisis).

Además, puede infectar macrófagos o células dendríticas, no hay efecto citopático, pero
presentan funciones alteradas.

Tenemos dos variantes del virus:

• Variante R5: en el 90% de los pacientes la transmisión está asociada a variantes R5 (virus
fundadores) que, además, dominan durante las primeras fases de la infección. Se
favorece la infección de células dendríticas, macrófagos y LTh memoria CCR5+.
• Variante X4: con el progreso de la infección, las variantes X4 serán las mayoritarias en
hasta 50% de los pacientes. Asociadas a SIDA y peor pronóstico. Se favorece la infección
de CXCR4+. Replica mejor.

En la primera parte al infectarte con virus R5 (se transmite mejor), utiliza CCR5 con lo que se van
a infectar los linfocitos memoria (el reservorio de la infección se produce en las primeras
semanas). A medida que progresa la enfermedad, hay un porcentaje de pacientes que el virus
muta dentro y pasa a ser X4. Esto supone un cambio pequeño de aminoácidos en la gp120 que
es la que interacciona con la célula diana, esta variante replicará en linfocitos activados y los
matará. Algunos pacientes se mantienen con R5 y en otros mutan a la variante X4. Aquellos
pacientes que tiene mayor cantidad de variantes X4 desarrollan SIDA antes.

A partir del estado de provirus integrado, la replicación VIH comienza mediante la transcripción
del genoma viral. Hay dos posibilidades partiendo de un linfocito en reposo:

• Linfocito memoria está latentemente infectado (parte abajo): esa célula está resting,
pero por factores externos se activa y los factores NFkB aumentan uniéndose a los LTR.
Se inicia entonces la transcripción del virus.
Este factor NFkB no existe en forma activa en los LTCD4 en estado de reposo y es
inducido en el curso de los procesos de activación inmunológica, lo que explica que la
replicación del VIH está estrechamente relacionada con el estado de activación de los
linfocitos infectados.
• Célula resting no infectada: si se activa, aumenta la susceptibilidad a la infección
(aumenta el número de receptores para que entre el virus y aumenta el número de
nucleótidos necesarios para la retrotranscriptasa).

Fases en la inmunopatogenia de la infección por VIH

El VIH se transmite de varias formas, el mayor porcentaje de transmisión es sexual sin
protección. Dentro de la madre al feto, se puede transmitir en el embarazo, en el parto y en la
lactancia materna. Con un tratamiento antivirial, esta transmisión vertical se evita casi al 100%.
En la imagen A tenemos la evolución clínica de la enfermedad por el VIH: viremia plasmática,
recuento de loa virus en la sangre y fases clínicas de la enfermedad. Los valores de LTCD4 están
representados en azul que se van cruzando con la carga viral. Por otro lado, en la imagen B
tenemos la respuesta inmune a la infección.

Tenemos tres fases de evolución clínica:

1. Infección primaria: fase aguda (recuadro azul): un individuo sano tiene alrededor de
1000 linfocitos T helper. Lo que va a ocurrir en las primeras semanas es una destrucción
masiva de linfocitos T helper. Infección por mucosas. Hay una infección masiva de
células memoria. Se establecen los reservorios.
Hay un periodo ventana, en el cual los test no detectan las IgGs porque no hay respuesta
específica hasta 3-4 semanas (seroconversión) después de la infección. Los síntomas son
muy leves y similares a una gripe.
Al final de eta fase se reduce la carga viral y aumentan los LTCD4, estos valores suelen
ser pronóstico de evolución de la enfermedad.
2. Infección crónica: fase asintomática o de latencia clínica (recuadro verde): empieza a
funcionar la respuesta inmune especifica contra el virus. Hay un indicio de recuperación
de CD4 por una actividad citotóxica por CTL y por anticuerpos (respuesta humoral), que
contienen la infección en el intervalo entre la primera y segunda fase, pero, de nuevo
 comienzan a bajar los LTCD4; mientras que la respuesta LTC y de anticuerpos llegan a
un plato debido a que no consiguen paralizar la infección. En este periodo no surgen
aun las enfermedades oportunistas que se suelen usar para la detección del SIDA. En
esta fase los pacientes no tienen síntomas clínicos.
3. SIDA (recuadro rosa): valor de LT CD4+ disminuye por debajo de 200 células/mm3. Se
dan infecciones oportunistas como neumonía, sarcoma de Kaposi, toxoplasmosis y
encefalopatía VIH. Casi un 90% de los pacientes tienen virus en el cerebro, pero después
de la terapia las afectaciones en el cerero son casi cero a pesar de ser un lugar donde
ésta no llega bien.
La retrotranscriptasa no tiene corrección de errores y el virus muta, en unos meses no
tienes el mismo virus de partida sino un conjunto de variantes mutadas que se
denominan quasiespecies. Si el sistema inmune se activa contra un virus A, mañana pasa
a ser virus B, después pasara a C...entonces, es muy difícil que el sistema inmune
controle un virus que muta tanto.

En función de la velocidad de progresión a sida, los pacientes pueden ser agrupados en tres
categorías:

• Progresores rápidos (5-10%) que desarrollan SIDA en 1-5 años.

• Progresores “típicos” (80-85%) que tardan 7-10 años de promedio.
• Progresores lentos (5-15%): más de 10 años.

Aproximadamente el 1% de las personas que están infectadas no desarrollan enfermedad.

Dichos individuos tienen recuentos altos de LT CD4+ y CD8+, no requieren tratamiento y pueden
tener viremia persistente, pero no enfermedad durante al menos 15 años. Sobre la base del
grado de viremia, este grupo se puede dividir en dos subconjuntos:

• No progresores a largo plazo: con una viremia detectable de aproximadamente 50-2000

copias ARN/ml sangre.
• Controladores de élite con cargas virales de aproximadamente 50 copias o menos de
ARN/ml sangre. Fuerte respuesta CTL específica. Múltiples mecanismos protectores
propuestos. No bien determinados.

Mecanismos de muerte LTh

En la infección por VIH, la disminución/disfunción de la población de LTCD4+ representa el
marcador más importante. Mecanismos propuestos para la pérdida/disfunción de LT CD4+:

• Efecto citopático directo: destrucción de LTCD4+ activados, que son especialmente

susceptibles a la infección y replicación viral debido a las siguientes características:
o Presentan altos niveles del receptor CCR5 en superficie.
o Disponen de niveles elevados de nucleótidos y ATP que permiten la
retrotranscripción completa del genoma viral y su transporte al núcleo
o Tienen los factores de transcripción que el VIH necesita para su replicación (NF-
kB).
Tres mecanismos por lo que pueden morirse:
o Activación de caspasa 3: por apoptosis, sin mecanismo inflamatorio.
 Se establece una posibilidad de que las células memoria se puedan morir por un
mecanismo de piroptosis. Productos incompletos del ciclo viral activan IFI-16,
se activa el inflasoma y, por ello, la caspasa 1 que activa la piroptosis. Lo que
pasa en la piroptosis es que suelta contenido intracelular que conlleva la muerte
celular. Esta muerte, a diferencia de la apoptosis, es una muerte inflamatoria,
esa célula produce cantidades muy altas de interleuquina 18 e interleuquina 1
que son proinflamatorias.

o Cuando el virus sale por gemación, amplia la permeabilidad de la membrana

que permite la entrada masiva de calcio y la muerte directa.
o Virus puede interferir con la síntesis de proteínas celulares que sean
incompatibles con la vida de la celula.
• Destrucción mediante mecanismos inmunes: es una célula infectada, entonces se
puede poner en marcha el mecanismo inmune y acabar con ella. Una célula infectada
que expresa péptidos antigénicos en un MHC-I puede ser destruida por un linfocito CD8.
• Mecanismos indirectos: numerosos datos experimentales apoyan la hipótesis de que
en la infección por VIH se puede inducir apoptosis a través de:
o No hace falta una producción de virus completa, hay factores indirectos como
síntesis de citocinas por linfocitos y macrófagos, que pueden inducir muerte
celular directa. TNF-a, tiene dos receptores:
§ Tipo 1: induce muerte celular. Cuando hay infección por VIH se une a
este receptor.
§ Tipo 2: proliferación y supervivencia.
o Efecto tóxico directo de proteínas: Tat (proteína transactivadora de provirus),
junto con gp120 se une a CCR5 y CXCR4, induciendo muerte, y Tat está asociada
a neurotoxicidad, ambas atraviesan BHE y activación de microglía de forma
directa.
o Los exosomas son vesículas que liberan las células, interaccionan con células no
infectadas que generan cascadas proapoptóticas, destaca la proteína viral NEF.

Además, los pacientes se caracterizan por presentar hiperactivación o agotamiento del sistema
inmune que compromete aún más la respuesta inmune. Se produce el envejecimiento precoz
del sistema inmunitario debido a la sobrecarga antigénica extrema que se produce a lo largo de
la infección. Esto nos lleva a la replicación de virus endógenos, especialmente CMV y la pérdida
de la integridad de la mucosa por replicación masiva de GALT y lamina propia (aumento de la
traslocación de productos bacterianos).
Respuestas inmunes al VIH
Las respuestas que se desencadenan frente al VIH son:

• Respuesta inmune innata: los macrófagos no dejan que replique bien el virus, pero sí
se ve disminuida su capacidad fagocítica. Deficiencia funcional de NK e inhibición de
ADCC. Menor producción de IFN-g y bloqueo de la maduración de células dendríticas
(contacto directo con el virus o en respuesta a IL10 producida por LTreguladores).

Factores de restricción celular, proteínas de nuestras células que intentan bloquear

diferentes fases del ciclo viral, sin embargo, el virus tiene proteínas virales que las
anulan.
o SAMHD1: bloquea retrotranscripcion.
Anulada por VPx.
o APOBEC3: bloquea retrotranscripcion.
Anilada por Vif.
o Teterina: engancha al virion para que
no salga por gemación. Anulada por
Vpu.
• Respuesta inmune adaptiva: protección limitada.
o Respuesta celular: la respuesta inmune adaptiva inicial a la infección por VIH se
caracteriza por la expansión de LTCD8+ específicos para VIH. La respuesta CTL
parece clave en el control de la infección por pacientes controladores. Mayor
proliferación y capacidad citolítica ex vivo tras estimulación antigénica. La
intensidad de esta respuesta celular correlaciona con el control de la replicación
viral.
o Respuesta humoral: la respuesta de anticuerpos es detectable de anticuerpos
es detectable entre 6 y 9 semanas después de la infección. Fundamentalmente
anti- Gp120 y anti-Gp41. Sin embargo, la producción de anticuerpos con
capacidad neutralizante es escasa y muy rápidamente aparecen variantes de
escape. No existen evidencias claras del papel de la respuesta humoral en el
control espontáneo de la infección.

Terapias actuales y futuras

Variabilidad genética: la tasa de variabilidad del VIH es debida a la alta tasa de error de la
transcriptasa inversa. Esta falta de fidelidad permite la generación de una alta diversidad en las
proteínas del virus que le permiten escapar al control de la respuesta inmunitaria específica.
Variantes de escape. Se han identificado al menos tres barreras que impiden la curación del VIH
con las armas actualmente disponibles:

• La existencia de reservorios anatómicos: tejido linfoide en el tracto genital, pulmones

y el asociado al tracto gastrointestinal contienen 98% de vRNA y vDNA total. También,
presencia en órganos no linfoides como el SNC.
Mala penetración de fármacos en esas localizaciones (en particular los inhibidores de
proteasa), lo que potencialmente permite entornos en los que puede ocurrir replicación
viral intermitente a bajo nivel.
Sin embargo, no está claro cuál es el papel que los reservorios anatómicos puedan jugar
en evitar la curación del VIH y si precisaran medidas específicas.
• Reservorios celulares latentes: el mayor obstáculo hasta el momento. LTCD4+
memoria, macrófagos, microglía, LThelper foliculares y células dendríticas foliculares
son reservorios virales de larga vida que residen dentro de los folículos de células B. Las
últimas (FDC) son depósito celular no infectado de viriones infecciosos.
Las células latentemente infectadas se encuentran ampliamente diseminadas en el
organismo, tanto en pacientes sin TAR como en pacientes tratados y con carga viral
suprimida. No expresan proteínas virales en la superficie por lo que están escondidos
del sistema inmune. El virus integrado está silenciado desde el punto de vista
transcripcional por lo que tampoco se ven afectadas por la TAR que tiene como target
el virus replicante. Estas células puedes reactivarse promoviendo nuevas rondas de
replicación viral.
• La replicación persistente del VIH a pesar del tratamiento antirretroviral. El estudio
mediante técnicas ultrasensibles muestra que en todos los pacientes tratados se
mantiene una replicación a bajo nivel (1-5 copias de ARN/ml), lo que demuestra la
persistencia viral en determinados reservorios. Al interrumpir la terapia en un paciente
con viremia controlada durante años, se observa en pocos días un repunte de la carga
viral a niveles similares a los previos al iniciar la terapia.

Las estrategias terapéuticas han ido evolucionando. Antes había que tomarse 20 pastillas al día.
Hoy, se reduce a una pastilla gracias a TAR, que es una combinación de tres fármacos que
pueden actuar en diferentes fases del ciclo donde el target principal es la retrotranscriptasa,
pero que también se incluyen inhibidores de proteasas e integrasas.
Tomarse una pastilla al día durante muchos años te quita de tener SIDA, pero te vienen otros
problemas como renales, hepáticos...La pastilla preexposición (PrEP) es tomarte el antiviral
antes de tener una conducta de riesgo. Ahora necesita prescripción médica.

El correceptor CCR5 es esencial para establecer reservorios. Hay una mutación en CCR5 que es
la delta 32 que no permite que progrese la enfermedad. Maravidoc es un fármaco que aparece
y es un antagonista de este CCR5, supone una revolución en la progresión del VIH y se administra
como primera opción.

Otras estrategias hasta el momento:

• Los pacientes que se han curado del VIH han sido por un trasplante de células madre.
Se trasplantan células con una deleción de 32 bp en CCR5. Es una estrategia de
erradicación viral. Los pacientes trasplantados no muestran restos del virus. En 1996 se
describe el CXCR4 y CCR5 como receptores del virus, en 2009 salta al dominio público el
paciente de Berlín y en 2019, aparece el segundo paciente que es el de Londres. La
tercera es la paciente de Nueva York.
o Timothy Brown (Berlín), se infecta y empieza con un tratamiento antiviral, pero
unos años después tiene leucemia y necesita un trasplante de progenitores. Se
busca un donante que tenga una mutación el CCR5. Rechaza el primer
trasplante y le dan un segundo. El segundo trasplante no lo rechaza, y le
suspenden el tratamiento antiviral porque chocan con los inmunosupresores
para el trasplante. Se busca después el virus y no aparece. Se muere al final por
una recaída en el proceso tumoral.
o El paciente Londres recibe un trasplante CCR5 delta32, y como no hay los
problemas que presentaba el otro, a este se le dejan los antivirales. Se pensaba
que cuando dejara los antivirales iba a volver a tener el virus, pero lo cierto es
que no.
Estos casos no dejan de ser un trasplante de progenitores, en ningún caso empieza a ser
una terapia para los infectados en VIH, esto es porque los tres pacientes tienen infección
por procesos tumorales.
• CRISPR: otra estrategia que esta encima de la mesa. Hay dos aproximaciones para
eliminar el VIH latente:
o CCR5/CXCR4: deleción de estos correceptores. Se extraen células madre
hematopoyéticas de los pacientes y son de nuevo infundidas en los pacientes
con tratamiento CRISPR/Cas9 para eliminar los receptores.
o Provirus: la mayoría de la gente que trabaja el VIH y en edición con CRISPR,
intenta eliminar el provirus, que es el que está integrado. Hasta el momento no
ha habido éxito. parece que hay muchos eventos off target que es lo que hacen
difícil el establecimiento de esta terapia.
La FDA acaba de aprobar un ensayo en humanos con esta técnica.
• Terapia génica: el año pasado se publica que un tratamiento con terapia génica es capaz
de proteger a los macacos del SHIV. Esto permite acceder a una gran financiación para
desarrollar el leronlimab. Lo que buscan es una única inyección en el paciente con un
adenoasociado que lleve la copia del CCR5 para que se produzcan anticuerpos anti-CCR5
 durante toda la vida del individuo. Dirigido a células musculares. Se bloquea entonces
de manera natural el receptor del virus.
• Shock and kill: los reservorios no se consiguen eliminar, es invisible para el sistema
inmune y la terapia antiviral no accede porque no hay una replicación viral. Si el principal
obstáculo es el reservorio, activamos farmacológicamente las células reservorio y
eliminamos con antivirales, porque ahí ya sí que hay replicación viral. Se han probado
los LRAs (Latency Reversing Agents) aunque los in vitro fueron bien, los in vivo solo hay
una disminución temporal del reservorio, pero después no funcionan. Además, había
una toxicidad por las dosis administradas en el paciente.
• Block and lock: surge después una rama de investigación de terapia al revés, lo que
hacen es impedirque despierten estas células reservorio. LPAs. Se intenta que la celula
no se active por lo que se administran inhibidores de Tat que es la más importante para
la activación del provirus. Los ensayos hasta el momento solo muestran un retraso en el
repunte de carga viral tras la interrupción del tratamiento, pero no se ha conseguido un
efecto sostenido en el tiempo. Poca utilidad clínica hasta el momento.
TEMA 15: AUTOINMUNIDAD

Desórdenes del SI adaptativo: el SI del individuo es incapaz de distinguir lo propio de lo ajeno

resultando en el ataque de células y órganos propios por autoanticuerpos y LT autorreactivos.

DEFINICIÓN DE TOLERANCIA. MECANISMOS DE TOLERANCIA

Una característica distintiva del sistema inmune es la capacidad para discriminar entre lo propio
y lo extraño, y de mantener la tolerancia frente a antígenos propios, así como de generar una
respuesta inmune eficaz contra patógenos y células malignas.

La relación entre la tolerancia y la inmunidad constituye la dicotomía del sistema inmune.

La pérdida de dicha tolerancia desencadena eventos adversos que conducen a manifestaciones
fisiopatológicas como las enfermedades autoinmunes. Afectan 5-7% de la población y a menudo
ocasionan estados debilitantes crónicos.

Existe una tendencia a que ocurra más de un trastorno autoinmune en el mismo individuo. Por
ejemplo, los pacientes con tiroiditis de Hashimoto tienen una incidencia de anemia perniciosa
mucho más alta de lo que cabría esperar en una población aleatoria emparejada por edad y sexo
(10% frente a 0,2%).

Los antígenos que inducen tolerancia se denominan tolerógenos en lugar de inmunógenos. Los
mecanismos fundamentales que controlan que no se rompa la tolerancia son de tolerancia
central y periférica: los linfocitos que reconocen los antígenos propios mueren o son inactivados
(fundamentalmente T).

Mecanismo de tolerancia central

Los mecanismos de tolerancia central tienen lugar en los sitios de producción y maduración de
las células T y B (timo y médula ósea) y resulta en la eliminación de clones autorreactivos. Están
más controlados los linfocitos T que los B:

• Tolerancia central linfocitos T: los Treguladores se reconocen por FOXP3, un factor

específico intracelular. El proceso involucra:
o Selección positiva: en corteza tímica. Restricción por MHC. La doble positiva
coexpresa CD4 y CD8 y son las que empiezan a sufrir los mecanismos de
selección. La positiva miran que sean capaces de reconocer MHC propio, y estas
ya salen como single positive dependiendo del MHC que reconozcan.
o Selección negativa: médula tímica. Reconocimiento de antígenos propios.
Fuerza de unión a
antígenos. La selección
negativa es para
comprobar que no sean
capaces de reconocer un
antígeno propio.
• Tolerancia central linfocitos B: en medula ósea, Los LB autorreactivos, que reconocen
antígenos propios en médula ósea con afinidad alta pueden cambian su especificidad
 (edición del receptor): alteración de la reordenación de los segmentos de los genes del
BCR para expresar un BCR NO autorreactivo. Si el proceso de edición falla, las células B
inmaduras morirán por apoptosis. También pueden entrar en anergia.

Mecanismo de tolerancia periférico

Mecanismo de tolerancia periférico: aunque casi el 95% de los linfocitos se eliminan en la
tolerancia central, en algunos casos, los linfocitos autorreactivos escapan a estos mecanismos y
aparecen en periferia; es por ello, que hay mecanismos de control adicionales que actúan en
órganos periféricos sobre poblaciones de linfocitos maduros desarrollados. Controlan que si un
LT autorreactivo se encuentra con un antígeno propio en periferia no se active (impide la
activación de esos linfocitos potencialmente lesivos).

• Tolerancia periférica de linfocitos T:

o Anergia clonal: las células presentadoras pueden presentar un antígeno propio
al LT, pero en un contexto de no infección. La APC no expresará moléculas
coestimuladoras y, por tanto, no hay activación de LT. Esto se debe a que como
no hay patógeno, no hay viaje al ganglio y no madura. Por ello no se llega al
umbral necesario, no se produce IL-2 y se queda en estado de anergia. El
linfocito puede estar días y semanas y luego muere por apoptosis.
o Eliminación o deleción clonal: los linfocitos T que reconocen de manera
repetida antígenos propios con alta afinidad, pueden morir por apoptosis.
La diferencia de por qué entra en anergia y por qué en apoptosis, parece que
tiene que ver con la afinidad con que la célula T reconoce al antígeno: si es de
alta afinidad se muere, si es de baja afinidad se queda en anergia.
o Supresión por LT reguladores: subconjunto de LTCD4 cuya función es suprimir
las respuestas inmunitarias tanto frente a antígenos propios como extraños. Su
generación y supervivencia dependen de TGF-b y de IL2. Son CD25+ y FOXP3+.
Pueden ser:
§ Naturales o tímicas: asociadas a autoinmunidad. Tolerancia a lo propio.
§ Inducidas en periferia: se generan a partir de LT naive y aportan
tolerancia a microbiota o a la alimentación oral.
Tres mecanismos:
§ Producción de citoquinas inmunosupresoras: IL-10, TFG-β e IL-35.
 § Consumo de IL-2 por alta expresión de CD25, los linfocitos T no
sobreviven ni proliferan por la ausencia de IL-2.
§ Contacto con células dendríticas, que induce IDO, que cataliza la
reacción de triptófano a kinurenina, que suprime la activación de la
célula efectora.

• Tolerancia periférica a los linfocitos B: algunas células B autorreactivas que reconocen

antígenos propios con baja avidez y no reciben señales de LT se vuelven anérgicas y
morirán en 3-4 días.
Los linfocitos B solo sufren un proceso de selección en medula ósea, a diferenciad e los
T, que sufren dos, por eso es más fácil encontrar linfocitos B autorreactivos. Lo que
ocurre es que dependen de un linfocito T autorreactivo para el mismo antígeno, pero
como el proceso de selección es más fuerte para el T, es más complicado que se dé, si
el B no tiene a quien presentar se queda ahí, y entra en anergia.

Ignorancia o secuestro de antígenos

La idea de privilegio inmune aparece hace más de 60 años cuando Peter Medawar observa que
existían respuestas inmunes limitadas contra antígenos introducidos en el cerebro y el ojo.

La respuesta inmune y la inflamación asociada en ciertas partes del cuerpo, incluidos el cerebro,
los ojos, los testículos, o la placenta, conllevan un alto riesgo de disfunción orgánica letal o
insuficiencia reproductiva: sitios inmunoprivilegiados.
Los mecanismos subyacentes al privilegio inmune pueden variar entre estos tejidos y no se
comprenden completamente. Se cree que tal privilegio inmunológico es una adaptación
evolutiva para proteger los tejidos que son indispensables, pero que tienen una capacidad de
regeneración limitada, como el cerebro y el ojo, de los efectos potencialmente dañinos de una
respuesta inmunitaria inflamatoria incontrolada. Diversos factores pueden contribuir al
privilegio inmunitario:

• Existencia de barreras endoteliales: proporcionan una separación física, pero también

controlan qué células entran en un tejido determinado por patrón de moléculas de
adhesión y producción de quimiocinas.
o BBB (Blood Brain Barrier).
o BRB (Blood-Retinal-Barrier).
o Barrera hematotesticular.
• Concentraciones elevadas de citocinas inmunosupresoras: TGF-b o IL-10.
• APC locales (microglía): expresan menores niveles de MHC-II y coestimuladoras.
• Ausencia de drenaje linfático convencional: córnea y encéfalo.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES. CAUSAS

A pesar de estos sistemas de control (tolerancia central y tolerancia periférica), en ocasiones

existen clones autorreactivos de LT o LB, responsables de una reacción inapropiada del sistema
inmune contra componentes propios: autoinmunidad.

Se han descrito aprox. 100 enfermedades autoinmunes distintas, algunas de las cuales son
específicas de órganos, como la cirrosis biliar primaria (CBP), y otras reflejan una variedad de
disfunciones inmunológicas que involucran múltiples órganos, como el lupus eritematoso
sistémico (LES).

Las enfermedades autoinmunes se encuentran entre los problemas científicos y clínicos más
difíciles en inmunología. El conocimiento incompleto de la mayoría de los mecanismos
patológicos hace que las teorías e hipótesis superen a los hechos. Se dan enfermedades
autoinmunes por:

• Genes: la mayoría de las enfermedades autoinmunes tienen un carácter poligénico

complejo y los individuos afectados heredan múltiples polimorfismos genéticos que
contribuyen a la susceptibilidad de la enfermedad.
Mutaciones en genes como FOXP3 y
CD25, ya que en la mayoría de las
enfermedades autoinmunes están
alteradas las células T reguladoras.
Parecen estar muy ligadas al MHC (HLA)
(B27, poseen un riesgo relativo 87 veces
mayor). Se usa GWAS para estudiar la
asociación de genoma y la epigenética
como acetilaciones metilaciones parece
estar involucrada también.
 • Factores ambientales: partiendo de un individuo genéticamente predispuesto pueden
desarrollar la enfermedad o no, por eso decimos que depende el ambiente. Involucra
hormonas, microorganismos, xenobióticos, nutrición…

Un ejemplo de cómo afecta el ambiente y la predisposición genética son los pacientes con
artritis reumatoide + factores de riesgo (predisposición genética y tabaquismo) + periodontitis
(infección causada por P. gingivalis) sufren modificaciones postraduccionales: se generan
proteínas citrulinadas, que son reconocidas por anticuerpos ACPA (Anti-Citrulinated Protein
Antibodies), y anticuerpos anti-ACPA (RF, factor reumatoide). En esta clínica puede aparecer
otra bacteria, asociada a la activación del neutrófilo, que en respuesta modifica y también
genera proteínas citrulinadas. Todo esto lo que genera es la destrucción del hueso y del cartílago
(artritis).

Diferencias de sexo
Las hormonas sexuales como los estrógenos y andrógenos también tienen mucho que ver, y por
eso muchas enfermedades autoinmunes balancean en periodos de embarazo. Las mujeres
tienen mejor sistema inmune que los hombres, pero esto también implica tener más
enfermedades autoinmunes.

Las diferencias entre la microbiota entre mujeres y hombres surge a los 14 años y parece que
tiene que ver con las hormonas. La disbiosis o cambios en la microbiota puede generar
enfermedades autoinmunes. Las mujeres tienen más firmicutes y los hombres más bacteroides.

Mimetismo molecular
El término mimetismo molecular fue acuñado por primera vez por Damian en 1964, quien
sugirió que determinados determinantes antigénicos de algunos microorganismos podrían
parecerse potencialmente a antígenos del huésped, siendo capaces de provocar una respuesta
autoinmune.

Similitud en los determinantes antigénicos de dos moléculas concretas. Puede ocurrir que un
microorganismo presente un mimetismo molecular con una molécula de un hospedador
inmunocompetente. Así, los anticuerpos producidos contra el microorganismo reaccionarán con
una molécula del individuo, originándole una enfermedad autoinmune.

En fiebre reumática, hay mimetismo entre una proteína de Streptococcus y la miosina: el sistema
inmune se pone en marcha frente a Streptococcus, pero como tiene mimetismo molecular con
la miosina, los anticuerpos no solo atacan a Streptococcus, sino que también atacan a la miosina.
Hay un depósito de inmunocomplejos en la membrana sinovial y en el cartílago, y corea de
Sydenhams (baile de san pito), se da por una liberación masiva de dopamina (los anticuerpos se
unen a los receptores de dopamina), que causa movimientos involuntarios.

CLASIFICACIÓN

Las enfermedades autoinmunes se clasifican en:

• Enfermedades autoinmunes órgano-específicas: la reacción inmunitaria se dirige

contra un órgano o glándula específicos. El daño se limita en gran media al órgano en
donde dicho antígeno está localizado.
• Enfermedades autoinmunes sistémicas: la reacción se dirige contra gran variedad de
antígenos y afecta diversos órganos y tejidos. La lesión tisular es diseminada, como
consecuencia de las reacciones inmunitarias mediadas por célula y de la lesión celular
directa producida por autoanticuerpos o por acumulación de inmunocomplejos.

Mecanismos de daño tisular

Se activan células dendríticas, se polariza la Th0 a distintas poblaciones, Th1, 2 o 17, últimas
responsables de la enfermedad autoinmune, el daño puede estar asociado a autoanticuerpos,
o asociado a Th1, que activa las CTL, responsables del daño tisular.

• Generación de autoanticuerpos: activación de ADCC, formación de inmunocomplejos,

inmunocomplejos, interferencia con funciones celulares normales, pérdida de adhesión
celular. Enfermedades relacionadas:
o Miastenia gravis: el anticuerpo se une al receptor de acetilcolina y bloquea la
contracción muscular, dejando el músculo inútil.
 o Enfermedad de Graves: el anticuerpo se une al receptor de TSH, lo que produce
una activación continua de la célula, que produce una hiperliberación de
hormonas tiroideas (hipertiroidismo).

o Pénfigo (Pemphigus): en la epidermis se da interacción entre células gracias a

dos proteínas, en estos pacientes se generan ampollas y daño tisular en la
cavidad bucal o en la espalda. Esto es porque en los pacientes lo que ocurre es
que se generan autoanticuerpos frente a las proteínas con las que interaccionan
las células de la epidermis. En algunos casos además, esa unión de los
autoanticuerpos produce un cluster dentro de la misma célula y se induce
incluso la endocitosis, lo que supone que se pierda la interacción entre las dos
células y que se pierda la adhesión en la epidermis.
• Daño directo por activación de LT autorreactivos: los linfocitos T autorreactivos pueden
producir:
o Linfocitos T citotóxicos autorreactivos: muerte por reconocimiento de
autoantígeno-MHC-I.
o Linfocitos T helper autorreactivos: activación de linfocitos B y empeoran el
daño de LTc autorreactivos.
Un ejemplo es la esclerosis múltiple que es una enfermedad inflamatoria crónica del
SNC relacionada con la activación de CD8 contra la mielina de los axones. Se produce
una migración selectiva de células T, donde hay un ambiente inflamatorio que activa a
los astrocitos. Estos últimos van a liberar glutamato (neurotransmisor excitatorio) que
genera un excitotoxicidad y muerte neural. Desmielinización y déficit neurológico que
da lugar a alteraciones motoras y sensitivas.

ESTRATEGIAS TERAPEÚTICAS

Las estrategias incluyen:

• Antiinflamatorios: todas las autoinmunes se tratan de la misma manera, con

antiinflamatorios. Los estrella son los corticoides.
• Terapias biológicas (anticuerpos): se utilizan en muchas autoinmunes, se busca
bloquear las citoquinas proinflamatorias.
• Modificación de la microbiota: modificando la microbiota con trasplante fecal.
• Tratamientos inductores de tolerancia: prácticamente todos los individuos con
autoinmunes presentan déficits de células T reguladoras, entonces se intenta aislarlas
expandirlas ex vivo e introducirlas en un mayor número o función.
• Inhibidores de JAK: se usan para pacientes de artritis reumatoide y psoriasis.
• Terapia CAR T: se extraen las células T del paciente, se modifican con retrovirus y se
incorpora una quimera, se expanden, y se reinfunden. Lo que permiten es que se activen
y liberen granzimas y perforinas, sin que se de presentación de antigénica ni viaje al
ganglio.
Se ha visto que el lupus se cura con terapia de CAR T cells. La celula T quimérica expresa
un receptor artificial, la parte externa del receptor reconoce al CD19 (marcador de
células B) y la zona intracelular del receptor son zonas de dominio de activación de TCR.
Lo que ocurre es que la CAR T reconoce al linfocito B autorreactivo, se activa por el TCR
y secreta perforinas y granzimas para matarlo. Tras ocho meses de seguimiento vieron
que se pierden las células B autorreactivas.
TEMA 16: INMUNOLOGÍA DEL TRANSPLANTE

INTRODUCCIÓN

Un trasplante es la transferencia de células, tejidos u órganos denominados injertos, de un

individuo donante a otro habitualmente distinto (receptor o huésped).

En la práctica clínica, el trasplante se utiliza para corregir una deficiencia anatómica o funcional
del receptor. Podemos tener:

• Trasplante de órganos sólidos vascularizados: tratamiento de elección en el fracaso

renal, hepático o cardiaco.
• Trasplante de células madre: determinadas inmunodeficiencias y síndrome
linfoproliferativos, especialmente leucemias.
• Transfusión: se refiere a la transferencia de células sanguíneas circulantes o plasma de
un sujeto a otro.

Los donantes pueden estar vivos o muertos, por lo general, se prefieren los tejidos y órganos de
donantes vivos, ya que, se encuentran en mejor estado. Los donantes vivos pueden incluso
donar partes de su hígado, pulmón, páncreas o intestino. Hay una vida media para cada órgano
desde que se saca del individuo hasta que se pone en el receptor. El que más aguanta es el riñón
y el corazón es el más sensible. Dependiendo de la relación entre el donante y receptor podemos
hablar de:

• Autotransplante: en una misma persona.

• Isotrasplante: si son gemelos idénticos.
• Alotransplante: si son de la misma especie. Hay moléculas conocidas como extrañas
que se denominan aloantígenos y los linfocitos y anticuerpos que reaccionan contra
ellos se describen como alorreactivos.
• Xenotrasplante: entre individuos de distinta especie, se empezó con simios, pero
éticamente no estaba bien visto y se pasó a los cerdos. El corazón no sirve, pero las
válvulas parece que sí. Es complicado porque los cerdos no pueden tener gérmenes ni
virus ni nada y tendrían que estar modificados genéticamente.

Historia
Después del desafío técnico del trasplante quirúrgico, la respuesta inmune a los tejidos
injertados es la principal barrera a la supervivencia de tejidos u órganos trasplantados. La
existencia del sistema inmune complica la sustitución de órganos o tejidos dañados mediante
trasplante o transfusión, debido a que la exposición a los antígenos extraños del injerto induce
una vigorosa respuesta inmune que, a menudo, provoca el rechazo del órgano trasplantado o la
sangre transfundida. La respuesta inmune más importante es la adaptiva.

Desde que se quita el órgano del donante hasta que se pone en el receptor, el órgano se estresa
y esto produce daño isquémico que genera muchos DAMPs. Terapéuticamente, lo que se hace
es modificar la proliferación de las células T.
La primera vez que se planteó este problema fue en 1944 (Peter Medawar) al intentar sustituir
la piel alterada de los pacientes quemados por piel de donantes no emparentados, intentos que
siempre fracasaron. En un intervalo de 1 a 2 semanas, la piel trasplantada terminaba por
necrosarse y desprenderse: la pérdida de los injertos se debía a una reacción inflamatoria a la
que se llamó rechazo.

En 1958, Jean Dausset describió el primer antígeno específico de leucocitos humanos (HLA-A2)
y demostró su importancia en el reconocimiento de tejido extraño. Entre 1962 y 1980, los
inmunólogos y genetistas identificaron diferentes loci de HLA y determinaron que en los órganos
trasplantados eran los objetivos de la respuesta inmune. La coincidencia de HLA de donantes y
receptores antes del trasplante aumenta la supervivencia del injerto.

En España se realizó el primer trasplante de órganos con éxito entre humano en 1965, en
Barcelona (trasplante renal). El 22 de enero de 1983, en Barcelona también, se realizó el primer
trasplante de hígado. El de corazón y pulmón llegaron más tarde en 1984 y 1990
respectivamente. En 2010 llegamos a un trasplante facial y en 2011 a un doble trasplante de
piernas.

MECANISMOS INMUNES DEL RECHAZO. RESPUESTA INMUNE ADAPTIVA A

ALOINJERTOS

La naturaleza de los aloantígenos, es decir, de los antígenos responsables de la reacción de

rechazo, puede ser:

• Antígenos sistema ABO y Rh.

• Moléculas MHC/HLA: responsables de las reacciones fuertes y rápidas del rechazo.
Cuanto mayor es la disparidad molecular entre los
HLA de donante y receptor, más severa será la
reacción inmunológica de rechazo.
• Antígenos de histocompatibilidad secundarios: no
definida la relevancia real de esos antígenos.
Reacciones de rechazo o débiles o lentas.
• Antígenos codificados por el cromosoma Y: se ha
descrito respuesta inmune en órganos masculinos o
piel a hembras, ya que, solo se expresan en células
masculinas.

La reacción de rechazo es una reacción clásica de presentación antigénica y activación de T.

Consta de las siguientes fases:

• Sensibilización: generación de LT efectores tras interacción con APC en el ganglio. Hay

dos variedades:
o Directa: la APC es del donante (MHC alogénico + péptido) y se da una mayor
respuesta celular (activación de LTc).
o Indirecta: idéntica a la respuesta adaptiva que se produce en cualquier reacción
inmunitaria. La APC es del receptor (MHC propio + péptido). Mayor activación
 de LTh, colaboración entre LT y LB que desencadena la respuesta humoral. Los
LTh también activan CD8.

• Fase o etapa efectora: LT efectores migran al órgano trasplantado y se produce la

destrucción de injerto y reacción inflamatoria.

TIPOS DE RECHAZO

Tradicionalmente se han descrito tres tipos de rechazo que dependen del tiempo que tarda en
producirse éste:

• Hiperagudo: aparece horas o minutos después de realizado el injerto. Asociado

fundamentalmente a los antígenos que se expresan en eritrocitos y células endoteliales
de órgano donante. Anticuerpos preexistentes en la circulación del receptor:
o IgM: anticuerpos naturales frente a grupos ABO.
o IgG: transfusiones o trasplantes previos.
El daño producido es principalmente por la activación del complemento que puede
acabar en MAC (ataque a la membrana) o liberación de anafilotoxinas que activan
neutrófilos y liberan gránulos por fagocitosis frustrada (daño endotelial). Las células
endoteliales dañadas secretan Factor von Willebrand que acelera la agregación
plaquetaria y trombosis. Hay que retirar el órgano en este tipo de rechazos.

• Rechazo agudo: se produce el primer mes post trasplante. Rechazo celular: infiltración
en el injerto de LTc y muerte directa de las células del donante. Reacción inflamatoria
mediada por activación de LTh, activación de macrófagos y LB que producen anticuerpos
y activan el complemento.
• Rechazo crónico: meses o años después del trasplante. Se caracteriza por el deterioro
funcional progresivo. Patogénesis poco conocida, pero si se sabe que cuando se da el
rechazo, se da una proliferación de células musculares lisas que reducen el flujo dentro
del órgano y conduce a la fibrosis del órgano. Proliferan debido al IFN-g secretado por
lo LTCD4 alorreactivos.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DEL RECHAZO

La principal estrategia para reducir la inmunogenicidad del injerto es minimizar las diferencias
aloantigénicas entre el donante y receptor. El órgano se va a rechazar si o si, pero se puede
intentar atrasar en el tiempo.

Prevención (antes del trasplante)

Antes del trasplante buscas la máxima compatibilidad posible entre el donante y el receptor. Se
puede hacer por:

• Determinación del grupo sanguíneo ABO: los antígenos ABO son azúcares en la
superficie de eritrocitos y células endoteliales. Descrito en 1901, primer sistema de
aloantígenos definido.
Los individuos que no expresan un antígeno de un grupo sanguíneo en particular,
producen anticuerpos IgM naturales contra ese antígeno.
o AB: receptores universales.
o 0: donantes universales.
Si a un individuo se le administran células sanguíneas positivas para ese antígeno, serán
reconocidas por los anticuerpos naturales, se activará el complemento y ocurrirá una
reacción transfusional que puede poner en peligro la vida del paciente.

• Compatibilidad HLA: se hace con todo menos con corazón porque no da tiempo. Así se
disminuye la probabilidad de rechazo. En trasplante de progenitores hematopoyéticos
se pide mayor compatibilidad. En sitios inmunoprivilegiados no hay rechazo (córnea).

Antes del trasplante se puede hacer una terapia de inducción. El objetivo es proporcionar
inmunosupresión en el momento del trasplante para asegurar que el sistema inmune no ataca
al injerto cuando se produce el contacto con el receptor. Se lleva a cabo con dos fármacos:

• Basiliximab: anticuerpo frente a RIL2. Se une a CD25, la cadena a del receptor de la IL2.
• Thimoglobulina: otro anticuerpos anti-TCR, todo dirigido a que el linfocito T no se
active.

El agente inmunosupresor ideal sería aquel capaz de reducir o anular la posibilidad de un

rechazo, pero sin afectar al resto de las respuestas inmunes (no existe).
Tratamiento (después del trasplante)
Terapias de mantenimiento: las estrategias utilizadas para evitar o retrasar el rechazo.
Consisten en la inmunodepresión general y de la reducción al mínimo de la intensidad de la
alorreacción específica. El éxito de la terapia de inmunosupresión supone que
aproximadamente no se produzca rechazo en el 90% de los trasplantes después de un año. Sin
embargo, no se ha conseguido hasta el momento, mejorar la supervivencia del órgano a largo
plazo.

Inmunosupresión de por vida, hay que conseguir un equilibrio entre evitar el rechazo limitando
la toxicidad, pero manteniendo una respuesta inmune preservada. Tenemos:

• Thymoglobulina: anticuerpos anti-TCR.

• Baxilisimab: anticuerpos anti IL2-R.
• CsA y Tacrolimbus: inhibidores de calcineurina,
inhiben señalización por TCR.
• Rapamicina: inhibudores de mTOR, inhiben
señalización por IL2.
• Azpatioprina y micofenolato: inhibidores de
proliferación.

El tratamiento ahora mismo para los pacientes con trasplante de riñón es un mix de tres:
antiinflamatorio, antiproliferativo, inhibidor de la activación de células T. Los antiinflamatorios
más potentes son los corticoides (prednisona), tienen un efecto inmunosupresor generalizado.
Reducción del reclutamiento de leucocitos por disminución de moléculas de adhesión, de la
inflamación por disminución de citocinas proinflamatorias, menor expresión de iNOS…Tiene
números efectos secundarios, pero sigue formando parte de todos los regímenes de
inmunosupresión.

Nuevas estrategias
Rafael correa empezó a trabajar con T reguladoras en alergias, después a los di George, en VIH
y finalmente en los rechazos. Observó que los pacientes pediátricos trasplantados de corazón
tenían menos T reguladoras los que más rechazaban. Hay que aumentar las T reguladoras para
alargar el rechazo, lo que pasa que, en los niños, por mucha sangre que saques, no obtienes
cantidades suficientes. Es por ello, que se decidió coger las T reguladoras del timo, ya que se
deshecha gran parte de éste durante el trasplante. Es el primer proyecto en el mundo. Los
inmunosupresores no son definitivos.

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA

El trasplante de HSC (hematopoietic stem cells) es una intervención clínica para tratar
enfermedades mortales causadas por defectos intrínsecos de uno o más linajes
hematopoyéticos en un paciente (inmunodeficiencias o leucemia, linfoma, mieloma...).

En pacientes con leucemia, antes del trasplante es necesario un protocolo de mieloablación

(destrucción de las células hematopoyéticas de un paciente mediante altas dosis de uno o varios
quimioterápicos asociados o no a radioterapia). Después, administración de HSC de un donante
sano para restaurar la producción normal de células sanguíneas del paciente.

Cada año 5.000 personas son diagnosticadas de leucemia en España. Muchas necesitarán un
trasplante de médula ósea para superar la enfermedad. Tres de cada cuatro pacientes no
tendrán un familiar compatible. REDMO: 400.000 donantes y 70.000 unidades de cordón.

Se puede obtener de médula ósea, sangre de cordón o sangre periférica:

• Médula ósea: las células madre de la médula ósea se obtienen mediante múltiples
punciones en ambas crestas ilíacas posteriores (huesos de la parte superior de la
cadera). Estas punciones se efectúan a través de 2-4 pequeños orificios en la piel, con
anestesia general. La duración habitual del procedimiento es de 2-3 horas.
Con la aspiración se obtienen células madre y otros tipos celulares presentes en la
médula de los huesos. Normalmente para obtener suficientes HCS: volumen de hasta 1
litro.
• Sangre periférica: por aféresis, dos vías, una en un brazo a una maquina separadora que
se queda las células madre y lo que no sea célula madre se devuelve al paciente por otra
vía en el otro brazo. No hay muchas células madre entonces se recibe una inyección de
G-CSF (cuatro o cinco días) que estimula la movilización de las células madre desde la
médula ósea hasta la sangre. Más del 75% de los trasplantes alogénicos se efectúan con
progenitores de sangre periférica.
• Sangre de cordón: no hay riesgos ni para la madre ni para el bebé, el único problema es
que a pesar de la elevada concentración de células madre, el volumen obtenido es 100
ml, por lo que la cantidad total no es suficiente para un receptor adulto. Se suele usar
cuando el receptor es un bebe y necesita menos cantidad.

Habitualmente la infusión de células madre se tolera bien, pero en algunas ocasiones pueden
producirse fiebre, escalofríos, náuseas y vómitos, o dolor inespecífico.

Una vez infundidas, las células madre tienen la capacidad de circular por la sangre venosa,
atravesar los filtros del bazo y el pulmón y, a través de sangre arterial, llegar hasta la médula
ósea, donde anidan y comienzan lentamente a producir todos los componentes de la sangre.

Enfermedad de injerto contra huésped

Un efecto probable es la enfermedad de injerto contra huésped: el paciente que recibe las
células madre es un individuo inmunocomprometido a que los linfocitos T del donante
(presentes en la muestra trasplantada) ataquen como extraño al receptor. Es mayor si la
extracción de las células es de sangre periférica que con precursores de médula, ya que la
presencia de LT es mayor en sangre.

En los casos graves, puede tener como resultado eritrodermia generalizada (inflamación de la
piel, que involucra el 90% o más de la piel del paciente), hemorragia del tubo digestivo e
insuficiencia hepática. Puede ser mortal.

Desde el día del trasplante (y en ocasiones unos días antes) se inicia la administración
intravenosa de fármacos inmunosupresores. Su administración se mantiene durante un periodo
variable que puede oscilar entre los 6 meses y los dos años, según el tipo de trasplante y el
estado de la enfermedad de base. A pesar del tratamiento la EICH es la principal causa de muerte
entre los receptores de trasplante de HSC.
TEMA 17: INMUNOLOGÍA TUMORAL

CÁNCER

A medida que ha disminuido el número de muertes por enfermedades infecciosas en el mundo

occidental, el cáncer se ha convertido en la segunda causa principal de muerte superada sólo
por las cardiopatías.

Existe un equilibrio entre la renovación y la muerte celular. En ocasiones, aparecen células que
ya no están sujetas a los mecanismos normales de control del crecimiento. Estas células dan
lugar a clones que pueden alcanzar un tamaño considerable, con producción de un tumor.

Las células cancerosas pueden considerarse como células propias alteradas que han escapado
a los mecanismos normales de regulación del crecimiento. El proceso por el cual las células
normales se transforman en cancerosas se denomina carcinogénesis. Tenemos:

• Tumor benigno: no es capaz de crecer por tiempo indefinido y no invade los tejidos
circundantes.
• Tumor maligno o neoplasia: prosigue su crecimiento y se vuelve invasor de forma
progresiva. El término cáncer se refiere a un tumor maligno.

El fenotipo maligno de los cánceres resulta de: la regulación defectuosa de la proliferación

celular (se dividen incontroladamente), la resistencia de las células tumorales a procesos
apoptóticos y, la capacidad de las células tumorales para invadir los tejidos del huésped y hacer
metástasis a sitios distantes. Puede haber un foco tumoral primario, que sufre una inestabilidad
y pierde puntos de control, proliferando de forma anormal. Capacidad de invasión y de ingresar
en circulación sanguínea, dando lugar a focos secundarios alejados anatómicamente del tumor
primario. Además, las células tumorales tienen la capacidad para evadir los mecanismos de
defensa inmunitaria del huésped (inestabilidad genómica e inflamación crónica).

Causas
Los cánceres no se heredan, pero los genes determinan la susceptibilidad genética a
desarrollarlo. El factor de riesgo más importante de muerte por cáncer, en España y en el mundo
sigue siendo el tabaco. Según el Grupo Español de cáncer de pulmón, el tabaco es responsable
del 86% de los diagnosticados en cáncer de pulmón. Dos posibles causas añadidas son el alcohol
y la obesidad.

El cáncer se ha relacionado con alteraciones genómica, fallos en la reparación de ADN o

mutaciones en genes que pueden llevar al desarrollo de esta patología:

• Protooncogenes: crecimiento celular.

• Genes supresores de tumores: regulación del ciclo y proliferación.

19,3 M estuvieron afectados en 2021 y se estiman 28,9 M en 2040. Puede ser por factores
ambientales como la contaminación o por otros factores asociados a químicos, radiación UV…
TEORÍA DE LA INMUNOVIGILANCIA

Vigilancia inmunitaria (Macfarlane Burnet en 1957): una función fisiológica del sistema
inmunitario es reconocer y destruir clones de células transformadas antes de que se conviertan
en tumores y matar los tumores después de que se hayan formado.

En condiciones de inmunodeficiencia aumenta la frecuencia de tumores, es más, ciertos

tumores aparecen casi exclusivamente en individuos inmunodeficientes o inmunosuprimidos.

Podemos afirmar que la inmunovigilancia es eficaz. Sin embargo, el hecho de que en individuos
inmunocompetentes se produzcan tumores malignos mortales indicaría que la eficacia es
parcial. ¿Es en realidad eficaz la inmunovigilancia? ¿Existe una selección de clones de células
tumorales capaces de escapar del sistema inmune?

TEORÍA DE LA INMUNOEDICIÓN

Se vio que había algunos casos de cáncer que no era de una persona inmunosuprimida, sino una
persona sana, y aun así desarrollaban cáncer. Es decir, tanto el individuo inmunosuprimido como
inmunocompetente pueden tenerlo e incluso, la mayoría de los individuos que desarrollan
cáncer tienen un sistema inmunitario normal. Esto nos lleva a la teoría de la inmunoedición
(Gavin P.Dunn, Lloyd J. Old y Robert D. Shcreiberen) que en la actualidad la mayoritariamente
aceptada.

Tenemos tres fases:

• Eliminación: la fase de eliminación corresponde al concepto original de

inmunovigilancia del cáncer en el que las células del sistema inmune reconocen las
células cancerosas y las eliminan con éxito devolviendo así los tejidos a su estado norma
por homeostasis. Participación del sistema inmune innato y adaptivo: células NK y CD8
respectivamente. A partir de la fase de eliminación podemos tener suerte y el sistema
inmune elimina todas las células transformadas o puede ocurrir que el sistema inmune
no es capaz de controlar la presencia de todas las células transformadas y entramos en
la fase de equilibrio.
 • Equilibrio: presencia de células tumorales que han sobrevivido a la fase de eliminación.
La inestabilidad genómica da lugar a una diversidad genética que permite la selección
de nuevas variantes celulares tumorales, que presentan más mutaciones que les
brindan resistencia al ataque del sistema inmunitario. Es la más desconocida de todas
las fases. Interviene únicamente el sistema inmunológico adaptivo: está asociado a
células T.
• Escape: las células tumorales que sobreviven a la fase de equilibrio entran en fase de
evasión, que representa el frasco del sistema inmunitario en el control y eliminación de
las células tumorales (evasión del sistema inmune). Las células más agresivas y menos
inmunogénicas que sobreviven a la fase de equilibrio crecen, se desarrollan y se
propagan. Las células T reguladoras, los M2 (TAM) y MDSC que son células supresoras,
inhiben las células efectoras y se ponen de parte del tumor

EVASIÓN INMUNE. CÉLULAS IMPLICADAS

Los mecanismos de escape tumoral incluyen:

1. Muchos tumores dejan de expresar MHC-I y la citotóxica no lo puede reconocer y matar.

2. Muchas células tumorales secretan proteínas de la familia del TNF que inducen muerte
celular a las CTL (FASL y FAS).
3. Secreta muchas quimiocinas que atraen a las células supresoras y una vez en el
microambiente tumoral se activan. Las más importantes que van a suprimir NK y CTL
son TAM (M2), TAN, MDSCs (células mieloides supresoras) y T reguladoras. Las células
supresoras fundamentalmente secretan citoquinas supresoras como IL10, TGF-b que
bloquea proliferación de NK y CTL, además producen arginasa1 que tiene dos funciones:
o Eliminar el ambiente de arginina que es necesaria para la proliferación de NK Y
CTL.
o Downregular la cadena zeta del TCR de las CTL.
TAN y MDSC producen mucho ROS.
 4. Algunos tumores secretan mucha prostaglandina tipo 2 que además de bloquear la
maduración de la CD y, por lo tanto, la presentación antigénica (no se activa la respuesta
inmune adaptiva), también bloquea la activación de NK.
5. Muchos tumores expresan PD-L1 o PD-L2 que es como CTLA-4 (se une al B7 de la APC
impidiendo que se una CD28). En este caso, inactivación de las células T por unión con
PD-1.

ANTÍGENOS TUMORALES. CLASES

La naturaleza de los antígenos puede ser:

• Antígenos asociados a tumores (TAAs): expresados en tumores, pero también en

células normales (genes no mutados).
o Antígenos con expresión aberrante o localización anormal: PSA (Prostate-
specific antigen). Proteína sintetizada por la glándula prostática y secretada al
líquido seminal donde tienen una función fluidificante. Es un marcador
específico de cáncer de próstata e
incrementos séricos del mismos son
exclusivos de esta neoplasia.
En un individuio con proceso
tumoral, puede producirse una
disrupción en las células que
separan la glandula prostática de la
circulación y el PSA pasan a
circulación periférica.
o Antígenos expresados en ciertas
etapas del desarrollo (antígenos oncofetales): proteínas que suelen expresarse
sólo en células fetales, pero no en células normales del adulto o son proteínas
expresadas a niveles bajos por las células normales, pero a niveles mucho más
elevados por las células tumorales. Se piensa que los genes que codifican estas
 proteínas son silenciados durante el desarrollo, y que la represión desaparece
con la transformación maligna. Los dos antígenos oncofetales mejor
caracterizados:
§ El antígeno carcinoembrionario (CEA), proteína integral de membrana
muy glucosilada con función principal en adhesión celular: 90% de los
individuos con cáncer colorrectal avanzado.
§ La α-fetoproteína (AFP): glucoproteína circulante que normalmente es
sintetizada y secretada durante la vida fetal por el saco vitelino y el
hígado: pacientes con carcinoma hepatocelular, cáncer ovárico y
testicular.
Su principal importancia es que proporcionan marcadores que facilitan el
diagnóstico tumoral o respuesta a tratamiento.
• Antígenos específicos o exclusivos del tumor (TSAs), neoantígenos: expresados
únicamente por las células tumorales:
o Antígenos producidos por mutaciones puntuales: producidos por genes
mutados de forma aleatoria en las células tumorales debido a radiaciones,
químicos…
o Antígenos virales expresados en células infectadas por virus potencialmente
oncogénicos: virus de DNA y RNA pueden estar asociados a proceso tumoral
como el virus de la hepatitis B y C, Epstein Barr, virus del papiloma…
o Antígenos por infecciones no virales: la infección por H.pylori es la causa
principal para el cáncer gástrico.

INMUNOTERAPIA

Estrés oxidativo, inflamación y cáncer

Niveles de ROS se ven alterados por ciertos procesos, pueden tener efecto directo sobre lípidos,
DNA, proteínas... activación continua de células inmunes que produce autoinmunidad o
inflamación crónica. Esa activación continua va a producir citoquinas y quimiocinas que causa
inestabilidad genética, transformación celular, migración e invasión, angiogénesis y resistencia
a fármacos.
Tratamientos
Hay varias alternativas de tratamiento:

• Irradiación.
• Tratamiento con Drogas citotóxicas: quimioterapia y radioterapia.
• Extirpación quirúrgica.
• Inmunoterapia: estimular la respuesta inmunológica de los pacientes, a diferencia de
los tratamientos clásicos, que atacan directamente al tumor. Antes la inmunoterapia se
limitaba a pacientes en los que había fracasado el tratamiento convencional, pero
actualmente en pacientes con algunos tipos de tumores, como el melanoma o algunos
cánceres de pulmón, ya se considera el tratamiento de primera elección.
o Terapia con citoquinas: IL-2 dan los mejores resultados, pero hay efectos
secundarios que impiden seguir con el tratamiento
o Inhibidores de los checkpoints: la amplitud y magnitud de la respuesta inmune
está regulada por un equilibrio entre señales coestimuladoras e inhibidoras.
Estas señales se denominan colectivamente puntos de control inmunes. Se
pueden usar estos puntos de control para impedir que se inactiven las células
inmunes:
§ Anticuerpos anti PD-L1 y anti PD1, para que no se inactiven las CD8+:
nivolumab.
§ Anticuerpos anti-CTLA-4: ipilimumab.

o CAR-T (Chimeric Antigen Receptor): los CAR son receptores modificados con
lugares de unión específicos a Ag tumorales codificados por genes variables de
Ig y regiones citoplasmáticas que contienen dominios del CD3 y de moléculas
coestimuladores. Variando los dominios extracelulares de CAR puede
modificarse la especificidad del mismo.
Se inserta el receptor quimérico con lentivirus (terapia celular), se expanden en
el laboratorio y se introducen de nuevo. Cuando la CAR-T se encuentra con una
celula tumoral, se activa sin tener que ir
al ganglio, cuando ve el antígeno libera
perforinas y granzimas, no hace falta
MHC. A día de hoy hay 6 tratamientos
en marcha para leucemia de linfocitos B
y mielomas. Sus efectos secundarios
son el síndrome de liberación de
citoquinas y quimiocinas, que causa
 alteraciones hematológicas y neurológicas, y neurotoxicidad de etiología
desconocida. No funcionan en tumores sólidos ya que no se infiltran.
o Anticuerpos monoclonales:
§ Anticuerpos desnudos: favorecen la fagocitosis por la célula tumoral, y
en el interior bloquean vías de señalización. No tienen ninguna droga o
material radiactivo unido.

§ Anticuerpos armados con fármacos: un anticuerpo es equipado con

una droga anticancerígena. Se une a las células cancerígenas, son
fagocitados y en su interior liberan el fármaco.

§ Anticuerpos biespecíficos: combinación de las formas variables de dos

anticuerpos distintos, así reconocen una célula tumoral y una célula
inmune (LT), permitiendo el acercamiento entre ambas células y
promoviendo la acción de la célula inmune.

o Oncoterapia viral: modificación de los virus, en los que se eliminan factores

asociados a patogenicidad, ahora hay un virus modificado. No funciona sola,
sino en terapia combinatoria, con inhibidores de checkpoints por ejemplo.
El virus (virus oncolítico) entra en una célula tumoral, se replica, y mata a la
célula tumoral. Causa daños específicos en células tumorales ya que están
modificados para que no infecten a células sanas.
 § T-VEC (attenuated herpesvirus enconding human Granulocyte-
macrophage colony stimulating factor: GM-CSF): aprobado en
melanoma. El GM-CSF atrae células dendríticas al lugar para presentar
antígenos a las células T.

o TILs sintéticos: los linfocitos infiltrados en el tumor. Se expanden ex vivo los

linfocitos T específicos del tumor, que están en bajas cantidades y se
reintroducen. Ahora también los hay sintéticos, modifican con lentivirus los TILs
extraídos siguiendo tres estrategias:
§ Aumenta la expresión en el TIL de IL-2 o IL-12 para aumentar la
supervivencia y proliferación.
§ Aumenta la expresión de CXCR2, para que se aumente el homing en el
tumor.
§ Por endonucleasas, se elimina la expresión de PD1 en el TIL y que no
interaccione con PD-L1 y no se inactive.
Se usan sobre todo en melanoma, y está en estudio para otros.