Por: Sonia Castillo Eguis

Funciones:
-Evitar las infecciones potenciales y erradicar las ya establecidas.
-Participa en la defensa contra procesos infecciosos.
1ero tiene que reconocer lo propio para luego saber lo que es extraño
para poder atacarlo.
En las inmunodeficiencias es cuando se nace con la deficiencia, la
inmunosupresión es adquirida, en ambas ocasiones el SI no es capaz de
defender contra los agentes infecciosos.
La vacunación es otro tipo de inmunidad.
-En la defensa contra tumores es cuando se estimula la respuesta inmune
para que aumente su capacidad de defensa contra éstas células que tienen
comportamiento neoplásico.
-Rpta frente a transplantes y/o cuerpos extraños, es un limitante.
-Daño celular e inflamación patológica, es cuando hay un daño sobre el
tejido propio por una rpta inflamatoria exagerada.

Inmunidad: resistencia natural o adquirida frente a una enfermedad o agente

infeccioso. (Natural= se nace con ella.)
Sistema inmune (SI): conjunto de moléculas y células que medían la rpta
contra los microbios infecciosos.
Respuesta inmune: reacción coordinada de los componentes anteriores.
Antígeno: sustancia que es reconocida por el sistema inmune.
Pueden ser carbohidratos, proteínas, ácidos nucleicos y compuestos
químicos. Los reconocen mediante unos receptores, principalmente los
receptores de los linfocitos T (TCR) y Linfocitos B (BCR) o por anticuerpos.
Inmunógeno: sustancia que es capaz de generar una respuesta por parte
del SI. Además del reconocimiento es capaz de generar una rpta por parte
del sistema inmune.
Todos los inmunogenos son antígenos, pero no todos los antígenos son
inminógenos.
En su mayoría los inmunógenos son de origen proteíco,
Alérgenos: antígenos que tienen capacidad inmunogénico pero en cierto
porcentaje de la población que pueden producir enfermedades alérgicas de
caracter inflamatorio.
El SI tiene diferentes mecanismos de defensa:
-rpta innata: siempre va a estar activo, es inespecífica porque va a reconocer
una serie de patrones moleculares asociados a los patógenos pero no se va a
saber qué tipo de microorganismo es o de que tipo dentro de un grupo de
microorganismos.
Barrera natural: piel y mucosas.
Barrera inmune inespecífica: inflamación, fagocitosis.
-rpta adaptativa —> entre más se expone a un medio el SI va a tener más
probabilidad de interactuar con los agentes microbianos por lo que se va a
poder entrenar diferenciando lo propio de lo extraño.
Aquí si se logra identificar el tipo de patógeno y que patógeno es en
específico.
En esta rpta se logran identificar secuencias presentes en un microorganismo
llamado epitope, este tiene que ser un antígeno proteico.
Es la secuencia de aa que va a ser reconocido por un anticuerpo.
Rpta inmune específica: Celular y humoral.
Un paratope es aquella parte de la secuencia del anticuerpo que va
reconocer a ese epitope.
Patógeno vence las barreras naturales (piel, mucosas) y se encuentra con el
SI y se da la rpta inmune innata que va a dar la respuesta inespecífica que
siempre va a estar activa, dentro de esta rpta va a ir la inflamación y la
fagocitosis que conllevan a eliminar el patógeno y generar un proceso de
inflamación crónica. Cuando el patógeno es tan fuerte que la rpta innata no
es capaz de eliminarlo se activa la rpta adaptativa que va ser la respuesta
humoral o celular, está crea memoria inmunológica.

Características de la rpta innata.

No logra diferenciar que virus, bacteria, u hongo es en específico pero si sabe
que tipo de microorganismo es.

Fases de la rpta inmune

Reconocimiento.
Activación de los Linfocitos.
Expansión.
Contracción (regulación).
Memoria.

Inmunidad activa natural: el SI está participando y crea memoria contra el

microorganismo. La activa artificial son las vacunas.
Inmunidad pasiva artificial: se toma el suero de un pcte que haya estado
infectado y toman los anticuerpos y se le ponen a otro pcte. Se tiene
inmunidad hasta cierto momento, no es para siempre porque no tiene
memoria. La pasiva natural es cuando la madre le pasa los anticuerpos al
bebé durante la lactancia.
Ontogenia del SI
El sistema linfoide está compartimentalizado.
En la médula ósea (compartimento central) se va a dar un proceso de
diferenciación celular a partir de una célula pluripotencial (linfocito CD34+)
que va a depender del micro ambiente de la médula, se puede diferenciar
hacia l linaje de los linfocitos B o de los linfocitos T.
Los linfocitos B se van a desarrollar principalmente e en la médula ósea
mientras que el desarrollo de los linfocitos T sucede en el timo.
Una vez fuera de los compartimientos centrales las células migraran hacia
los compartimientos periféricos (ganglios, bazo, MALT) y es aquí donde
comienzan a diferenciarse en sus poblaciones celulares para cumplir una
función inmunológica diferente.
En los compartimientos centrales (médula ósea) se producen las células
independientemente de los antígenos mientras que en los compartimientos
periféricos la producción de cierto tipo de célula si va a depender de los
antígenos que lleguen.

SI maduro
Debe existir un equilibrio entre los compartimientos centrales y periféricos,
cuando no hay éste equilibrio se da la inmunodeficiencia.
Los ganglios linfáticos son los sitios donde se da la presentación de
antígenos al linfocito T para que se dé la rpta adaptativa.

Organización anatómica del sistema inmunológico

1. Órganos primarios: donde se producen y se desarrollan las células
linfoides.
-Médula.
-Timo.
2. Órganos secundarios: donde las células van a cumplir su función, aquí se
da la presentación antigénica.
-Bazo.
-Ganglios linfáticos.
-MALT.

A. Médula ósea:
Aquí se comienzan a desarrollar los linfocitos T, mientras que los linfocitos B
se desarrollan y maduran aquí.
-desarrollo de los linfocitos B
Durante el desarrollo de los linfocitos B la célula hematopoyética
pluripotencial va migrando progresivamente a través de la cavidad de la
médula ósea hasta llegar a la otra superficie ya convertida en un linfocito B
inmaduro que solo necesita salir para madurarse y convertirse en un linfocito
B Maduro naive o virgen.
Las citoquinas son las moléculas que determinan que la célula madre
hematopoyética pluripotencial se llegue a diferenciad en linfocito B.
Las quimiocinas se encargan más que todo de la migración y del
movimiento (quimiotaxis).
En un extremo se van a encontrar células indiferenciadas y otras células que
expresan la IL-7 que es la citoquina que va a hacer que se comience a
diferenciar la célula.
A partir de aquí se comienza a diferenciar y se forma un linfocito pre-pro B.
Dentro de la médula habrá células reticulares que expresan CXCL12, éstas
células se desprenden del endotelio y llegan a una posición en donde sirven
de anclaje para las células que se están diferenciando.

IL-7 se puede considerar como un factor de crecimiento celular y como un

factor hematopoyético.
Los linfocitos B van a expresar en su superficie receptores llamados
receptores de linfocitos B (BCR) que son anticuerpos.
Principalmente hay 2 tipos de anticuerpos: IgD e IgM. Hay células que
tienen una o la otra, aunque también pueden tener ambas.
Tanto el desarrollo de los linfocitos B como el de los linfocitos T consiste en
expresar en su superficie su receptor.
El receptor del linfocito B es un anticuerpo que está conformado por 2
cadenas pesadas y 2 cadenas livianas.
Cuando se va a pasar del estadio pro B al pre B sucede una recombinación
de la cadena pesada (Cadena H).
1ero se va a tener la cadena pesada μ acompañada de 2 cadenas
complementarias accesorias mientras tanto para mantener la estructura y la
estabilidad del receptor.
Cuando sucede la recombination de la cadena pesada esta va a ser
acompañada por la cadena Ƙ y 𝝀, entonces se va a tener un receptor de
linfocito B tipo IgM. En este punto la célula está muy cerca de poder recibir
un antígeno pudiendo ir a la periferia preferiblemente a los ganglios o al
bazo.
Para que se dé la expresión de un IgD en vez de la cadena μ se tiene que
expresar la cadena δ cuyo gen se encuentra al lado del gen de la cadena μ,
entonces para que se exprese δ en vez de μ se tiene que dar el splicing
alternativo.
El CD (cluster differentiation) es una forma de agrupar a las células a partir
de unos receptores:
Célula madre — CD43+
Pro B — CD43+
CD19+
CD10+
Pre B — B220
CD33+
Células B inmaduras — IgM (en bajas cantidades)
CD43-
Células B maduras — IgM (en altas concentraciones

B. Timo:
Va a haber una zona cortical, medular y paracortical.
Los precursores de los linfocitos T van a viajar exclusivamente al timo.
En la superficie de los linfocitos T va a haber ciertos receptores y ligandos,
uno de ellos es el ligando 1 de P-Selectina (PSLG1).
El endotelio alto de las vénulas que llegan al timo tienen expresado en su
membrana P-Selectina.
Las selectinas son moléculas de adhesión.
Al formarse el complejo entre el ligando de la célula inmadura y el receptor
del endotelio alto de la venula se va a permitir el paso de estos linfocitos
inmaduros hacia la región corticomedula (paracortical) donde va adquirir el
nombre de DN1 (doblemente negativo).
Luego se convierte en DN2 y se va hacia la corteza donde será DN3 y luego
va hacia la médula donde será SP (solo positivo) que es donde va a estar
maduro que va a salir por las células de endotelio alto para volver a
circulación.
-desarrollo de los linfocitos T

El receptor del linfocito T está compuesto por 2 cadenas por lo que se

tiene que pasar por un proceso de recombinación en donde se va a
expresar una cadena alfa y una beta.
En el pro T no sucede ninguna recombinación.
En el pre T se recombina primero la cadena Beta y se coloca una cadena
accesoria. Luego hace la recombinación de los genes que codifican para
la cadena alfa y ahora si va a tener un receptor en su superficie
recibiendo el nombre de DP, este nombre se da porque al mismo tiempo
que presenta el TCR también presenta CD4 y CD8, son proteínas
accesorias que se encuentran ubicadas en la superficie de la célula y es
una forma de clasificarlo desde el punto de vista funcional y estructural.
En el siguiente paso se define si va a ser CD4 o CD8.
Los CD4 son los helpers cuya función es cooperar a aumentar la
respuesta.
Los CD8 son los killers, se van a dirigir hacia la célula que está
infectada y la va a eliminar.
Al final el linfocito T va a tener su receptor (TCR) y va a tener CD4 o CD8
y luego saldrá a la periferia.
Durante el proceso de desarrollo el linfocito T va a pasar por una
selección positiva y otra selección negativa.
Selección positiva: una célula presentadora de antígeno le va a
presentar el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), también
llamado antígeno leucocitario humano (HLA).
Se tienen dos tipos de MHC: clase 1 y clase 2.
Cuando llega una célula presentadora de antígeno con un MHC tipo 2 a
un linfocito DP (que tiene CD8 y CD4) ya no se necesitará el CD8 porque
el MHC tipo 2 compagina mejor con el CD4 dejando un linfocito T CD4
SP.
Selección negativa: las células presentadoras de antígeno (en su
mayoría células dendríticas) van a expresar el MHC pero también van a
presentar un antígeno propio (cualquier sustancia productiva por el
cuerpo) con la finalidad de que cuando entra en contacto con el linfocito
T éste primero se ancla al MHC y luego interactúa con el antígeno, si
esta célula es específica para ese antígeno se activa creando un linfocito
T reactivo que se va a destruir.
Lo que debe suceder es que el linfocito T reconozca al MHC pero no
se debe activar frente al antígeno propio.

C. Bazo:
Dentro del bazo habrá una zona llamada
pulpa blanca donde van
a haber unos folículos
primarios que están cons-
tituidos por linfocitos B.
Como al bazo llega toda la
sangre que circula si hay algún
antígeno circulando en sangre
que pueda ser reconocido
por un linfocito B de algún
folículo éste linfocito B se va a activar
va a proliferar formando un centro germinal.

D. Ganglios linfáticos:
Si se reconoce algún antígeno las
células presentadoras de
antígeno van a ir hacia el ganglio
linfático más cercano y si éste
logra escapar lo esperará el
siguiente y así sucesivamente, si
logra evadir a todos los ganglios
eventualmente llegará al bazo
donde también podrá ser
identificado.

En los ganglios linfáticos hay va-

ríos vasos aferentes y un solo va-
so efernete.
Hacia la corteza se van a ubicar
los folículos que si están aumen-
tados de tamaño van a tener un
centro germinativo donde van a
estar proliferando los linfocitos B.
Más hacia la médula se encontrarán más linfocitos T.
Cuando llega un antígeno al ganglio los linfocitos B son los primeros
que lo reciben, al recibirlo se convierten en células presentadoras de
antígeno que tienen que ir hacia la médula donde están los linfocitos T,
este movimiento se da gracias a unas quimiocinas y gracias a la
expresión de receptores en la superficie de la célula y de ligandos en
las células de la corteza o de la médula.
El linfocito B va a tener expresado CXCR5 que es el receptor de de
quimiocina para el CXCL13.
El linfocito T va a expresar CCR7 que es receptor para CCL21 y para
CCP19.

E. MALT:
Función: mantener la tolerancia inmune.

Células y moléculas del Sistema Inmune

La rpta innata activa a la rpta adaptativa pero a la vez la respuesta

adaptativa refuerza a la rpta innata mejorando la capacidad que está
tiene para eliminar al agente patógeno o agente extraño.
-Macrófagos: durante el desarrollo los monoblastos se van a dirigir
hacia los tejidos y se van a diferenciar en macrófagos que permanence
sobre los tejidos. Los monocitos están circulando en sangre y cuando
ya quedan en un tejido se diferencian en macrófagos. Están pendientes
si llega un patógeno al órgano en el que están para atacar pero no se
mueven. Tienen MHC clase 1 y 2, éstas células pueden ser infectadas
y a la vez pueden presentar antígenos.
Las células presentadoras de antígenos cuando capturan al agente
patógeno inmediatamente comienzan a aumentar la expresión de MHC
clase 2 para activar apropiadamente a la rpta adaptativa.
Un macrófagos se activa cuando aumenta su capacidad fagocítica, es
decir que aumenta de tamaño por lo que puede capturar mayor volumen
del patógeno, y aumenta las especies reactivas de oxígeno que son las
que participan en el proceso de degradación del agente patógeno.
-Células dendríticas: son las células presentadoras de antígeno por
excelencia porque ellas están en los tejidos, capturan el antígeno, salen
del tejido y migran hacia el ganglio linfático más cercano, en esta
migración cambia la expresión de los receptores de quimiocina y la
expresión de MHC clase 2 favoreciendo la expresión.
-Natural killer: van a eliminar a las células que tengan comportamiento
neoplásico o células infectadas.
En su superficie tienen receptores de activación y otros receptores de
inhibición. Las células somáticas deben expresar en su superficie
también unos receptores.
La natural killer va de célula en célula reconociendo a ambos receptores,
si la célula muestra ambos receptores no pasa nada pero si una célula
tiene comportamiento neoplásico no va a montar bien los receptores por
lo que la natural killer se va a activar y la va a matar. La NK no sabrá si
está infectada o si tiene comportamiento neoplásico pero la elimina por
si acaso.
Éstas células tienen unos microgranulos que ayudan a fusionar la
membrana de esta célula con la membrana de la otra célula. Uno de
estos gránulos tienen perforinas que son moléculas que generarán unos
poros que perforan la membrana celular por donde va a salir todo el
complejo teñido de esta.
-Granulocitos: eosinófilos, basófilos, neutrófilos.
Basófilos: participan en los procesos inflamatorios, tienen funciones
muy parecidas a los mastocitos solo que estos mastocitos están en los
tejidos mientras que los basófilos son circulantes.
Pueden sensibilizarse a partir de IgE y liberar mediadores inflamatorios.
Eosinófilos: están relacionados a las rptas con parásitos.
-Mastocitos: se encuentran principalmente en los tejidos, se pueden
sensibilizar uniéndose a anticuerpos de tipo E en su superficie y son los
que van a participar en gran medida en las rptas alérgicas.
Hipersensibilidad
La rpta inmune es deficiente —> inmunodeficiencia.
La rpta inmune es contra autoantígenos —> autoinmunidad.
La rpta es exagerada —> hipersensibilidad.

Tipo 1:
-Característica de las alergias y de la anafilaxis,
-Hipersensibilidad inmediata.
-Mediadores: IgE.

Tipo 2:
-Demora un poco más tiempo.
-IgG e IgE.
-Antígenos en la superficie de las células o en la superficie del agente
patógeno.

Tipo 3:
-El antígeno es circulante.
-Atrae el complemento formando inmunocomplejos.

Tipo 4:
-No es mediada por anticuerpos sino que es mediada por células
(linfocitos T CD4 y CD8).
-La rpta es tardía.
 Por: Sonia Castillo Eguis

Los patrones celulares asociados a patógenos es algo que le permite a los receptores
reconocedores de patrones discriminar entre patógenos para desencadenar la respuesta innata
y por ende la activación del inflamasoma.
La inflamación se da cuando, por ejemplo:
1. Un macrófago fagocita un conjunto de bacterias.
2. Las reconoce.
3. Por lo que libera citoquinas y quimiocinas generando una activación del sistema
inmune innato.
4. Esto llevará a la contracción de las célula endoteliales de la venula poscapilar.
5. Se aumenta la permeabilidad del capilar.
6. Que lleva al aumento de la presencia de los líquidos y de las proteínas en el tejido.
7. A la vez habrá una extravasación de células, especialmente neutrófilos y
macrófagos cuyo objetivo será frenar o limitar la propagación del microorganismo
presente en el tejido.

El objetivo de la respuesta inflamatoria no es la respuesta innata, la respuesta innata tiene

como consecuencia a la respuesta inflamatoria.

El receptor a partir del cual se comenzó a investigar fue el receptor tipo Toll 4 (TLR4) cuya
activación llevaba a una respuesta de carácter pro inflamatorio como era la producción de
citoquinas y quimiocinas o la liberación de interferon tipo 1.
TLR4: reconoce a las bacterias Gram (-) mediante el lipopolisacarido (LPS) que tienen todas
éstas bacterias.
Los receptores reconocedores de patrones moleculares se encuentran en la membrana de la
célula, en los endosomas o en el citoplasma y cada uno identifica cosas diferentes, por
ejemplo:
- Receptores de membrana plasmática: miran estructuras externas que ni están
directamente relacionadas con el genoma de los microorganismos a los cuales
se reconoce.
- Receptores del endosoma o del citoplasma: directamente reconocen elementos
estructurales propios del genoma del microorganismo.
Debido a esto se sabe que los TLR4 están en la membrana plasmática.
Habrá TLR en todas las células pero no en todas las células habrá de todos los tipos.

En el citoplasma hay otras moléculas, que no necesariamente son de tipo Toll, que son
capaces de reconocer elementos estructurales del genoma del microorganismo y también van
a activar factores de transcripción importantes en la generación de una respuesta inmune
apropiada.
Al enfrentarse con el patógeno la célula ya sabe que va a morir pero para vital que el daño se
extienda lo que hace es liberar un conjunto de quimiocinas o interferones para que las células
vecinas estén preparadas para cuando el patógeno llegue a ellas.

Estructura de los TLR

-Porción extracitoplasmática: en forma de gancho. Es el que
entra en contacto con el patógeno. Es rica en ectodominios de
leucina.
-Porción transmembranal.
-Porción citosólica
En la porción citosólica existen 2 estructuras:
1. Dominio TIR que va que ser importante para ensamblar la estructura que va a
permitir transducir la señal para activar el factor de transcripción.
2. BB loop que es importante para que se ensamble el dímero del TLR ya que si no está
dimerizado no puede funcionar el receptor.
Los TLR pueden estar en forma monomérica pero cuando llega un patrón molecular
estos sufren un cambio conformacional que permite que se muestre el BB loop para
poder formar el dimero.
Esta dimerización permite que al dominio TIR se le vayan ensamblando un conjunto
de moléculas necesarias para transducir la señal.

Si el patógeno es capaz de atravesar la membrana plasmática significa que está en proceso de

replicación o ha sido fagocitado.
Al ser fagocitado ya están expuestos los ácidos nucleicos o mediante un mecanismo ha sido
capaz de inyectar ácidos nucleicos que estaban afuera al interior de la célula, de tal manera
que los TLR sean capaces de reconocer a los distintos ácidos nucleicos.
En el caso del ADN de virus o bacterias tienen un motivo que es el CPG (motivos
enriquecidos citocina-guanisina) pero no está metilado por lo que es reconocido como
extraño ya que en el caso de las células del organismo humano si está metilado.

Dímeros: la mayoría son homodímeros, los únicos que son heterodímeros son los que
dependen del receptor TLR2.
En el dominio TIR están un conjunto de moléculas para la transducción de la señal de ese
reconocimiento lo que permite la activación de factores de transcripción.
Existen 2 grandes grupos de factores de transcripción que le permiten a la célula saber que
hay un problema.
Uno depende de factor nuclear kB (NF-kB) y otro que depende de los factores
reguladores del interferón (IRF 3,7
ó 8).
• NF-kB: media para que la célula
produzca citoquinas proinflamatorias
y quimiocinas como TNF, IL6 o
IL12.
Lo que produce la célula de forma
predominante son citoquinas
p ro i n f l a m a t o r i a s c a p a c e s d e
amplificar respuesta inmunitaria en
donde se generará la participación de
leucocitos polimorfonucleares o una
respuesta multisistémica.
Usualmente es usado para bacterias y
hongos.
• IRF: inducen la producción de
moléculas asociadas a la vía del
interferón, especialmente interferón
tipo 1.
Esta vía será útil más que todo para los virus.
El interferón afecta más que todo al ribosoma afectando asimismo la producción de
proteínas y también a los procesos de replicación celular. Al bloquear la producción
de proteínas o la replicación se bloquea también la reproducción del virus
aguantando así la infección.

Asociado al dominio TIR puede estar una molécula que es la MYD88 (factor de
diferenciación mieloide 88), o a TIRAP o a TRAM. Por esto hay vías dependientes de
MYD88 y vías que no son dependientes de MYD88.
La vía de MYD88 va a activar al factor NF-kB.
La vía de TRAM va a activar al interferón 3.
El TIRAP se unirá con MYD88, es decir que esta vía termina siendo dependiente de esta
última molécula.
Dependiendo del tipo de TLR es que MYD88 va a necesitar un intermediario o se va a unir
directamente al receptor.
Cuando el reconocimiento se lleva a cabo a través de la membrana plasmática,
indistintamente del receptor Toll o indistintamente del patrón molecular que esté
participando, la vía va a tender a proceder hacia la producción de NF-kB.
Dependiendo de que tipo de receptor se active se va a producir cierta concentración de NF-
kB y se van a producir cierto tipo citoquinas proinflamatorias, por lo cual se deduce que no
todos los microorganismos que entren van a tener la misma reacción ya que se estarán
produciendo citoquinas diferentes dependiendo del tipo de microorganismo que es y se va a
producir una diferente cantidad y en diferente tiempo de NF-kB.
Después de que los TLR son
activados tienen que ser
endocitados porque el sistema
tiene que saber cuando la amenaza
ya pasó. Entonces se endocitan
para disminuir la cantidad de
complejos activantes que están
presentes en la membrana
plasmática.
Todo Sistema TLR qué se active a
partir de endosomas, va a activar
interferón tipo 1.
Todo lo qué está en del endosoma necesariamente va a generar interferón más un poco de
citoquina proinflamatoria debido a que es necesario amplificar la respuesta inmune.
Por vía de entrecruzamiento y por vía de otras moléculas que están presentes en el cluster o
en el grupo de transductor de señales, los TLR del endosoma pueden conllevar a la
producción de otras citoquinas proinflamatorias.
Los TLR tienen que estar en la membrana plasmático o en un endosoma, no pueden estar
libres en el citosol porque puede que la célula muera y al morir liberan ácidos nucleicos y la
respuesta de los TLR que reconocen ácidos nucleicos son bastante potentes por lo que puede
desencadenar una reacción autoinmune.

Los TLR que habitualmente se encuentran en la membrana plasmática o que funcionalmente

actúan en la membrana plasmática temporalmente residen en el endosoma.
De tanto en tanto se muestra cierta cantidad de TLR de membrana plasmática en la
membrana plasmática.
Solamente persiste en la membrana plasmática si y sólo si ocurre el proceso de
reconocimiento del LPS o de cualquier patrón molecular reconocido en membrana.
El LPS que va a ser reconocido por
TLR4 se une con una molécula
soluble que es propia de la célula
eucariota que se llama MDII y eso
va a permitir entonces de que se
una a CD14 y se produzca el
dímero, una vez que se genera esto
ocurre una señalización, una de las
consecuencias de la señalización es
la endocitosis.

Las moléculas que tienen una línea

roja son los bloqueantes, la cascada
solo se llevará a cabo si se supera el
umbral de estos, es decir que haya las
suficientes moléculas transductoras de
señal para que estos bloqueadores no
den abasto y se lleve a cabo el resto de
la cascada.

El apagado de la señalización puede ser por un endoso a o genéticamente.

Genéticamente:
La molécula NF-kB es un dímero (P50 y P55).
Usualmente está en el citoplasma, estando aquí se le une una molécula que es el inhibidor de
NF-kB.
Hay otro conjunto de moléculas que son las quinasas del inhibidor de NF-kB que lo
fosforilan por lo que termina mostrando aa potencialmente ubiquitinantes para que sea
degradado.
Mientras el dímero de NF-kB esté asociado a su inhibidor éste no podrá e tirar al núcleo.
Cuando el daño es interno y no depende de ningún microorganismo entonces los receptores
van a reconocer patrones moleculares asociados a daños tisulares.
Las células propias durante su muerte liberan una cantidad de moléculas que puede ser
reconocida por esos TLR:
- Puede liberarse proteínas de choque térmico.
- Puede liberarse matriz extracelular.
- Puede liberarse proteínas qué están presentes en el núcleo.
Estas pueden interactuar con proteínas tipo toll y generar un proceso inflamatorio porque la
inflamación es un evento necesario para que ocurra un evento de reparación.

En el citoplasma existe otro conjunto de receptores de patrones moleculares dependientes

de ácidos nucléicos que no necesariamente tienen que ver con los TLR.
A nivel citosólico existen moléculas que pueden detectar ADN que
está fuera del núcleo lo que significará qué hay un problema en la
célula que necesita ser reparado. Éstas
moléculas son:
•AIM2 (absent in melanoma 2):
reconoce ácidos nucelicos en el
citoplasma. Cundo se une al ADN lleva a
cabo un proceso similar al de la
estructuración del inflamosoma.
Inflamosoma: se activa la caspasa 1 que
asimismo activa IL-1 beta (señal
inflamatoria más potente).
•Catenina o interferon 3 y 16: se activa el
factor regulador de interferón tipo 3 que
conlleva a la inducción o activación de.
La expresión del interferon beta.

•RIG1: El ADN que está en el citosol es

reconocido por una polimerasa tipo 3 que va a
conllevar a la producción de un ARN (ds) que
va a ser reconocido por RIG1 asociado a
Panhandle lo que lleva a la producción de
NF-kB y de interferón tipo 1.
•MyD88: TLR9 se encuentra con MyD88 que
induce a la activación de interferon tipo 7 que
lleva a la liberación de interferon alfa.
INFLAMOSOMA
Se forra cuando las celdas requieren que se
pase de un evento local a uno sitémico.
Éste proceso sistémico va a estar dado por la
liberación de IL-1B y IL-18.
Dominios del inflamosoma:
1. Repeticiones ricas en leucina.
2. Dominios de oligomerización basado en
nucleótidos.
3. Dominios que permiten uniones homo y
heterotípicas que pueden facilitar la
formación de la estructura.
Algunos de estos dominios son el de reclutamiento asociado a caspasas o el de tipo pirina.
Las caspasas son moléculas asociadas a apoptosis.
Las pirinas están asociadas a pioptosis (tipo de apoptosis altamente inflamatoria).
NLRP3 es un tipo de NOD-Like Receptor, es una estructura asociada al inflamosoma. Son
moléculas que inducen procesos inflamatorios en diferentes órganos o tejidos.
En su estructura tienen: un dominio tipo pirina, un dominio de oligomerización tipo
nucleótidos y repeticiones ricas en leucina.
 Mecanismo de activación de la inflamación (ejemplo con NLRP3)
1. TLR4 reconoce un lipopolisacarido.
2. Se señaliza MyD88.
3. Se activa NF-kB.
4. Se producen citoquinas proinflamatorias.
5. Se producen NLRP3 (base del inflamosoma) y IL-1B (necesita de la formación del
inflamosoma para poder ser liberada.
6. Se ubiquitina NLRP3, no para destruirlo sino para dejarlo quieto esperando una
señalización lo suficientemente fuerte ya que lo que se va a desencadenar es muy poderoso
y éste proceso inflamatorio solo se debe dar si y solo si se necesita.
7. Al liberarse de la ubiquitina el NLRP3 se ancla a la membrana externa de la mitocondria
cerca de la estructura que controla la permeabilidad mitocondrial.
8. La mitocondria libera radicales libres, cardiolipina e inclusive puede liberar DNA
mitocondrial.
9. El dominio tipo pirina, un dominio de oligomerización tipo nucleótidos y repeticiones
ricas en leucina le van a permitir al NLRP3 articularse sobre si misma y generar una
estructura helicoidal. Aquí se da la oligomerización del NLRP3.
10.ASC (complejo Spec) se forforila. Éste complejo Spec va a tener el dominio de pirina y el
dominio de reclutamiento asociado a caspasas.
11.ASC se articula a la estructura helicoidal mediante el dominio de pirina.
12.Luego el ASC, mediante su dominio de reclutamiento de caspasas, se ancla a la
procaspasa 1.
13.Al tener tantas procaspasas 1 una al lado de la otra se potencia la actividad enzimática
haciendo que se corte y se generen las caspasas 1.
14.El blanco de la caspasa 1 será la pro IL-1B y la pro IL-18. Éstas 2 moléculas activadas son
las que generalizan un proceso inflamatorio local para que se vuelva sistémico, llaman la
atención del Sistema diciendo que algo no está bien para que se haga algo más.

Enfermedad del Alzheimer

Esta enfermedad es de tipo
proinflamatoria y tiene que ver
con la generación de placa
amiloide o con la generación de
p a r t í c u l a s Ta o ( a x o n e s
degenerados).
La microglía responde generando
un ciclo de inflamación que
conlleva a una destrucción
neuronal.
Pero lo que genera la inflamación al principio no es la placa amieloide, antes de que se
formen éstas placas ya hay un proceso inflamatorio preexistente de manera continua que
puede que esté asociado a la presencia de fibras amiloide de manera soluble interactuando
con el CD36 o de manera fibrilar.
La microglia la fagocita y se la queda ahí porque no tiene la capacidad de degradar la
estructura.
Llega un momento donde hay tanto y es tanta la toxicidad que el lisosoma explota liberando
catepsina beta (molécula asociada a la oligomerización del NLRP3 y de la generación del
inflamosoma).

Ateroesclerosis
Está enfermedad se da por el proceso inflamatorio frente al exceso de colesterol.
Existen 3 eventos:
1. Los ácidos grasos libres en exceso interactúan con el TLR2 y el TLR4.
2. El colesterol oxidado de la LDL interactúa con CD36 que formará un complejo molecular
con TLR4 o 6 activándolos.
3. Por el exceso de LDL en sangre se reclutan macrófagos para que fagocitan el exceso de
colesterol. Los cristales de
colesterol se va a acumular en
el centro del fagolisosoma
dentro del macrófago. Como el
macrófago no tiene la capacidad
de procesar el colesterol lo al
almacena y como el colesterol
es tóxico se rompe el
fagolisosoma liberando
catepsina conllevando a la
formación del inflamosoma.

Diabetes miellitus tipo II

El aumento en la glucosa lleva a la
elevación de la producción de
radicales libres y producción de
TRX que se asocia a NLRP3,
ayudando a la generación del
inflamosoma.
 Por: Sonia Castillo Eguis

Inflamación:
Procesos tisulares que se dan por fenómenos moleculares, celulares, y
vasculares cuya finalidad es defensiva contra lesiones físicas, químicas o
biológicas.

Funciones:
1. Destruir y remover un agente nocivo.
2. Limitar el tamaño de la lesión evitando la diseminación del agente nocivo, sus
efectos y productos.
3. Repara y reemplaza el tejido dañado por el agente nocivo y sus productos.

*Además de ser una respuesta inflamatoria también puede causar enfermedad

como en las enfermedades autoinmunes en las que se ataca lo propio.
*Es un proceso cuya finalidad es defensiva frente a agente químico, biológicos,
etc.
*La rpta es focalizada.
*Va a ser indemiadata.

Signos cardinales de la inflamación

1. Calor y 2. Rubor: se deben a las alteraciones vasculares y la vasodilatación.
3. Tumor: causado por la acumulación de material como líquido y células.
4. Dolor: por el aumento de las terminaciones nerviosas.

El agente causal (nocivo) puede ser:

Exógeno.
Endógeno

Fases:
1. Liberación de mediadores: sintetizados más que todo por mastocitos luego
de un estímulo.
2. Efecto de los mediadores: Una vez se liberan crean alteraciones vasculares
o tienen un efecto quimiotáctico para atraer a las células de la respuesta
inmune.
3. Llegada de las moléculas y células inmunes al foco inflamatorio.
4. Regulación del proceso inflamatorio.
5. Reparación: puede ser goat o parcial, esto va a depender del agente nocivo y
de la respuesta inmune. Puede que deje funcionabilidad total, parcial o puede
quedar sin funcionabilidad, depende de la extensión del daño y del tejido que se
tenga que reparar.
Macrófagos: son los que fagocitarte y destruyen, peor además presentan
los antígenos.
Neutrófilos: cuando aumenta la permeabilidad del endotelio salen hacia
el tejido para cumplir su función de fagocitarte destruir las bacterias.

Exudado: agua y mediadores químicos.

Infiltrado: tiene componente celular.

1. Liberación de mediadores:
Los mastocitos son las células que los liberan, son los principales.
Esta liberación de mediadores puede ser por el ingreso de un agente
nocivo o por la activación del complemento, por la IgE.

2. Efecto de los mediadores:

3. Llegada de moléculas y células inmunes al foco inflamatorio.
A. Fase inicial. Llegada de moléculas: se unen las Ig al germen dependiendo
del microorganismo.
También hay factores de complemento, kininógenos (señalizan para que se
liberen las kininas), proteínas de la fase aguda (como la proteína C reactiva
PCR) y factores de la coagulación.

B. Fase tardía. Llegada de células:

4. Regulación del proceso:

Lo que más ayuda es eliminar lo que causó la inflamación.
Los reguladores de la respuesta inflamatoria pueden ser las prostaglandinas,
heparina y los eosinófilos.

5. Reparación:
Se da una revascularización en unos 2 a 3 días.
Hay una llegada de fibroblastos que se demoran alrededor de una semana
reemplazando fibras de colágeno.
Manifestaciones clínicas:
1. Calor.
2. Rubor.
3. Tumefacción
4. Dolor.
5. Pérdida de la función.

Consecuencias sistémicas:
-fiebre.
-Leucocitosis: la línea celular que aumente va a depender del
microorganismo que éste infectando.
-leucopenia que sucede en las infecciones virales o or bacterias
encapsuladas como la salmonella.
-reacción inmunológica que se mide con la PCR.

Inflamación aguda
Mediadores celulares
-Neutrófilos.
-Monocitos y macrófagos.
-Eosinófilos.
-Plaquetas y linfocitos.
-Células endoteliales.

La inflamación aguda tiende a cesar cuando se da una reparación

completa, se neutralizan las sustancias químicas, se normaliza la
permeabilidad vascular, hay una muerte natural de todas las células
inflamadas y, dependiendo del daño, se dé una reformación de los vasos
sanguíneos.

Inflamación crónica
Se puede dar la formación de granulomas con el fin de cincunscribir el
agente nocivo para que no se disemine.
Se da por una resolución incompleta.
Mientras NO se elimine del material extraño va a ocurrir la inflamación
crónica la cual se acompaña de muerte de tejido, formación de granulomas
y se va a buscar angiogénesis compensatorias para recuperar funcionalidad
pero que nunca logra ser igual a lo procedente al daño.
 Por: Sonia Castillo Eguis

El sistema debe establecer una relación de tensión que es bastante dinámica y bastante
creativa entre el organismo y los microorganismos con los cuales se interactúa.
Estos microorganismos contribuyen a la educación del sistema inmune.
Algunos de estos microorganismos son importantes (sean simbióticos o comensales) porque
compiten por el espacio con aquellas bacterias que potencialmente pueden ser patógenas.

1. MUCOSA INTESTINAL
Componentes:
1) Comensales: bacterias que hacen parte de la
estructura del organismo, bacterias que tienen una
relación simbiótica o por lo menos que no hacen
daño.
2) Moco: va a crear una restricción a las bacterias para
que no se acerquen al epitelio. Aunque hay en unos
lugares donde se va a permitir que las bacterias
tengan contacto con el epitelio, por ejemplo, en el
ilion donde hay abundancia de placas de Peyer
(cúmulos de tejido linfático).
3) Lámina propia: hay grupos de células del sistema
inmune, hay ganglios linfáticos mesentéricos.

Intestino delgado —> va cambiando a medida que va avanzando, al final se van a encontrar
estructuras tipos placas de Peyer muy estructuradas en lo que tiene que ver con el grupo de
células Inmune que lo habita y su interacción con el medio externo.
Colon —> el grupo de células inmune no es tan marcado como en las placas de Peyer pero si
se pueden encontrar ciertos folículos linfoides aislados o se pueden encontrar ciertas células
inmunes dispersas.

Intestino delgado
Además de tener microvellosidades, en el intestino delgado hay criptas llamadas las criptas
intestinales en las cuales se vean a encontrar una variedad de células con diferente funciones
pero que derivan de una misma célula pluripotencial (que también se encuentra en las
criptas).
Van a haber células absortivas que no tiene nada que ver con la interacción con ciertas
moléculas que pueden tener las bacterias.
Hay células enteroendocrinas y células de Paneth.
Las células de Paneth tienen la capacidad de producir
unos péptidos denominados péptidos
antimicrobianos.
Las células del epitelio intestinal tienen la capacidad
de servir de paso de las IgA diméricas que se
producen en la lámina propia.
Tanto el péptido antimicrobiano como la IgA dimérica
se encuentran asociados al moco producido por las
células de Goblet. Éstas células también producen
otro péptido antimicrobianos que es el factor Trefoil
3.
En el moco no se van a encontrar bacterias.
Sobre el fólico linfoide de la placa de Peyer del intestino delgado están las células M que son
las que van a permitir que las bacterias vivas que están en la luz del intestino pasen
directamente al folículo linfoide.
Aquí las células dendriticas las capturan y luego viajan al nódulo linfoide
mesentérico donde posteriormente van a presentar y van a generar los linfocitos T y
B específicos para la población microbiana presentada.

Colon
Como aquí la capacidad absortiva es muy baja no se encuentran
estructuras tan organizadas como la placa de Peyer pero igual se va a
tratar de defender.
Se sigue produciendo péptido antimicrobiano e IgA dimérica
secretora.
Aquí habrá una doble capa de moco que establece una mayor
capacidad restrictiva.
Placas de Peyer
Habrá células dendríticas cuya función principal será producir ácido retinóico.
Los plasmocitos van a producir IgA.
La vénula postcapilar con endotelio alto tiene una “doble combinación” para que solo las
células que puedan tener esa doble combinación puedan migrar a través del endotelio para
poblar la lámina propia.
Esta “combinación” será responder a una quimiocina que es la CCL25. Ésta es producida por
las células de la lámina propia.
Las células que van a responder a éste CCL25 serán aquellas que tengan el receptor de
quimiocina CCR9.
Los receptores de quimiocinas son acoplados a proteína G, cuando ellos están en contacto
con su quimiocina se genera una activación en estas células, y su activación conlleva a
activar a una integrina que es la alfa 4 beta 7 (a4b7).
La integrina es un dímero que tiene sus sitios de unión con sus moléculas de
contraparte ocultos, pero cuando existe una excesiva liberación de calcio en la parte
citosólica de la célula (que se da por la interacción entre CCR9 y CCL25) la integrina
hace un cambio y muestra los dominios que le permiten interactuar con su molécula
de contraparte.
La integrina alfa 4 beta 7 va a interactuar con MadCAM-1 que es una Ig y una leucina al
mismo tiempo.
Esta MadCAM-1 va a estar expresada en la superficie del endotelio.
Esta interacción de moléculas es lo que les va a permitir a los linfocitos B, linfocitos T y
células dendríticas poblar la lámina propia.

Los niños no nacen con placas de Peyer, sino que estas se van construyendo de manera
ontogenica a medida que la edad avanza.
Para que no ocurra un proceso inflamatorio y se modulen las bacterias que están colonizando
se tiene que inducir una tolerancia en toda la estructura.
El epitelio intestinal, a partir de unas moléculas que produce, tiene la capacidad de
actuar sobre los linfocitos B y diferenciarlos para que estos produzcan un tipo de IgA
que se denomina como IgA nativa.
En esta producción de Ig no hubo la necesidad de la participación de los linfocitos T
o de la célula dendrítica folicular.

Protolerancia
Si la bacteria está en la parte apical de la célula epitelial intestinal éstas células lo traducen
hacia un efecto protolerante.
Si la bacteria está en la parte basolateral de las células se traduce hacia un proceso
proinflamatorio.
Las bacterias intestinales algunas van a ser aerobias, otras serán anaerobias y otras también
pueden ser anaeróbias facultativas.
Las anaeróbias facultativas no necesariamente van a terminar produciendo agua en su
relación con oxígeno, sino que también puede terminar produciendo radicales libres.
La presencia de radicales libres y ADN bacteriano en la zona apical rápidamente se
traduce en la generación de un comportamiento fenotípico de esta acción intestinal
para cortar o para evitar que se genera la activación de NF-KB.
En un evento protolerante el epitelio intestinal continuamente va a estar produciendo
mucinas, específicamente el MUC2 y péptidos antimicrobianos.
Así mismo, el NF-kB que va a tener una estructura protolerante ya no va a estar dirigido
hacia citoquinas proinflamatorias, sino que comienza a producir este conjunto de moléculas
que son importantes, las cuales son:
APRIL.
Baff (factor específico de activación de linfocitos B).
IL-25.
Ácido retinóico.
Factor de crecimiento transformante beta (TGF-B)
Linfopoyetina estromal tímica
Pero las que un linfocito B necesita para diferenciarse en célula plasmática productora de IgA
son: APRIL, BAFF, ácido retinóico y TGF-B.
Primero la célula B IgM+ recibe las señales de las 4 moléculas anteriores y se
diferencia en una célula de memoria productora de IgA, luego por la presencia de
IL-2 e IL-6 se diferencia en células plasmáticas productora de IgA que es la que va a
secretar las Ig.
Gracias a éstas señales es que no se necesita de la producción de la placa de Peyer
para que se comiencen a producir IgA’s.
Hay dos poblaciones de IgA:
- Monomérica: que está circulando en sangre.
- Dimérica (secretora): 2 monomeros de IgA articulados con una 3ª cadena que es la cadena
J. Esta solo se encontrará en las barreras de las mucosas. Es la que más se produce a pesar
de que no se encuentre mucho en sangre.
La Ig que se está produciendo luego interactúa con un receptor que se encuentra en la parte
basolateral del epitelio intestinal que se llama receptor de poli-Ig.
Esto es lo que va a permitir, a través de un mecanismo de transitosis, que la Ig migre
de la parte de la lámina propia a la parte luminal y ahí comienza a interactuar con las
bacterias.
Algunas bacterias como el Bacilo flagilis van a modular al epitelio intestinal para que este
comience a generar moléculas que van a propender hacia un estado de tolerancia en las
células que están cohabitando en la lámina propia.
 Por ejemplo, el macrófago produce IL-10, y
éste IL-10 más el TGF-B (producido por la
célula intestinal y la célula dendrítica) van a
conllevar a la organización de células T
reguladoras.
Las células T reguladores son las que no van a
permitir que haya una exagerada, esto habla de
cómo el sistema inmune va a tender siempre hacia
la tolerancia y para que se lleven a cabo respuestas
inflamatorias o procesos autoinmunes se deben
vencer ciertos puntos de chequeo.
De éstas células va a derivar la célula T
folicular helper que van a conllevar a
producir linfocitos B IgA específicos en las
placas de Peyer.
Las células dendríticas tiene la capacidad de inducir
linfocitos Th17, que van a tener un balance dinámico con las células foliculares helper.
Éstos linfocitos Th17 son altamente inflamatorias, pero producen la IL-22 que tiene
la capacidad de inducir la secreción de péptidos antimicrobianos por parte del
epitelio.
Mientras esté la célula reguladora del potencial inflamatorio Th17 se mantiene a
raya.

Células del epitelio intestinal:

-Son las células clave de la mucosa intestinal para que se mantenga la tolerancia.
-Éste es el que va a señalizar a las células del sistema inmune si montar un proceso de
tolerancia o de inflamación, en caso de que alguna bacteria llegue a la region basolateral del
epitelio.
-Son las células que señalizan para que se desarrollen los linfocitos B para que en su proceso
de diferenciación produzca IgA nativa no adaptativa mediante la secreción de BAFF, APRIL,
ácido retinoico y actor de crecimiento transformante beta (TGF-B).
-También secreta linfopoyetina estromal tímica (TSLP).
-Producen el péptido antimicrobiano y el moco.

Hay unas células linfoides innatas que pueden influenciar en la respuesta de la mucosa
intestinal y en la capacidad de producir moco o péptidos antimicrobianos.
Los metabolitos secretados por bacterias tienen la capacidad de modular el epitelio junto a
su lámina propia para mantener un fenómeno de tolerancia. Éstas moléculas son:
ADN bacteriano.
Ácidos grasos de cadena corta (SCFA) que tienen la capacidad de inhibir
las histonas deacetilasas que son enzimas que tienen la capacidad de
producir efectos epigenéticos sobre el ADN de las células.
El ADN tiene una carga negativa y las histonas una carga positiva por lo que se van a atraer
haciendo al ADN una estructura compacta en donde no se puede llevar a cabo proceso de
transcripción.
Al acetilar las histonas éstas tendrán una carga negativa por lo que se repelerá del ADN
permitiendo que éste sea más laxo y se lleven a cabo procesos de transcripción.
En el caso de la histona desacetilasa ésta no va a permitir que se llevan a cabo estos
procesos porque como le quita el grupo acetilo a las histonas están quedarán positivas
entonces se atraerán al ADN.
Los cambios transcripcionales que se darán tienden a inducir fenómenos de tolerancia.
En éste proceso de tolerancia también participará el TGF-B, expresado por el epitelio, las
células dendríticas y las células T reguladoras. Éstas últimas inducen al desarrollo de las
Linfocitos B por su gran capacidad de producción de TGF-B que es la principal citoquina
para que los linfocitos B se diferencien hacia células con la capacidad de producir IgA.
Los linfocitos Th17 dependen en gran mediada de la producción de ácido retinóico por parte
del epitelio. Asimismo, los linfocitos Th17 al expresar sus citoquinas (IL-22) inducen al
epitelio para que exprese más péptido antimicrobiano. Todo esto con el objetivo de poder
crear un proceso de tolerancia frente a los microorganismo presentes en la parte luminal.

VIH
En caso de inmunodeficiencia, como en el VIH, las células del sistema inmune no van a
poder irse hacia el epitelio intestinal debido a que no podrán expresad CCR9, como no
pueden expresar CCR9 entones CCL25 no va a ser reconocido por nadie, entonces ni los
linfocitos T reguladores, ni los linfocitos Th17, ni los linfocitos B van a pasar al tejido.
Si los linfocitos B no entran al tejido no va a haber producción de IgA.
Si los linfocitos Th17 no están no habrá producción de IL-22 ni 23 por lo que no se van a
producir péptidos antimicrobianos ni producción de moco por parte de las células de Goblet.
Como no hay IgA, moco y péptido antimicrobiano va a haber más paso de bacterias
(traslocación microbiana) lo que será atacado por neutrófilos.

2. PIEL
En piel podemos encontrar al S. epidermidis y al S. aureus.
El epidermidis produce sustancias antibióticas contra la colonización del aureus.
Mayoritariamente si no se está colonizado por el epidermidis se va a tener más aureus.
El cuerpo va a permitir el proceso de colonización por parte del epidermidis para que actúe
como defensa. Esto es otro evento que comprueba de que el sistema inmune tiende más hacia
la tolerancia que hacia la inflamación.
En la mucosa intestinal va a haber CCR9 y en la piel los equivalentes serán CCR4 y CCR10.
La quimiocina de CCR4 será la CCL17 y la de CCR10 será CCL27.
En mucosa intestinal la integrina alfa 4 beta 7 reconoce a MadCAM-1 pero en piel va a
reconocer al antígeno linfoide cutáneo (CLA).
Las células T efectoras tiene como objetivo eliminar la injuria.
En la piel hay células dendríticas que reciben el nombre de células de Languerhans que tienen
una doble función:
- Mantener la tolerancia.
- Pero cuando se activa comienza rápidamente a señalizar para que se dé un proceso
inflamatorio.
Cuando la célula T efectora ha sido capaz de eliminar la injuria quedan en contacto con los
queratinocitos y toman el nombre de célula T de memoria residente en piel que van a:
Amplifican la respuesta.
Neutralizan la injuria
Mantener el cuerpo en un estado de contención inmediato.
La Ig más importante en piel es sobretodo la IgG, pero también se encuentra la IgM.
 Por: Sonia Castillo Eguis

El complemento es un conjunto de zimógenos que se activan de manera exponencial en

cascada a partir de moléculas previas.

La activación del complemento lleva a 3 eventos:

- reclutamiento de células inflamatorias
- la opsonización de patógenos
- la eliminación de los patógenos.

Asimismo el complemento se activa mediante 3 vías:

• Vía clásica: conjunto de factores presentes en el suero que le dan a los anticuerpos la
capacidad romper células diana y de completar la actividad de los anticuerpos.
• Vía lectina que une manosa: la lectina es una molécula circulante en plasma que es capaz
de asociarse a cierto carbohidratos terminales que pueden estar en los microorganismos,
especialmente hongos. Estos carbohidratos terminales son ricos en manosa (a diferencia de
las células del humano que no tienen manosa como carbohidrato terminal). Entonces ellas
al reconocer un carbohidrato enriquecido por manosa pueden articular un proceso que
conlleva a la activación del complemento.
• Vía alterna: es un sistema que constantemente se está disparando y a partir de ahí lleva a
un proceso de amplificación de la cascada de complemento que se puede estar dando por
las vías anteriores.

Cuando por medio de las vías 3 vías mencionadas anteriormente se forma el sistema
enzimático de la convertasa C3 es que se va a llevar a cabo la activación del complemento.
La convertasa C3 va a llevar a la activación del factor C3 y esto llevará a la activación de las
siguientes rutas: amplificación de la respuesta inmune, opsonización y destrucción de las
células diana.
Cada una de éstas rutas tienen que realizar un reclutamiento, participación y formación de un
complejo macromolecular de diferentes componentes.
1. Amplificación de la respuesta inmune:
- C4a
- C3a
- C5a
2. Opsonización:
- C3b (uno de los elementos que resulta del proceso de la convertasa C3)
3. Destrucción de células diana (componentes terminales del complemento):
- C5b
- C6
- C7
- C8
- C9
Estos últimos van a formar un complejo macromolecular para formar un poco que va a
desestabilizar la estructura de la membrana de la célula diana que va luego a romperse
líticamente o ciertos componentes del sistema inmune pueden ser introducidos y degradar el
interior del microorganismo.
Activar el complemento significa romper C3 en 2 fragmentos: C3a y C3b. Éste proceso
necesita ser mediado por una proteasa que sería la convertasa C3.
Las convertasas C3 están formadas por un dímero molecular que viene de la vía clásica y de
la vía de la lectina de unión a manosa. Éste dímero normalmente está separado, pero previo a
la activación por una actividad serina proteasa forman el complejo molecular. De éste
complejo solo 1 elemento es el que va a tener la actividad proteasa y la capacidad de romper
a C3.
En el caso de al vía clásica y la vía de
lectina de unión a manosa la convertasa C3
será C4b-C2a.
La convertasa C3 de la vía alterna será: Bb
y un C3 que se ha hidrolizado
espontáneamente en el plasma y forma un
tipo de C3b.
El proceso que conlleva a la formación de la convertasa C3 (C4b -C2a) es distinto en la vía
clásica y en la vía de lectina de unión a manosa.

En la vía clásica hay 3 moléculas que son C1q, C1r y

C1s.

En la vía lectina unida a manosa

hay otras 3 moléculas: la lectina que une manosa, una serina
proteasa tipo 1 (MASP1) y una serina proteasa tipo 2
(MASP2).

Desde el punto de vista estructural C1q y la lectina de unión a manosa son muy parecidas,
ambas estructuras tienen cabezas globulares que se unen a carbohidratos y tienen estructuras
fibrilares de tipo colágeno.

El C3 activado (C3b) se une a la convertasa C3 para formar la

convertasa C5 que va a generar líos diferentes procesos
(amplificación de la respuesta inmune, opsonización y la
eliminación del patógeno).
Pasos para la formación de la convertasa C3 por medio de la vía clásica:
1. Cambió conformacional del anticuerpo: cuando el anticuerpo se articula con el antígeno, el
primero sufre un cambio conformacional que hace que muestre unos carbohidratos.
2. Reconocimiento de la estructura antígeno-antícuerpo: C1q se asocia a los carbohidratos del
anticuerpo.
3. Cambio conformacional de C1r que permite que sea activado.
4. Éste C1r que es una proteasa actúa sobre la cabeza de C1s activándolo.
5. Éste C1s activado cliva catalíticamente al C4 y genera 2 fragmentos: C4a y C4b.
6. Luego viene C2 que también va a ser clivado por C1s y generará 2 fragmentos: C2a y C2b.

Solo Ig M, G, A, E y D son
capaces de activar la vía de
complemento clásica. Todos están
presentes en sangre aunque IgD
no se presenta tanto.

La IgG tiene 4 subclases por lo que en sí habrá 9 tipos diferentes de Ig.

De éste conjunto la Ig que más capacidad tiene de activar el complemento por la vía clásica
es la IgM.
Ella tiene ésta alta capacidad debido a que ella en sangre es una Ig pentamérics (5
repeticiones de la misma Ig).
Gracias a ésta estructura que tiene la IgM le permite articularse más fácilmente con
las cabezas globulares del C1q.
El segundo en capacidad es la IgG subclase 1, 2 y 3 (mayoritariamente la 1 y la 3), solo lo
pueden hacer éstas subclases porque:
1. Por la capacidad de los carbohidratos que se tienen.
2. Cuando tienen cierta densidad de concentración de anticuerpo tienen una gran
magnitud pudiéndose asociar a antígenos cercanos formando estructuras muy
parecidas a la IgM.

Cuando la lectina que une a manosa se une al carbohidrato del

anticuerpo también ocurre un cambio conformacional que va a permitir
que el MASP1 se active y en consecuencia se active al MASP2.
Éste MASP2, en esta vía, va a ser el que va a clavar a C4 y a C2.
Es decir que el homólogo de C1q de la vía clásica en la vía de lectina de
unión a manosa es la lectina de unión a manosa, el homólogo de C1r es MASP1 y el de C1s
sería MASP2. Entonces ambos procesos son iguales pero realizados con moléculas distintas.
Para el proceso de amplificación de la señal se necesitan 3 moléculas: C4a, C3a y C5a.
Hasta éste punto C4a se obtuvo cuando C4 fue clivado por C1s (en la vía clásica) o
MASP2 (en la vía de la lectina de unión a manosa).
Luego, se obtuvo C3a cuando la convertasa C3 (C4b-C2a) clivó a C3.

Vía alterna
1. C3 se hidroliza de forma espontánea y forma un tipo de C3b (C3 hidrolizado).
2. Éste C3 hidrolizado se va a unir al factor B.
3. Luego llega el factor D, reconoce al complejo (C3 hidrolizado + Factor B) y actúa sobre el
factor B y lo corta.
4. Al cortarlo se va a formar Bb + C3 hidrolizado que es la convertasa C3 de la vía alterna.

Por la vía clásica y la de lectina de unión a manosa se va a formar C3b que se van a depositar
sobre la membrana de la célula diana, y sobre cada uno de esos C3b se va a anclar otro factor
B que va a ser reconocido por un factor D que lo va a cortar y producir otra convertasa C3 de
la vía alterna llevando así a una expansión exponencial del proceso, es decir que al final van a
haber muchos C3b producidos por todas las vías.
Esto lo qué dice es que el C3 es activado muy fácilmente porque el C3 se hidroliza de
manera espontánea por lo que las células del organismo humano estarían expuestas a
un proceso de adhesión continua por lo que es importante bloquear a las moléculas
C3 activadas.
Gracias a esto es por lo que la célula debe tener organismos contrarreguladores para evitar
que se acumule mucho C3 activado.
En las células huésped (del organismo humano) habrá 4 factores que son contrareguladores:
● CR1
● Factor H
● Factor DAF
● Factor MCP

CR1, DAF y el factor H se asocian a C3b directamente, mientras que el factor MCP se asocia
al dímero Bb-C3b.
El factor P se pone encima del complejo C3b-Bb que está en la célula patógena para que no
haya la posibilidad de que el factor I venga y la inactive.
La vía alterna genera 2 cosas importantes:
1. Proceso de activación de la cascada del complemento por formación de una convertasa
C3 espontánea, sin necesidad de que haya habido anticuerpos preexistentes y sin
necesidad de que haya habido una lectina de unión a manosa, y esto va a llevar a una
acumulación de complemento en la superficie de la célula extraña, porque en las células
 huésped va a haber factores (CR1, DAF, H y MCP) que no van a permitir que haya éste
acúmulo complemento en su superficie.
2. Amplificación exponencial la activación de C3.

Formación de la convertasa C5
Éste se va a formar dependiendo de la densidad de producción de C3 activado.
La convertasa C5 será una convertasa C3 + C3b.

Es decir que la convertasa C5

que viene de la vía clásica o de
la vía de lectina de unión a
manosa es —> C4b-C2a-C3b.
Convertasa C5 de la vía alterna
es —> C3 hidrolizado-Bb-C3b
o C3b2-Bb (principalmente).

El macrófago tiene CR1. Éste CR1:

- Actúa como inhibidor del
C3b.
- Puede servir en el proceso de opsonización porque reconoce al C3b que está
en la superficie del patógeno.
El macrófago aunque identifique al C3b no va a hacer nada, pero cuando éste C3b se
convierte en la convertasa C5 que va a clavar a C5 en C5b y C5a.
C5b va a opsonizar al patógeno.
C5a se une a su receptor (CR1) que ésta en el macrófago para que fagocite al
patógeno y ademas va a amplificar la respuesta inmunitaria.
C3a, C4a y C5a amplifican la respuesta inmune de una manera exagerada porque resulta que
esas tres moléculas actúan sobre receptores que están colocados en la superficie de las células
endoteliales.
Éstas moléculas son importantes en el proceso que va a conllevar a los elementos que
primero originan la inflamación.
1. Contracción de la célula endotelial.
2. Formación del poro que separa a la célula endotelial de la célula endotelial.
3. Extravasación del plasma al tejido.
4. Como son quimiotácticas hacen que las células del sistema inmune se acumulen
alrededor de la zona.
5. Facilita para que éstas células pasen de los vasos a los tejidos
La que tiene más potencia proinflamatoria es C5a, luego le sigue C3a y por último es C4a.

Formación del complejo de ataque de membrana

El complejo C5b-C6-C7 se va a unir a la célula diana y además se une a cualquier célula que
esté cerca porque se va a pensar que también están infectada, esto se hace para poder proteger
íntegramente.
Éste proceso va a lleva a que haya grandes cantidades de esas lesiones sobre la superficie de
la membrana.
Con estos poros va a ser muy difícil para la célula mantener sus componentes dentro, esto va
a ser reconocido por el sistema inmune entonces éste le va a aplicar mediante estos poros
enzimas como cistein proteasas o perforinas para que degraden el contenido de la célula de
adentro hacia afuera para que el proceso se dé destrucción de la célula se dé rápidamente.

Mecanismos reguladores
• Inhibidor C1: permite l desacople de C1s y C1r.
• Factor I: interfiere en la formación de grandes cantidades de factor C3, C4 y C2.
• La reducción de C3b reduce la formación de convertasa C5.
• CD59: trata desestabilizar la formación del poro de la membrana.

Las moléculas del complemento son fundamentales en la activación de los linfocitos T y B.

El complemento también va a tener la capacidad de presentación antigénica.
El linfocito T necesita que alguien le presente el epítope que va a reconocer a través de sus
receptores de células T.
Quien va a hacer ésta función es el MHC1 y el MCH2.
El receptor de células T va a reconocer al MHC1 o al 2 junto con el epítome antigénico, está
es la señal 1 para que el linfocito T se active.
El linfocito T necesita 2 señales para activarse y una 3ª de diferenciación.
Lo qué le va a decir al sistema inmune adaptativo que se active es que se dé la inflamación.
Cuando ocurre el proceso inflamatorio las células del sistema inmune innato, específicamente
las células dendríticas, sobreexpresarán un conjunto de moléculas en grandes cantidades.
Esas moléculas se llaman moléculas coestimuladoras, éstas llevan a cabo un proceso de
maduración de las células del sistema inmune innato particularmente otras células
dendríticas.
Esas moleculas coestimuladoras son:
- CD80/CD86 que son reconocidas por el CD28 por parte de los receptores de
células T. Ésta será la señal 2.
La señal 1 sin la señal coestimuladora no va a activar al linfocito T, por el contrario, está va a
llevar a que el linfocito T entre en un estado de anérgia superficial, luego profunda que
después va a terminar en apoptosis.
La señal 3 son las citoquinas que están presentes en la sinapsis inmunológica (contacto
íntimo entre el linfocito T y la célula presentadora de antígeno) y las que están presentes en el
medio.
La activación de un TLR conlleva a que se muestren los receptores para C5a y C3a que va a
llevar a que ocurra una señalización que va a permitir que se dé suficiente activación en las
células presentadoras de antígeno, además una activación en la naturaleza autocrina que
conlleva a que ocurra procesos de maduración en esta célula presentadora de antígeno.
Es decir que las moléculas del sistema inmune innato son las que van a inducir el
proceso de maduración de las células presentadoras de antígeno.

Cuando ya la célula T se activa por la presentación antigénica ésta se tiene que diferenciar en
otra célula específica y para saber en cuál especificarse hay 2 eventos en los que participa el
complemento:
1. El linfocito T tiene la capacidad de expresar convertasa C3 y C5 por la vía alterna. Gracias
a esto ésta célula al interactuar con la célula presentadora de antígeno.

La catepsina L puede activar a C3 liberando C3b y C3a, además también va a actuar sobre el
receptor del C3a. También genera una actividad tónica la cual es importante para la solvencia
del linfocito T, por esto el complemento ayuda a que el linfocito T sobreviva.

El factor tisular que activa al factor 7 que luego se activa el factor 10 y el factor 10 es capaz
de activar al complemento (a C5 y C10).
Es decir que si hay un evento de coagulación va a activarse el complemento, y no
solamente eso sino también el proceso de amplificación.

El sistema de complemento también tiene capacidad central de mediar procesos relacionados

al metabolismo, asociados a la embriogénesis, procesos asociados a reconocimiento de
patógenos, procesos asociados a la cascada de coagulación.
 Por: Sonia Castillo Eguis

Fagocitosis: es el proceso por el cuál la célula ingiere algo.

Es uno de los distintos mecanismos de endocitosis que existen.
Tipos de endocitosis:
● Mediada por receptor (claritina: representante más importante de éste proceso).
● Mediada por caveolina.
● Mediada por laminina.
● Mediada por macropinocitosis
● Mecanismo por el cual se procede a generar las fijaciones citoplasmáticas de corto
espectro, que no están asociados a clatrina, pero que depende de glicosil fosfatidil
insositol.
● Entonsis (una célula ingiere a otra).

Fagocitosis es el mecanismo por el cual una célula es capaz de generar grandes cambios en
su membrana celular con el objetivo de poder engullir a otro elemnento extraño a él.
Importancia de la fagocitosis:
1. Se disminuye la capacidad de la concentración o la presencia de microorganismos que
están causando la injuria o son invasores.
2. El fagolisosoma va a anclarse con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC) para ahora sí presentarlo al linfocito T.

Células dendriticas
Son profesionales en la presenciacion antigénica.
Pueden llamarse de distintas maneras dependiendo del tejido en donde se encuentren, por
ejemplo, las células dendríticas de la piel reciben el nombre de células de Langerhans.
Éstas células son células de monitoreo continuo.
Es una de las células más potentes en esa capacidad.
Éstas células generan grandes tensiones en sus membaranas celulares con el fin de que le
pueda alojar mucho contenido externo, contenido que va a ser leído por los linfocitos T.
Macrófagos
Tienen la capacidad constante de estar procesando células que están muriendo por la
apoptosis.
También tienen la capacidad de fagocitan y hacer presentación antigénica.

Linfocitos B
Utilizan un mecanismo asociado a endocitosis que depende de la presencia de las Ig que están
en su superficie para hacer la presentación antigénica.

La fagocitosis es un proceso de invaginación de la membrana que le permite a la célula que

está ejerciendo la acción tener la oportunidad de introducir y muestrear el medio que está
externo a él.

Mecanismos de fagocitosis:
1. Tipo tenaza
2. Tipo hundiente
3. Tipo activada o macropinocitosis.
4. Autofagia o macrofagia.

Fagocitosis tipo tenaza: Las invaginaciones en la membrana se crean mediante un

disposición inicial que adquiere la membrana debido a una polimerización del citoesqueleto
de actina, esto le va a permitir la interacción
de sus receptores con su contrapartes
específicas permitiendo la invagianción. Por
último, cuando la actina se contrae se cierra el
espacio creando un fagosoma.

Fagocitosis tipo hundiente: aquí la polimerización de la actina se va a dar y todas éstas

fibras van a tirar la membrana que ésta asociada a la molécula que se quiere fagocitar hacia el
centro de la célula

Fagocitosis disparada o activada (macropinocitosis): no es mediado por un receptor o

ligando sino que la célula comienza a generar grandes proyecciones en su membrana y todo
lo que éste alrededor de la molécula será fagocitado.
Es un evento inespecífico.
Autofagia (macrofagia): el lisosoma va a adquirir una estructura doble membrana que le
permite embullir lo que se tiene que reparar o atrapar, por ejemplo éste mecanismo sirve para
la reparación de organelas en donde luego las procesan.
Ese procesamiento incluye la maduración del fagolisosoma, la destrucción y degradación de
microorganismo, si hay presentes, y la generación de un complejo de presentación antigénica.

En la fagocitosis de naturaleza opsonizante están participando los receptores del

complemento que tienen una naturaleza de tipo fagoctios hundiente.
La familia de receptores del fragmento fc tienen la capacidad de engullir aquellas
dianas o células que están opsonizadas por anticuerpos. Estos receptores están
asociados a fagocitosis tipo tenaza.
En la fagositosis de tipo no opsonizante los receptores de tipo específico utilizan en general
fagocitosis de tipo tenaza para hacer su proceso.
Dectina tipo 1 reconoce al B-glucano de los hongos.
El receptor de macrófagos reconoce ligandos no especificados de bacterias.
Receptor basuriego tipo A reconoce moléculas cargadas de diferentes tipos de
bacterias.
Integrinas que reconocen a las células apoptóticas.
Moléculas que de manera específicas inducen macropinocitosis.

FORMACIÓN DEL FAGOSOMA

La fosfolipasa C y la fosfatidilinositol 3 van a dar origen
al proceso de fagocitosis.
Tener fosfatidilinositol es importante en la capa interna
porque éste es el que va a permitir definir zonas de
frontera que están articuladas al evento de fagocitos.
Este fosfatidil inositol trifosfato (rojo) es el importante
porque se articula con el citoesqueleto de actina e impulsa
la proyección de membrana que va a originar la tenaza y
el sellamiento del fagosoma.

Antes de la fagocitosis tiene que haber un reconocimiento

de ligandos por parte de los receptores de la célula
fagocítica, esto hace entender que la célula no siempre
está fagocitando, esto solo lo hace cuando ocurre el
proceso de reconocimiento.
Las fosfatasas que están en la membrana son inhibidoras
del proceso de fagocitosis porque los receptores Fc se van
a fosforilar de vez en cuando lo que va a generar un cambio innecesario de la membrana por
lo que la fosfatasa tiene que venir y quitarle éste fosfato para que no pase nada.
Cuando si se necesita fagocitar va a haber un agrupamiento de receptores y ligandos por lo
que va a haber una fosforilación muy rápida de éstas estructuras permitiendo que se den los
cambios en el citoesqueleto de actina y se forme la copa fagocítica.
Se van a producir moléculas de miosina, que son los motores de la actina, para que se lleve a
cabo la generación de fuerzas en la acto-miosina cortical que es lo que va inducir el cierre de
las 2 membranas que van a ingerir a la diana.

MADURACIÓN DEL FAGOSOMA

Ocurren varios cambios en la estructura de la membrana del fagosoma:
1. Cambio de fosfolípidos: el citoplasma que fue fagocitado es fosfatidilinositol trifosfato
2. Comunicación endosoma y fagosoma: en donde el endosoma enriquece al fagosoma de
proteínas importantes en la decisión que va a tomar la célula con respecto al procesamiento
del contenido que está dentro del fagosoma. Luego, por ciertas moléculas que modulan la
expresión de varios fosfolípidos, se cambia la expresión de fosfatidilinositol trifosfato por
fosfatidilinositol 3 fosfato (marcador endosomal).
Rab5 va a interactuar con las
moléculas que son fosfatidil
inositol 3 fosfato permitiendo
que se pueda articular con el
proceso de transporte del
fagosoma desde la membrana
plasmática hasta la parte más
profunda e interna de la célula.
Durante el transporte del
fagosoma de la membrana al interior, el fagosoma se va acidificando, lo cual es importante
para el proceso de activación de moléculas que están dentro como las lipasas, nucleasas y
para la generación de radicales libres, etc.
La importancia de éstas moléculas es la destrucción y procesamiento del contenido
fagolisosomal.
No todos los fagolisosomas tiene la misma capacidad de acidificación.
Esto le permite a la célula tomar decisiones con respecto a cómo va a proceder.
Fagosoma de tipo M1: Puede haber fagosomas que están enriquecidos de radicales libres y
algunos protones gracias a la presencia de NADPH oxidasa. Son de naturaleza inflamatoria.
Fagosoma de tipo M2: van a haber otros fagosomas que van a estar enriquecidos en protones
que fueron “inyectados” al interior de la estructura mediante una bomba de protones ATP
dependiente. La acidificación será de tal magnitud que también conlleva a tener un efecto
funcional distinto a aquel fagosoma rico en radicales libres. No son tanto de naturaleza
inflamatoria.

Cuando un neutrófilo está en un proceso inflamatorio porta de su contenido apolar serina

proteasa tipo tripsina, pero nuestros tejidos tienen grandes cantidades de inhibidores de esa
serina proteasa tipo lectina.
Los radicales libres son los encargados de inhibir la acción de los inhibidores para que se
pase de un estado de tolerancia a un estado inflamatorio.
Dependiendo del contexto en el que se encuentre la célula así va a ser el tipo de inflamosoma
que se va a formar induciendo a un evento que va a generar un término proinflamatorio o
menos severo en cuanto a términos de la inflamación.
M1 —> proinflamatorio.
M2 —> evento no tan severo de la inflamación.
El fenómeno inflamatorio depende de la producción de grandes cantidades de radicales libres.
Tanto en el M1 como en el M2 va a haber degradación de lo que éste dentro del fagosoma,
pero la respuesta inflamatoria depende de la liberación de radicales libres.
Después de la resolución del fagosoma la célula va a aprovechar el contenido que queda, por
ejemplo, ácidos nucleícos aprovechando los nucleótidos, si son proteínas aprovecha
aminoácidos, los lípidos los utiliza para generar membrana.

1. La célula se pone en contacto con el ligando que ésta en la diana.

2. Se reconoce su forma y su estructura antes de fagocitarlo, esto se le señaliza a la célula
para que se prepare.
3. Luego si viene la fagocitosis como tal.

El fagocito va a detectar:
- Tamaño.
- Conformación geométrica.
- Estructura topológica.
- Rigidez.
- Si es particulado o soluble.

Los cocos tienden a agruparse o las bacterias tienden a ser bacilos ya que de éstas formas le
es más difícil al fagocito realizar el proceso de fagocitosis sobre ésta. También se puede decir
que los microorganismos que tiene cápsula son más difíciles de fagocitar que los que no.

Macrofagocitosis
El estímulo específico le está dando ciertos compuestos que están siendo reconocidos por
TLR ocurriendo así la señalización.
Cuando el TLR4 está asociado a membrana plasmática la señalización depende de MYD88
por lo que se va a secretar quimiocinas de tipo inflamatorio, pero una vez ocurre la
endocitosis el TLR4 ya no señaliza con MyD88 sino con TRIF por lo que se va a producir
interferon.
Cuando se genera esta activación por un mecanismo de naturaleza inespecífica ocurre un
proceso de macropinocitosis.

No todo lo que se fagocita y no todo lo que este en el fagolisosoma implica la necesidad de

que la célula genere un proceso inflamatorio.
Tiene que haber una serie de moléculas que corresponden a patrones moleculares que le
indiquen a la célula que efectivamente necesita hacer ese proceso de fagocitosis.

La célula interpreta que una bacteria está viva es cuando se reconoce que la bacteria es capaz
de producir de manera activa ARN.
la célula sabe que ésta tiene la capacidad de
producir ARN, que esta produciendo de
manera activa ARN y mira rapidamente
como la celula fagocitica hace ese proceso de
intercambio. En lo que tiene que ver

Cuando la célula fagocita una célula muerta

se crea el endosoma. Éste fagosoma se abre
de vez en cuando dejando su contenido salir
hacia el citosol, aquí va a haber unos
sensores que van a detectar el ARNm de la
bacteria pero cómo está ésta muerta no van a captar nada porque no habrá, sin embargo se
señaliza al núcleo para que produzca pro IL-1B e IL-6.
Ésta IL-6 es la que al final se va a liberar.
IL-1B no se libera porque como no hubo formación del inflamosoma no se pudo
madurar para poder salir.
Por otro lado, cuando la bacteria ésta vía produce ARNm que será reconocido en el citosol,
en ésta ocasión si se articuló el inflamosoma por lo que se va a poder articular tanto IL-6
como IL-1B generando inflamación.
IL-6 generará una inflamación circunscrita y local.
La producción de IL-6 también lleva a la formación de un factor que limita su acción,
éste factor será el SOCs (supresor de señalización de citoquinas).

La fagocitosis instruye al sistema inmune adaptativo sobre la respuesta adecuada.

 Por: Sonia Castillo Eguis

Las células presentadoras de antígeno son:

• Células dendríticas.
• Macrófagos.
• Linfocitos B.
El resto de las células pueden presentar antígeno pero no son profesionales, no están destinadas a
hacer esto.
Debido a que no son profesionales, cada vez que presentan se mueren porque el
organismo las sacrifica.
Una célula que ya está infectada ya está condenada a morir pero esta trata de proteger a
las otras por lo que libera el interferon hacia las otras células avisándoles y al mismo
tiempo presenta el epítope antigénico que va a ser identificado por un tipo celular
específico que va a terminar causando la muerte.
Las células profesionales van a enseñar o mostrar al linfocito T cuando es pertinente activarse y
contra qué se va a activar.
Por ejemplo, cuando el patógeno es citosólico como un virus éste va a ser degradado y los
péptidos se van a unir al MHC tipo 1, luego será presentado a linfocitos T CD8 y lo que le
seguirá será la muerte.
Por otro lado las células presentadoras de antígeno profesionales tienen la capacidad de
muestrear el medio externo y centrándose solo en los patógenos que están externos que se van a
asociar al MHC tipo 2 que luego se lo va a presentar a un linfocito T CD4. Éste proceso puede
terminar en 2 caminos distintos:
- Derivado de macrófagos y células dendríticas: activan a células que tienen capacidad de
destruir en gran manera los patógenos.
- Derivado de linfocitos B: los linfocitos B van a ser dotados con la capacidad de diferenciar
y producir Ig antígeno específicas.
En el MHC el antígeno va a estar ubicado en la parte más externa reposando sobre un “nicho”.
Tanto el nicho como las paredes de éste van a ser recogidos por el receptor de las células
T.
El procesamiento antigénico es generar pequeños fragmentos peptídicos que luego son
ubicados sobre el nicho de las moléculas del MHC 1 y 2, y por último ser transportada a la
membrana donde va a ocurrir el proceso de presentación antigénica.
Dominio Ig
Es toda aquella estructura o motivo, estructura secundaria, caracterizado por formar una forma
de sandwich beta antiparalelo estabilizado por enlaces disulfuro.
Las proteínas pueden tener dos estructuras secundarias que es la forma en la que los aminoácidos
se ubican en relación uno con respecto al otro para formar estructuras locales, y éstas son:
- Hélices alfa
- Hélices beta
Entre las dos hojas beta se está creando el espacio para que ahí se ubique algo o descanse algo.

MHC1
Hay 2 cadenas: la alfa y la beta.
Éstas cadenas son proteínas de tipo 1 (su extremo amino termina ésta más abajo de la membrana
plasmática y el extremo carboxi terminal está siendo parte de la cola citosólica).
Hay 3 dominios alfa (alfa 1, 2 y 3).
La línea segmentada ésta entre los dominios alfa 2 y alfa 3.
Los que van a formar la estructura tipo nicho sobre la cual va a descansar el péptido son alfa 1 y
alfa 2.

MHC2
Hay cadena alfa y cadena beta, son 2 cadenas independientes que se asocian para poder generar
el nicho sobre el cual va a descansar el péptido antigénico.
La cadena alfa tiene dos dominios, alfa 1 y alfa 2.
La cadena beta también tiene dos dominios, beta 1 y beta 2.
Los dominios que se relacionan para formar el nicho donde descansa el péptido antigénico son:
alfa 1 y beta 1.
Los péptidos más grandes van a estar asociados al MHC2 porque la molécula de clase 1 se
angosta en los extremos, mientras que la molécula de clase 2 es más abierta.
Durante la maduración de los linfocitos T en el timo lo 1º que estos aprenden es a reconocer el
MHC, es decir, a reconocer lo propio.
Éste aprender a reconocer lo que es lo propio hace que la respuesta inmunológica vaya
hacia la tolerancia más que hacia la agresión.
El MHC también se conoce como antígeno leucocitario humano.
Éstas moléculas fueron inicialmente descubiertas es porque se entendió que un grupo de ellas
mediaba la respuesta de memoria que permitía que un linfocito T reconociese a un péptido
antigénico derivado de un virus, en ratones.
Los genes del MHC están ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 humano y van a haber 2
regiones:
- la que se encarga de la expresión de las moléculas del MHC1.
- la que se encarga de la expresión de las moléculas del MHC2.
Las moléculas de clase 3 hacen parte del sistema inmune pero no hacen parte del MHC, ahí se
encuentran:
• fosfatina.
• factor C4.
• factor C2.
• TNF.
Gen: secuencia de ácidos nucleicos donde se deposita la información que originará una proteína.
Locus: ubicación del gen.
Alelo: variantes del gen.
Estos números son variantes alélicas del
gen que codifica para las distintas
moléculas del MHC. Por ejemplo, A, B,
C, DR alfa, DR beta, DQalfa, DQ beta,
para el MHC1 y A, B, C, apea el MHC2.
La razón por la cual hay tantas variantes
es debido a que los microorganismo
están en constante cambio por lo cual el
organismo tiene que evolucionar
también, esto va a depender de la
exposición que se tenga al
microorganismo.
 Por: Sonia Castillo Eguis

En una célula presentadora de antígeno pueden haber expresadas simultáneamente 6

moléculas de clase 1 y otras 6 moléculas de clase 2.
Pueden existir en una sola célula presentadora de antígeno hasta 20 combinaciones distintas
con capacidades de presentar epítopes antigénicos.

En rojo está señalado donde

están los genes que codifican
para distintas moléculas del
MHC1.
A, B y C son los más
comunes.
E, G y F codifican para
moléculas que no son pclásicas.

En amarillo están señalados los genes que codificación para las moléculas de molécula
MHC2.
Los genes que están en color azul son genes que se encuentran en la región del MHC2 pero
son importantes para el ensamblaje de MCH1. Estos genes son:
Proteasa LMP2 y LMP7.
TAP1: transportador de péptidos del citoplasma al RE.
Chaperona: pone al MHC1 cerca del transportador de péptidos antigénicos.

El MHC1 tiene como intención inicial

hacer la presentación de epítopes
antigénicos que resultan del
procesamiento que deriva de
moléculas que se encuentran en el
citosol.

Se pueden encontrar células tumorales que en su proceso pueden generar péptidos anómalos
que van a ser presentados, o pueden ser células que han sido infectadas por virus. Éstas
proteínas extrañas serán procesadas por el proteosoma y luego serán presentadas en forma de
epítopes en asociación a MHC1.
Pero puede pasar que la célula tumoral o el virus reduzcan la expresión de MHC1 con el fin
de no ser presentados al Linfocito T CD8 que va a provocar la muerte celular.
Por esto existen las células natural killers (NK) cuya actividad es modulada por la presencia
de MHC1 —> cuando hay presencia de MHC1 las NK no actúan.
Cuando las células por algún motivo dejan de expresar el MHC1 la NK se activa ocasionando
la muerte de la célula que no expresó MHC1.
En el embarazo el producto de la concepción es 50% genéticamente distinto a la madre por lo
que la placenta tiene que evitar que hayan MHC1 para que no se activen a los linfocitos T
CD8, al no haber MHC1 se pueden activar los NK.
Aquí entre la función de las moléculas no clásicas E, F y G, en donde la G,
principalmente, al expresarse en placenta no activa la actividad de los linfocitos T
CD8 pero si modula negativamente la activación de las NK.

En la región de clase 3 están los genes

que codifican para el Factor B,
componentes de C4, componentes de C2
y de TNF.

En el caso de las células presentadoras de antígeno (APCs), si presenta el macrófago o la

célula dendrítica usualmente se genera interferón gamma activándose así la inmunidad
celular.
Si lo presenta un linfocito B ó hay presencia de una citoquina diferente al interferón
gamma se genera inmunidad humoral.

Las variantes alélicas se van a concentrar en los dominios del MHC que van a estar en
contacto con los péptidos antigénicos.
En el MHC1 se da en los dominios alfa 1 y alfa 2.
En el MHC2 van a estar en los dominios beta 1 y alfa 1.
 El receptor de células T (azul) tiene una
disposición estructural que le permite reconocer
una parte del MHC y la parte del epítope
antigénico por lo que se sabe que el MHC también
es importante al momento del reconocimiento
frente al receptor de células T al cuál se le va a
presentar tar el antígeno.

Hay un momento en la vida del linfocito T en donde tiene que tomar grandes decisiones, en
ese momento es un timocito o célula doble positiva, en donde va a expresar tanto CD8 como
CD4.
Si el receptor de células T reconoce la señal 1 que proviene del MHC1 el linfocito T
se volverá un CD8.
Si el receptor de células T reconoce la señal 1 que proviene del MHC2 el linfocito T
se volverá un CD4.

La unión entre el receptor de célula T y las moléculas de MHC1 y 2 es de corta duración.

Cuando se necesita de más tiempo de co tacto entre éstas dos estructuras porque se necesita
hacer un reconocimiento específico entonces CD4 o CD8 entran y estabilizan la unión.
En la cola citosólica de CD4 o CD8 hay una quinasa de tirosina (LCK) que pertenece a la
familia SERC.
Cuando ocurre un proceso de afinidad entre el receptor de células T y el MHC se adjunta

CD4 y CD8, en ese momento la quinasa asociada a la cola citosólica de CD4 o CD8 fosforila
los dominios ITAM (motivos de activación basados en inmuno-tirosina), que es una
secuencia específica que ésta basado en enriquecimiento de leucina y la presencia de tirosina.
Al fosforilaese estos dominios ITAM se permite que se genere una estructura de
acomplamiento formando un señalosoma. Esto va a llevar a una activación del Linfocito T
que se manifiesta en su clonación.

Cuando las células T ó B maduras son activadas en un contexto inflamatorio específico se

regresan un poco para atrás con el fin de que se puedan expandir clonalmente.
Esto hace que cuando la bacteria aparezca un futuro ya va a haber una población de
células preparadas para responder de manera específica y rápida.

En caso de que haya una fosforilación aleatoria el CD45, que es una fosfatasa, entra
rápidamente en funcionamiento y corta cualquier intención de activación fuera de contexto.

MHC1
Los péptidos que se van a colocar en el nicho del MHC1 van a venir de la parte citosólica,
estos resultan del procesamiento de proteínas que han sido etiqueteadas para ser eliminadas
mediante ubiquitinación.
En el proteosoma hay unas cuchillas de serina proteasa LMP2 y 7 que se van a
encargar de hacer el corte.
Los péptidos del proteosoma van a tener un extremo carboxiterminal que es de carga
positiva lo que le va a permitir interactuar con la parte citosólica de TAP (proteína
transportadora de péptidos antigénicos).
El TAP va a facilitar que el péptido antigénico que se generó en el citosol se
transloque hacia el RE porque éste péptico necesita salir hacia la membrana de modo
que debe crearse un mecanismo por medio del cual los péptidos que derivan del
citosol entren a la MHC1.
Inicialmente el MHC1 se asocia a una chaperona —> calnexina, que se va a asociar con la
beta-2-microalbúmina. Luego va a formar un conjunto dimérico en donde participa ERP57,
calreticulina y tapsina.
Tapasina pone cerca a la cadena alfa del MHC1 del TAP.
MHC2
La fuente del péptido que va alojar es extracelular.
Dentro de la célula el MHC2 se va a encontrar en las vesículas, endosomas o fagolisosomas.
El MHC2 se produce siguiendo la turba que tomaría una proteína que va a ser expresada en la
membrana.
Los ribosomas ubicados en el RER generan la producción de las cadenas alfa y las cadenas
beta que luego van a mirar hacia el lumen del RE.
El resultado del reconocimiento antigénico en el contexto del MHC2 es la activación del
Sistema Inmune en gran escala mediante la activación del Linfocito
T CD4.
Si se presenta una gran densidad de antígenos propios al MHC2
que activen los linfocitos TCD4 potencialmente puede llevar al
desencadenamiento de una enfermedad autoimmune.
Por esto es que el MHC2 se encuentra obstaculizado
mientras se encuentra en el RE por una chaperona llamada
cadena invariante ———>

Cuando ya queda el CLIP en el nicho del MHC2 el siguiente paso es el tráfico endosomal que
se hace a través del aparato de Golgi.
Llega un punto en donde se acidifica el contenido endosomal y se desestabiliza la
cadena invariante generando un fragmento más pequeño de la misma,
obstaculizándola porque todavía no es el momento.
Después ocurre el encuentro con el fagolisosoma que tiene los péptidos antigénicos
que resultaron de la degradación de las proteínas del microorganismo
Luego llega la molécula HLA-DM, que es una chaperona, que desestabiliza la unión
CLIP.
Una vez removido el CLIP queda el nicho libre para que se asocien los péptidos
derivados del procesamiento antigénico.
La presentación cruzada de fuente endógena sucede cuando un autofagosoma se
cruza con el MHC2 y las proteínas que llevaba el primero quedan en el nicho de
MHC2.
La presentación cruzada de fuente exógena sucede cuando un endosoma que viene de
afuera de la célula llega al RE y libera los péptidos que trae, estos péptidos como son
muy grandes son cortados por una aminopeptidasa que los corta hasta que puedan
tener el tamaño justo para ser presentados al MHC1.
La Ig es la molécula que el linfocito B utiliza para reconocer su antígeno.
A diferencia del linfocito T, la Ig reconoce el antígeno soluble sin necesidad de ser asistida por
ninguna otra molécula.
El linfocito T se pone en contacto con el péptido antigénico utilizando el MHC.
El linfocito B reconocena su antígeno de forma nativa o no nativa de forma saturada,
pero soluble, es decir que no necesita ninguna otra molécula para reconocerse.
Cuando las Igs son secretadas por las células plasmáticas, que son el mayor estado de
diferenciación del Linfocito B, reciben el nombre de anticuerpos y estos son:
● IgM
● IgD
● IgG
● IgA
● IgE

Cada una de esas Ig tiene en ellas la

capacidad de reconocer antígenos en diferentes contextos.

Estructura de las Ig.

El extremo amino terminal de la Ig está en los brazos de
la Y.
El extremo carboxi terminal está en extremo dentario de
la Y.
Ésta formada por 4 proteínas, las proteínas más largas se
denominan cadena pesada y las otras 2 más cortas son la
cadena liviana.
La cadena liviana es casi la mitad de la pesada.

Cada uno de los rectángulos que se ven acá son los dominios de la Ig—>
La región bisagra es la que queda en la mitad de las dos cadenas pesadas
y va a permitir la flexibilidad de la región amino terminal comparado con
el resto de la región carboxi terminal. Aparte de eso tiene cierta
estabilización con enlaces disulfuro.
La interacción con el antígeno sucede en el extremo amino terminal.
Tanto el extremo amino terminal de la cadena pesada como el amino terminal de la liviana se
tienen que juntar para que se forme la adecuada estructura de recepción para el antígeno.
Epítope: la región mas pequeña de un antígeno que será reconocida por un anticuerpo.
Parátope: espacio tridimensional que se crea del ensamblaje entre los dominios aminoterminales
de la cadena pesada y de la cadena liviana que va a reconocer el epítope del antígeno.
Como un monomero de Ig tiene 2 parátopes éste puede reconocer 2 epítopes de un antígeno.
Pero, por ejemplo, en el caso de la IgM puede reconocer 10 antígenos porque se
encuentra en forma de pentámero.
Regiones de la Ig
- Fragmento de unión a antígeno (FAB):
se encuentra en el extremo amino
terminal de la Ig.
- Fragmento cristalizable (FC) el
pedazo de Ig que queda por debajo de
la región bisagra.
Gracias que éste FC la Ig es capaz de
unirse a otras esteucturas, por ejemplo al
complemento, mientras que está unido al
antígeno en su FAB.
El FC dota al anticuerpo de propiedades funcionales adicionales a la simple unión al antígeno.

Las regiones de baja variabilidad (de azul en la imagen de arriba) de las Ig son las que forman
las hojas beta.
Éstas van a tener residuos de cisteína que van a formar los enlaces disulfuro.
Ésta región también es llamada la región de armazón (FR) debido a que le va a dar la
estructura al dominio.
Si hay mutaciones en ésta región la estructura se desequilibraría.
Las regiones de alta variabilidad (de rojo), a las que también se le denomina regiones
hipervariables (HR), son las que tienen las estructuras o grupos funcionales químicos que le
permite asociarse complementariamente con los distintos enlaces que pueden existir con los
grupos funcionales químicos de los antígenos.

Hay 3 regiones en la cadena pesada y 3 regiones en la cadena ligera que van a generar
aminoácidos cuyos grupos funcionales van a interactuar con los grupos funcionales de los
epítopes antigénicos.
Éstas 3 regiones de cada cadena se están mirando una con respecto a la otra.

El FC le da mas propiedades a la Ig mas que solo unirse a los antígenos, ésta región le permite
unirse a moléculas del complemento y también se unirán los receptores que están presentes en
las membranas de otras células.

La barra azul es el ADN y cada uno

de los triángulos azules
corresponde a un sitio de
restricción, es decir que cuando se
estuviera transcribiendo el ADN se
iba a parar y se iban a formar las
moléculas por separado cuando no
debería ser así.
Cuando ocurre la recombinación se eliminan estos sitios de restricción.
Ésta recombianación se pensaba que solo se daba durante la meiosis para la producción de
células sexuales, pero luego se descubrió que en los linfocitos también sucedía y se le llamó
recombinación somática.
Como en la recombinación se eliminan los sitios de restricción se elimina también el fragmento
amarillo que se ve en la foto.
La secuencia de nucleótidos que codifican para la región constante de la Ig está separado en 3
fragmentos.
 Para la expresión de una proteína se necesita una región promotora para que el ARN
polimerasa reconoza y a donde lleguen todos los factores de transcripción.
De todos los fragmentos de ADN que codifican para la región constante solo uno tiene la
región promotora cerca.
En el ADN normal que no sufre recombinación la distancia entre las regiones es tan
grande que la ARN polimerasa no tiene la capacidad de secuenciar toda la región.
Debido a esto es que sucede el proceso de recombinación, para que los pedazos de ADN
se puedan acercar y la ARN polimerasa pueda hacer su trabajo.

La región variable de las Ig en su secuencia de ADN tiene varias regiones y cada región tiene
muchas variantes por lo qué hay posibilidades de tener entre 1 a 2 millones de moléculas
distintas.
Para que se junten dos regiones de ADN que codifican para una estructura del Ig se tiene que
unir el heptámero de una región de ADN con el heptámero de la región con la que se quiere unir
y también se juntan los nonámeros de ambas regiones. El heptámero y el nonámero son como los
extremos de las regiones de ADN.

La recombianción es un proceso importante porque permite al Ig activarse y recibir señales,

también sirve para que la célula persista ya que si no se ve que la célula ésta activada por sus Ig
morirá por apoptosis.
 Por: Sonia Castillo Eguis
A
Ácido retinóico: Factor necesario para
C1r: es una proteasa activada por C1q
que se diferencie la célula B IgM+ en
que activará a C1s.
célula de memoria productora de IgA.
C1s: cliva a C4 y a C2, cada uno en 2
AIM2: reconoce ácidos nucleicos en el
fragmentos: C4a y C4b, y C2a y C2b,
citoplasma.
respectivamente.
Alfa 4 beta 7: integrina expresada por
C3a: molécula amplificadora de
las células del Sistema Inmune debido a
respuestas.
un aumento de Ca2+ intracitosólico que
C3b: C3 activado que servirá como
se da cuando CCR9 reconoce a CCL25,
opsonisante.
o cuando CCR4 o 10 son reconocidos
C4a: molécula amplificadora de
por CCL 17 o 27.
respuestas.
Antígeno linfoide cutáneo (CLA): va a
C4b-C2a = convertasa C3.
ser reconocido por alfa 4 beta 7, está en
C5a: molécula amplificadora de
la piel.
respuestas.
APRIL: Factor necesario para que se
C8: se une a C5b-C6-C7.
diferencie la célula B IgM+ en célula de
C9: se une a l complejo C5b-C6-C7-
memoria productora de IgA.
C8 para polimerizarse y estructurar un
ASC (complejo Spec): se ancla al
poro celular.
inflamosoma mediante su dominio de
Cadena invariante: inhibe el nicho de
pirina y se une a la procaspasa 1
MHC2.
mediante el dominio de reclutamiento de
Calnexina: chaperona que se pera a
caspasas.
MHC1 desactivado.
Calreticulina: desplaza a la calnexina
B
y se pega al MHC1 en vía de
BB loop: permite la dimerización de los
activación.
TLR.
Catepsina L: activa C3.
Beta-2-microalbúmina: 4º dominio del
Catenina: reconoce ADN citosólico,
MHC1.
activa al Factor regulador de interferón
BAFF: Factor necesario para que se
tipo 3 que lleva a la activación del al
diferencie la célula B IgM+ en célula de
interferón beta.
memoria productora de IgA.
CCL 17 & 27: quimiocinas producidas
por la lámina propia del endotelio de
C
los vasos sanguíneos de la piel, van a
C1q, C1r y C1s: complejo de la vía
ser reconocidas por CCR 4 y 10,
clásica para la formación de la
respectivamente.
convertasa C3.
Catenina: reconoce ADN citosólico,
C1q: se asocia a los carbohidratos que
activa al Factor regulador de interferón
los anticuerpos muestran cuando están
tipo 3 que lleva a la activación del al
en contacto con un antígeno.
interferón beta.
CCL 17 & 27: quimiocinas producidas
por la lámina propia del endotelio de los
vasos sanguíneos de la piel, van a ser
reconocidas por CCR 4 y 10,
respectivamente.
CCL 25: quimiocina producida por la
lámina propia del endotelio de los vasos
sanguíneos del intestino, va a ser
reconocida por CCR9.
CCR 4 & 10: receptores ubicados en las
células del sistema inmune que
reconocen a CCL17 y 27,
respectivamente.
CCR 9: receptor ubicado en las células
del sistema inmune que reconoce a
CCL25.
CD59: trata de desestabilizar el poro de
la membrana.
CD80/86: reconocidas por CD28 por
parte de la célula T.
Células de Langerhans: equivalente a
las células dendríticas en la piel.
Células de Paneth: se encuentran en el
epitelio intestinal y producen péptico
antimicrobiano.
Cisteinin proteasas: degradan el
contenido de la célula cuando se forma
el poro.
CLIP: fragmento de la cadena invariante
que queda en el nicho del MHC2.
Complejo C5b-C6-C7: se pega a la
membrana del patógeno para señalizar
la formación de un poro.
Convertasa C3: Sistema enzimático a
partir del cual se lleva a cabo la
activación del complemento.
Convertasa C5: convertasa C3 + C3b.
(C4b-C2a-C3b ó C3b-C3b-Bb)
CR1: contraregulador de la convertasa
C3 de la vía alterna y receptor del
macrófago al cual se le une C5a para
que se lleve a cabo la fagocitosis.
D
Dominio TIR: Se pega al TLR cuando
éste reconoce un antígeno y a éste se le
van a pegar los factores de transcripción.
E
Epítope: región del antígeno que será
reconocida por el receptor (parátope).
Erp57: desplaza a la calnexina y se pega
al MHC2.
F
FAB: fragmento de unión a antígeno,
hace parte de la estructura de una Ig.
FC: fragmento cristalizante, parte de la Ig
que queda debajo de la bisagra.
Factor B: se une al C3 o al C3
hidrolizado.
Factor D: cliva el factor B para
convertirlo en Bb.
Factor DAF: contraregulador de la
convertasa C3 de la vía alterna.
Factor I: inactiva a la convertasa C3.
Factor P: protege a la convertasa C3
para que no sea inactivada por el factor
I, se coloca en la convertasa C3 que se
encuentra en la superficie de los
organismos patógenos.
Factor H: contraregulador de la
convertasa C3 de la vía alterna.
Factor Trefoil: péptico antimicrobiano.
Fagosoma tipo M1: enriquecidos en
radicales libres y algunos proteínas, esto
gracias a la bomba NADPH oxidasa. Es
proinflamatorio.
Fagosoma tipo M2: enriquecido en
protones que entran gracias a una
bomba de protones dependiente de ATP.
El efecto inflamatorio no es tan grande.
Fosfatidilinositol 3: da origen al proceso
de fagocitosis.
 L
Fosfolipasa C: da origen al proceso de
Lectina de unión a manosa, MASP1 y
fagocitosis.
MASP2: complejo de la vía de lectina
H
unida a manosa para la formación de
Histona desasetilasa: le quita el ácido
convertasa C3.
acético a las histonas para que se
Linfocito T efector: elimina la injuria.
vuelvan positivas y como el ADN es
Linfocito T regulador: no permite que
negativo se van a unir mucho por lo
haya una respuesta exagerada. Se
que no se permite que se dé la
encarga de la diferenciación de célula B
transcripción haciendo parte del
que producen IgA.
proceso de protolerancia.
Linfocito Th17: altamente inflamatorios,
HLA-DM: chaperona que desestabiliza
producen IL-22.
la unión de CLIP.
LMP 2 & 7: proteasas que se van a
encargar de hacer el corte de las
I
proteínas citosólicas ubiquitinadas para
IgA dimérica: producida en la lámina
ser eliminadas.
propia de la mucosa intestinal.
IL-1B: generaliza el proceso de
M
inflamación. Señal proinflamatoria
MadCAM1: va a ser reconocido por alfa
potente.
4 beta 7, está en el endotelio intestinal.
IL-18: generaliza el proceso de
MASP1: se asocia a los carbohidratos
inflamación.
que los anticuerpos muestran cuando
IL-2: diferencia células de memoria
están en contacto con un antígeno.
productora de IgA en una célula
MASP2: cliva a C4 y a C2, cada uno en
productora de de IgA.
2 fragmentos: C4a y C4b, y C2a y C2b,
IL-6: diferencia células de memoria
respectivamente.
productora de IgA en una célula
MCP: contraregulador de la convertasa
productora de de IgA.
C3 de la vía alterna.
IL-10: organización de linfocitos T
MyD88: se pega al TLR activado y
reguladores.
activa al NF-kB. Induce la activación del
IL-22: induce la producción de péptido
interferón tipo 7 que lleva a la liberación
antimicrobiano y ácido retinóico por
de interferón alfa.
parte del epitelio.
Inflamosoma: es un prión, es decir una
N
estructura que se repite múltiples
NF-kB: media para que se produzcan
veces, éste va a desencadenar una
proteínas proinflamatorias.
respuesta inflamatoria.
NLRP3: NOD like receptor. Estructura
Interferón 3 & 16: activa al Factor
asociada al inflamosoma.
regulador de interferón tipo 3 que lleva
a la activación del al interferón beta.
P
ITAM: cuando se fosforila forman un
Parátope: región del receptor de
señalosoma que lleva a que los
antígenos a reconocer al epítope.
linfocitos hagan clonación.
Q
Quintas de tirosina (LCK): asociada a
la cola citosólica de CD4 y CD8 que
fosforila los dominios ITAM.
R TLR3: reconoce ARN (ds)
Rab5: interactúa con fosfatidil inositol 3
fosfato y permite que se pueda
articular con el proceso de transporte
del fagosoma desde la membrana
plasmática hasta la parte más profunda
de la célula.
Región de baja variabilidad = región
de armazón (FR).
Región de alta variabilidad = región
hipercariable (HR).
RIG1: reconoce ARN (ds) en el citosol y
lleva a la activación de NF-kB e
interferon 1.
TLR2 + TLR1: reconoce lipoproteínas
de gram +.
TLR2 + TLR6: reconoce lipoproteínas
de hongos.
TLR4: reconoce el lipopolisacarido de
gram -.
TLR5: reconoce la flagelina que es la
unidad estructural de los flagelos de
las bacterias.
TLR 7 u 8: reconocen ARN (ss).
TLR9: reconoce ADN.
TRAM: lleva a la activación de
interferon 3.

S
Señal 1: presentación antigénica.
Señal 2: maduración del sistema
inmune innato.
Señal 3: citoquinas presentes en la
sinapsis inmunológica.
Sinapsis inmunológica: contacto
íntimo entre antígeno y receptor.
SOCs: supresor de señalización de
citoquinas.

T
TAP: proteína transportadora de
péptidos antigénicos que se ubica en la
membrana del RE.
Tapsina: se pega al MHC1 y al TAP
uniondolas.
TGF-B: factor de crecimiento
transformante beta. Factor necesario
para que se diferencie la célula B IgM+
en célula de memoria productora de
IgA.
TIRAP: se une a MyD88 y activa NF-
kB.
 Por: Son
ia Castill
o Eguis

Ganglio linfático:
Tiene 3 elementos importantes:
1. Son la fuente de donde derivan las células dendríticas.
2. Aquí entran los linfocitos T que nunca antes habían sido estimulados por células
dendríticas
3. Sitio de interacción entre la célula dendrítica y el linfocito T.

Las células dendríticas están continuamente monitoreando lo que éstas reciben de los tejdos.
Una vez que ocurre la activación la respuesta inmune innata (células dendríticas) por el
reconocimiento de TNF-a o IL-1 comienza a darse un proceso de maduración de éstas células
en las cuales van a expresar más moléculas.
Al madurarse, las células dendríticas parten del tejido y van hacia el ganglio linfático que
drena más cerca al tejido donde fue activada la célula dendrítica.
Al llegar al ganglio se va por los senos subcapsulares y se posiciona próxima a las vénulas
postcapilares.
La microscopia confocal de los fotones
puede seguir en tiempo real el proceso de
migración de las células dendríticas hacia
la zona paracortical ubicándose muy
cerca a lo que corresponde a las células
del endotelio alto, también se ve cómo
ingresan los linfocitos T, a través de la
circulación y abandonando la misma, a
través del tejido endotelial modificado o
diferenciado de la venula postcapilar.

El endotelio que se ve en la imagen se

ubica de tal manera que alrededor de la venula pueden haber una gran cantidad de fibras de
reticulina, las células T van a ir “caminando” sobre éstas fibras de reticulina para luego
encontrarse con la parte de la célula dendrítica que le corresponde.
Las células dendríticas (en verde señaladas con flechas) una vez entran se posicionan muy
cercanamente a las venulas postcapilares con endotelio modificado (líneas punteadas). Se
ubican en éste lugar esperando a que lleguen los linfocitos T que están cerca a esa zona para
poder comenzar el proceso de presentación antigénica.

Estadios del Linfocito T

1) Estadio 1 (contactos estocásticos): sucede cuando la célula presentadora
de antígeno profesional no está presentando el péptido antigénico
(epítope) al cual ese linfocito T responde.
Estos contactos son importantes porque son los que le están dando
señal de vida al linfocito T.
El reconocimiento del complejo MHC, que el linfocito T aprendió
en el timo, le proporcionó una actividad tónica que le permite estar
continuamente produciendo ciertas moléculas antiapoptóticas.

2)Estadio 2: aquí la célula dendrítica si está presentando un péptido

antigénico al cual el linfocito T si es específico.
Comienza a haber una infracción transitoria de mayor duración donde se va a
expresar el factor CD69 que es de activación el linfocito T.

3) Estadio 3: se expresan una gran cantidad de complejos de presentación

antigénica asociado a moléculas coestimuladoras, por lo que van a
haber racimos de células T pegadas a la célula dendrítica.
Esto va a generar la secreción de citoquinas importantes para los
procesos de diferenciación de
linfocitos T.
4)Estadio 4: los racimos comienzan a separarse
poco a poco.
5)Estadio 5: suceden divisiones mitóticas
asimétricas.
 Asimétrica significa que una célula se lleva más membrana que otra por lo que la que
se lleva mayor cantidad de membrana será la célula T efectora y la que se lleva
menos será la célula T memoria.

Cuando el linfocito T entra al nódulo linfático comienza a pegarse a las células dendríticas
donde normalmente el contacto será estocástico, es decir que será rápido.
Pero en caso de que el linfocito T llegue a reconocer un antígeno específico éste se quedará
junto a la célula dendrítica por un periodo de tiempo más alargado.

1. http://movie.rupress.org/video/10.1084/jem.20041236/video-1
En éste video se ven los linfocitos T (blancos) entrando al ganglio linfático, los que
aparecen es que están dejando la venula postcapilar y están entrando al tejido del
ganglio.
2. http://movie.rupress.org/video/10.1084/jem.20041236/video-2
En éste video se ven las uniones estocáticas (rápidas) de los linfocitos T con las
células dendríticas porque no se están presentando antígenos que sean específicos
para los linfocitos T.
3. http://movie.rupress.org/video/10.1084/jem.20041236/video-3
En éste video se ven dos escenarios, uno donde no hay antígeno específico
(izquierda) y uno donde si hay presencia de un antígeno específico (derecha). La
cantidad de linfocitos en un escenario no es lo que determina si hay o no antígeno
específico, lo que de verdad determina esto es la duración de las interacciones entre
los linfocitos (naranja) y las células dendríticas (verde).
4. http://movie.rupress.org/video/10.1084/jem.20041236/video-4
En éste video arriba y a la derecha se muestra una unión prolongada entre una célula
dendrítica (verde) y una linfocito T (naranja). Mientras que las células dendríticas
que están en la parte inferior están sufriendo de interacciones estocásticas.
5. http://movie.rupress.org/video/10.1084/jem.20041236/video-5
En éste video se ven varias células dendríticas (verdes) rodeadas de muchos
linfocitos T (rojos), esto se debe al aumento del péptido antigénico por lo que
también se aumentan los complejos de Presentación expresados en las membranas de
las células.
6. http://movie.rupress.org/video/10.1084/jem.20041236/video-6
En éste video se ve una interacción muy prolongada entre la célula dendrítica y el
linfocito T.
División de los linfocitos T
Es asimétrica.
Existen 2 conjuntos de linfocitos T:
- Linfocito T efector: va a actuar enseguida.
- Linfocito T memoria: queda sin hacer nada
esperando segundos encuentros.
Usualmente el polo de la célula que esté más
cercano a la célula presentadora de antígeno
(polo proximal) se va a diferenciar en la célula
T efectora mientras que el polo que éste más
alejado (polo distal) se diferenciará en célula T
memoria.
El polo proximal va a tener un genotipo efector, es decir que el conjunto de moléculas que
estarán aquí están muy necesitadas para responder rápido.
El polo distal va a tener un genotipo de memoria, es decir, moléculas que no son necesarias
para la respuesta inmediata pero si son necesarias para una respuesta posterior en un segundo
encuentro.

1. El TCR no solo reconoce al péptido antigénico sino que también reconoce al MHC.
2. En éste caso el que éste presentando es el MHC 2 por lo tanto quien estabiliza la unión
será CD4.
Hay un conjunto de moléculas accesorias al TCR que son muy importantes que se llaman
CD3 y pertenecen a la familia de las Ig.
3. En la cola citosólica del CD4 existe una tirosin quinasa que pertenece a la familia LCK
quinasa. Ésta enzima lo que hará es fosforilar los dominios ITAM del CD3. Al fosforilase,
el grupo fosfato va a servir para que se le pueda añadir otra molécula.
4. Otra cadena del dominio intracitoplasmático de CD4 va a ser fosforilada por LCK por lo
que se activa.
5. La LCK en conjunto con otra tirosin quinasa que es la FYN, termina el proceso de
fosforilación.
6. Esto va a permitir que se asocie otra tirosin quinasa (ZAP70) por lo que ya se va a armar
un cambio de fase.
7. Va a llegar un momento en el que va a haber tanta fosforilación que va a haber mucho
ZAP70 activado.
8. Esto hace que se comience a fosforilar a LAT, que es una molécula que está asociada a la
capa interna de la membrana lipídica del linfocito T.
LAT normalmente no va a estar fosforilada por lo que va a ser la molécula reguladora u
organizadora del proceso.
Por cada grupo fosfato incorporado se van a colocar diferentes enzimas.
Una de éstas enzimas será la fosfolipasa C gamma.
1. La fosfolipasa C gamma actúa sobre el fosfatidil inostol 4,5 bifosfato.
2. Se genera inositol trifosfato y DAG.
3. Inositol trifosfato actúa sobre un receptor del RER generando liberación de Ca2+.
4. DAG activa la proteinquinasa C.
Todas éstas moléculas van a llevar a la activación de diferentes factores de transcripción.
El 1ro será el NF-kB.
El 2do será el factor nuclear de activación de células T (NFAT).
El 3ro será AP1.
Éstas señales van a llevar al linfocito T a que haga división mitótica y a que produzca IL-2.

1. Fosfatidil inositol 3 quinasa actúa sobre la fosfatidilinositol 4,5 difosfato.

2. Se genera fosfatidil inositol 3,4,5 trifosfato.
3. Esto va a llevar a qua se haga una prolongación de membrana por un movimiento en el
citoesqueleto que puede articularse gracias a un conjunto de organizadores de cambios del
citoesqueleto dependientes de RHO.
4. Esto va a organizar el proceso de presentación.
Esto quiere decir que el proceso de presentación primero ocurre distal.
Sinapsis
Durante la sinapsis pueden haber
estructuras unas más cerca que las otras,
también van a haber moléculas en
diferentes gradientes.
Las moléculas más voluminosas están en
la periferia. Una de éstas es la CD45, que
es una tirosin fosfatasa que trata de
prevenir el proceso de activación por lo
que durante la estimulación del linfocito
T, hay que retirarlo inmediatamente para
que no interfiera con el proceso de
señalización.
El proceso de señalización comienza desde que el TCR se asocia con el complejo de
presentación antigénica, esto sucede en la parte distal, para que lleguen ser una sinapsis
madura estos dos elementos tienen que viajar por la membrana hasta llegar a la parte central
que es donde se va a endocitar el TCR.

Cuando se le presenta un antígeno al linfocito T CD8, estos al centrar su receptor van

también a llevar vesículas cargadas de elementos citotóxicos que al momento en el que el
TCR se va a endocitar éstas moléculas van a salir afectando así a la célula presentadora de
antígeno también.

Con solo la interacción entre el TCR y el complejo de presentación antigénica no es

suficiente por lo que se necesita la señal 2 que es mediada por CD80 o CD86, que son
coestimuladores derivados de la célula presentadora de antígenos; y CD28 que es otro
coestimulador pero éste va a estar presente en el linfocito T.
Estos coestimuladores lo que van a hacer es que van a generar otra tirosin quinasa que es la
ITK que conlleva a una mayor fosforilación y activación de la Fosfolipasa C gamma 1 que
después de activar otras moléculas va a llevar a la activación de factores de transcripción para
moléculas proinflamatorias.

Si un linfocito T está recibiendo una señal en un contexto no inflamatorio el sistema inmune

reconoce eso como un linfocito T potencialmente autoinmune. Gracias a esto el linfocito T
entrará en anerigia y eventualmente morirá.
Mecanismo de diversidad de los linfocitos B
Un linfocito B inmaduro que no expresa ni IgM ni IgD al reconocer un antígeno hará
apoptosis, mientras que un linfocito T maduro que expresa IgM o IgD al reconocer un
antígeno al cual es afín se activará y va a asistir en la activación del linfocito T.

La forma de activación de un linfocito B va a tener repercusiones en el tipo de Ig que va a

secretar.
Existen 2 tipos de activación de linfocitos B:
- No asistida por el linfocito T: conocida como activación tipo 1 o antígeno tipo 1. En éste
caso los epítopes se repetirán múltiples veces de tal manera que cuando entran en contacto
con el linfocito B hacen que las Ig de superficie se aglutinen teniendo una señalización tan
potente que no se necesite de mediadores.
Éste linfocito B se va a diferenciar enseguida en célula plasmática produciendo IgM.
- Asistida por el linfocito T: activación tipo 2. Aquí los epítopes no son repetitivos.
El linfocito B lo que va a hacer es que va a tomar a través de la Ig de superficie el epítope
al cual él es afín y lo va a introducir, luego a procesar y luego lo presentará en asociación
al MHC2 al linfocito T.
El linfocito T generará una señal que es dependiente de CD40 haciendo que el linfocito B
se active.
Cuando el linfocito B se activa se van a comenzar a inducir mutaciones en su región
variable provocando que se generará cambios de isotipos.
Esto hace que ya no se vayan a expresar IgM sino que se van a expresar otros isotipos
como IgG, IgA o IgE.
Cada uno de estos isotipos tienen propiedades distintas entre sí.

Respuesta asistida:
1. El epítope antigénico llega al ganglio linfático y se asocia inicialmente
al C3d (resultado de uno de los cortes del Factor I).
2. C3d va a ser reconocido por 2 receptores de complemento: CR2 y CR3.
3. El macrófago del seno subcapsular interactúa con el CR3.
4. El macrófago lo gira y lo pone mirando hacia la región interna del
ganglio linfático.
5. Dentro del ganglio va a ser tomado por el linfocito B naive usando el
CR2 (también llamado CD21).
6. Éste linfocito B va a entregarle éste mismo antígeno a otro CR2 que
está en una célula dendrítica.
7. La célula dendrítica procesa éste antígeno y lo presenta a una célula B
del centro germinal, activándola.
8. Éste linfocito B del centro germinal activado procesa el antígeno, lo
monda en un MHC2 y lo presenta a un linfocito T.
La interacción entre la célula dendritica y linfocito T
génera los diferentes tipos de células T:
- TH1 que produce interferon gamma.
- TH2 que producen IL- 4 e IL-5.
- TH17 que produce IL-17.
- Célula T reguladora que produce factor de crecimiento
transformante B (TGF-B).
- Células T follicular helper que gracias a una Quimiocina
parte del espacio paracortical (donde se generó) hacia la parte del folículo donde va a asistir
a la activación del linfocito B.
Linfocitos T folicular helper:
- Para que sobreviva tiene que producir principalmente IL-21, aunque también produce
IL-12, IL-23, TGF-B.
- La interacción entre la célula dendrítica y la célula CD4 necesita más que todo la presencia
de IL-21 para generar la célula T folicular helper .
- La célula T folicular helper se caracteriza por expresar el factor de transcripción TCR6 que
le va a ayudar a expresar cierto tipo de citoquinas.
Durante el evento asistido del linfocito T follicular helper, en el espacio del centro germinal
se abre un poco el material genómico del linfocito B y se genera la expresión de 2 moléculas
que actúan sobre el genoma del linfocito B:
- Uracil N glicosilasa.
- Citidin deaminasa inducida por activación.
La citidin descaminasa actúa sobre la citidina.
La citidina cuando se desamina se convierte en uracilo (que no debería estar en el ADN).
Entra la uracil-N-glicosilasa y repara el error quitando la base nitrogenada dejando un espacio
sin base.
Luego viene otro mecanismo de reparación que va colocar cualquier nucleótido, no
necesariamente el complementario, generando una mutación lo que también va a generar un
cambio en el aminoácido.
Si éste cambio de aminoácidos codifica para un codón de STOP no se va a producir la Ig.
Al no producirse la Ig no se podrán colocar los péptidos antigénicos sobre el MHC, entonces
el linfocito no podrá recibir la señal de vida dependiente de CD40 por lo que morirá.
Pero la mutación puede ser benéfica generando Ig potentes y más específicos que hacen parte
de ella respuesta inmune adaptativa.
La respuesta inmune adaptativa tiene mutaciones que se enriquecen en el exon funcional de
la región variable para que la Ig que se produce sea mucho más habida con pequeñas
concentraciones de antígeno.

Cuando los linfocitos B de memoria encuentran otra vez su antígeno en particular se

diferenciarán en células plasmáticas las cuales producirán: IgG, IgA, IgE.
 Por: Sonia Castillo Eguis

Respuesta inmune
En el día 0 lo que está pasando es la
respuesta innata, es lo qué pasa
inmediatamente.
Luego, la respuesta innata desencadena la
respuesta adaptativa cuyo proceso
comienza con la presentación antigénica
al linfocito T CD4 (si es presentado por el
MHC 2) que es el que principalmente va a
desencadenar la respuesta humoral o
celular.
Después de ésta presentación antigénica viene la fagocitosis.
Ahora viene la activación de los linfocitos en donde se va a dar la expansión y
diferenciación.
Posteriormente está la etapa de resolución, se da cuando el sistema inmune ha detectado que
se disminuyó el conteo de antígenos bacterianos o microbianos en sangre.
A medida que va bajando la concentración de estos antígenos microbianos también va a
disminuir la respuesta inmunológica, esto sería la resolución o contracción.
Por último, el sistema inmune va a quedar con unas células de memoria que van a sobrevivir
toda la vida y están constantemente produciendo linfocitos T y células que pueden estar
vigilando para que en una segunda exposición a ese agente la respuesta sea más rápida y más
eficiente.

Antígeno:
Cualquier sustancia que puede unirse específicamente a una molécula de anticuerpo o TCR.
Puede ser una proteína, aminoácidos, péptidos, hidratos de carbono, un glúcido, etc.
Sin embargo, para que se active el TCR el antígeno tiene que ser una proteína, porque son las
únicas que pueden desencadenar la respuesta inmune adaptativa.

Inmunógeno: sustancia capaz de estimular la respuesta inmune, es decir que después de la

presentación antigénica se van a tener linfocitos T y B específicos.
Son solo antígenos de origen proteico.
Hapteno: sustancia química de bajo peso molecular que es capaz de unirse a anticuerpos, sin
embargo no puede activar linfocitos B por si solo.
Es un antígeno pero no un inmunógeno.
Muchas veces los haptenos no son proteínas.
Estos haptenos se unen a proteínas circulantes en plasma, la más común es la albúmina.
Al unirse a ésta proteína va a funcionar como chaperona (proteína transportadora).
Bajo éstas condiciones si es capaz de activar la respuesta adaptativa.
El reconocimiento por parte del anticuerpo va a ser hacia el hapteno y no hacia la proteína.
La penicilina es un hapteno, es capaz de causar hemolisis inmune en pacientes a los que se
les administra alta dosis por vía intravenosa. Se une covalentemente con proteínas de la
membrana del eritrocito adquiriendo su antigenicidad.
Es decir, en ese momento cuando se une a la proteína presente en el eritrocito es
cuando puede considerarse un inmunógeno.
Es necesaria para que se sintetice el IgG dirigida al glóbulo rojo indirectamente.

Epítope es la parte del antígeno que el anticuerpo va a reconoce. La región del anticuerpo
que va a reconocer al epítope será el Parátope.
Hay 2 tipos de epítopes: el T y el B.
Epítopes T: secuencia de aminoácidos que van a ser reconocidos por el TCR.
Epítopes B: secuencia de aminoácidos que van a ser reconocidos por el BCR y por
anticuerpos circulantes.

Es posible que tanto la célula T como la B reconozcan el mismo epítope, así el sistema
inmune puede asegurar la respuesta humoral y celular. Pero si el linfocito T y B no reconocen
el mismo epítope de un anticuerpo igual se va a llevar a cabo la respuesta inmune.

Un antígeno puede tener varios epítopes.

Epítopes de Linfocitos B
•Dependen de la estructura terciaria del antígeno.
A)Epítope conformacional: estará en la sección
plegada del antígeno. Eso es posible porque esa
sección, en comparación al resto, se muestra hacia la
superficie de la molécula por lo tanto es accesible a
anticuerpos.
Los aminoácidos hidrofóbicos son los que va a estar
plegados hacia el centro de la proteína. Por lo tanto
los aminoácidos hidrofílicos son los que le están
dando accesibilidad de unión a los anticuerpos.
Los epítopes conformacionales pueden estar en:
- La superficie.
- Hacia los extremos carboxi.
- Hacia las regiones de los giros (regiones más
accesibles).

B) Epítope lineal: la molécula plegada está plegada y al desplegarse

lo que va a generar son pequeñas secciones consecutivas de
aminoácidos.
Un anticuerpo puede reconocer a éste epítope lineal cuando la
proteína ha sido degradada.

• El epítope B no requiere procesamiento, sola éste se une a los antígenos solubles y no

requiere molécula MHC.
• Son epítopes dependientes de presentación antigénica.
• Pueden ser presentados antes de que comience la respuesta adaptativa.
• Los antígenos grandes contienen múltiples epítopes los cuales pueden ser superpuestos lo
que puede llevar a la reactividad cruzada.
El anticuerpo es capaz de reconocer una secuencia de aminoácidos, de por ejemplo 8
aminoácidos, de una molécula específica, sin embargo puede pasar que otra molécula
contenga en toda su estructura un pedazo donde tenga la misma secuencia de los 2
primeros aminoácidos de la molécula original, o puede de que haya otra molécula
que tenga 5 de los aminoácidos de la secuencia original.
En la reactividad cruzada se va a encontrar que hay anticuerpos que pueden
reconocer otros antígenos a partir de la similitud que hay en sus epítopes.
En el ejemplo dado el anticuerpo reconoce lo primeros 8 aminoácidos lo que quiere
decir que la afinidad de unión con esos 8 aminoácidos es fuerte. Pero si llega un
epítope que nada más tenga 2 o 3 de esos 8 aminoácidos que reconoce también puede
reconocerla pero la afinidad de unión va a ser menor pero al ser menor eso no
significa que no activa una respuesta como tal.
Si entra un antígeno que tiene 4 o tiene 5 aminoácidos similares al del que es
específico, él perfectamente puede montar una respuesta y generar un mecanismo de
defensa humoral.
Esto suele ocurrir mucho en autoinmunidad donde se pueden confundir antígenos
propios como antígenos extraños.
Epítopes de linfocitos T
• Aquí se necesita el MHC, es decir que es
dependiente de la presentación antigénica.
• Como hay un fenómeno de procesamientos
antigénico los epítopes que se van a encontrar
para T van a ser epítopes netamente lineales,
no van a ser epítopes conformacionales.
• Todos los antígenos van a ser presentados al
linfocito T mediante el MHC.
• La mayoría son hidrófobos que se
encontraban al interior de la molécula y que
después del procesamiento se mostraron en la
superficie.
• No se une a antígenos solubles y, por lo tanto, se
requiere de procesamiento antigénico por parte de la célula presentadora de antígeno.

VÍAS DE ENTRADA
Es toda ventana que pueda permitir la entrada de un agente externo o extraño al interior del
organismo.
Hay unas vías biológicas como es el caso de la piel, las mucosas, vías respiratorias, todas las
mucosas (vaginal, urinaria, intestinal, bucal), etc.
La piel y la mucosa cumplen una función mecánica que evita la entrada de agentes extraños
al interior. Sin embargo, cuando existe una ruptura de esa barrera hay una herida o una
pérdida de continuidad permite la entrada.
Éstas barreras van a tener un montón de células del sistema inmune debajo de su epitelio
monitoreando todo el tiempo la presencia o no de agentes extraños, y siempre estarán listas
para fagocitar y llevar al antígeno hacia el ganglio linfático más cercano para poder realizar la
presentación antigénica, pero si éste antígeno se salta todos los ganglios y llega a circulación
sistémica va a llegar al bazo donde terminará siendo atacado por los linfocitos que se
encuentran aquí.
La fase de reconocimiento va a estar dada por los Receptores Reconocedores de Patrones
(PRR).
Estos PRR reconocerán a los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) o a los
patrones moleculares asociados a daño (DAMP).
Un ejemplo de un DAMP es el ADN, si el sistema inmune reconoce ADN esto
significa qué hay una célula que murió o que es el ADN de un organismo extraño por
lo que se va a desencadenar una respuesta inmune.
Los PAMP son estructuras moleculares de patógenos, son importantes en la
estructura, estabilidad y patogenicidad del microorganismo.
Los PAMPs pueden ser carbohidratos, peltidoglicanos, polisacaridos, etc.

Clasificación de los PRR.

- Estructura: hay varias familias de proteínas.
- Localización: pueden estar ubicados en membrana o en el interior de la célula.
Es importante tener PRR dentro de la célula porque hay microorganismos que
necesitan estar dentro de la célula huésped para poder sobrevivir por lo que se
necesita que el receptor reconozca señales de daño en el interior.
También tienen que estar en la membrana de la célula porque se tiene que
reconocer si algo está circulando.
- Función:
• Secretados.
• Participantes en la endocitosis.
• Encargados de la señalización.

Funciones de los PRR:

Opsonización.
Activación del complemento.
Fagocitosis.
Activación de señales proinflamatorias.
Apoptosis.
PRRs SECRETADOS:

1) Péptidos antimicrobianos (AMP)

Un ejemplo son la defensivas y catelicidinas.
Se encuentran en las mucosas del cuerpo.
Son secuencias de aminoácidos pero que tienen una carga eléctrica positiva, esto permite la
quimioatracción con otras células.
La membrana celular del huésped tiene una carga eléctrica neutra hacia la región externa y
negativa hacia el citoplasma, gracias a esto los AMP no tienen capacidad de interactuar con la
membrana del huésped o de la célula del huésped.
Pero la membrana celular de muchos microorganismos está cargada negativamente hacia el
exterior, por lo tanto la interacción de los péptidos antimicrobianos y las cabezas de estos
fosfolípidos de membrana van a hacer que se generen unos poros causando que se salga el
contenido citoplasmático.
De esa manera los péptidos antimicrobianos, que no son específicos, pueden destruir por sí
solos a gran cantidad de microorganismos.
No es un mecanismo específico.
El péptido actúa por una interacción iónica y más nada.

2) Lectina de Unión a Manosa (MBL)

Es una estructura muy parecida al complemento, C1Q.
Tienen en los extremos unos dominios de reconocimiento de
carbohidratos que vienen en parejas de tres e incluso seis; una
hélice alfa y una hélice de colágeno.
Esta molécula puede reconocer los residuos de manosa siempre
y cuando se encuentren ubicados espacialmente de forma
adecuada en la superficie.
Activa el complemento y favorece la inflamación.
Mientras que los AMP actúan en la luz los MBL actúan en la
circulación.

3) Proteína C Reactiva (PCR)

Proteína reactante de fase aguda.
Se produce en procesos inflamatorios agudos, cuando hay una
septicemia o procesos parecidos.
IL-1 e IL-6 actúan a nivel hepático sobre sus receptores
específicos, así se va a activar el NF-kB que es el que va a
transcribir el gen que codifica para la PCR.
La PCR puede actuar en diferentes sitios y también puede cumplir diferentes respuestas de la
respuesta inmune.
Se puede unir a la superficie del microorganismo, por su estructura pentamérica, y a su vez
sirve de base para el reconocimiento tanto del complemento o de MBL tipo C.
Puede ubicarse sobre receptores Fc en la superficie y de esa manera inducir apoptosis o
reconocimiento por parte del anticuerpo.
Puede ubicarse de forma monomérica sobre la superficie del microorganismo y así permitir la
atracción de monocitos o fagocito hacia el sitio de la infección.

PRRs ENDOCÍTICOS:

1)Receptor de Manosa (CD206)

Su función es reconocer manosa que se encuentra en la superficie del
microorganismo o circulante.
Está en la superficie de los fagocitos por lo tanto él va a permitir el
reconocimiento de esa estructura y posterior facilitar la fagocitosis
por parte del macrófago.
Permite la activación del NF-kB y por consiguiente de citoquinas
proinflamatorias.

2) Receptor Basurero o Scavenger

También participa en la endocitosis, y al igual que el anterior va
activar NF-kB.

PRRs de SEÑALIZACIÓN
- Receptores tipo Toll (TLR).
- Receptores tipo C (CLR).
- Receptores tipo NOD (NLR).
- Receptores tío RIG (RLR).

1) Receptores tipo Toll (TLR)

Van a haber receptores en la superficie de la célula, en el
interior de la célula y también dentro del endosoma.
Tiene 3 porciones:
Extracelular: rica en leucina.
Transmembranal.
Intracitoplasmático: tiene el dominio TIR.
 El dominio TIR va ser el dominio de reconocimiento donde
va llegar MyD88 que es la molécula que va a desencadenar
una cascada para la fosforilación y por ende activación del
factor de transcripción NF-kB.
NF-kB, una vez activada, se va al núcleo activando la señal
para la producción de citoquinas proinflamatorias.
Apenas un monomero de TLR reconoce algo viene otro
para dimerizarse. Cuando se forma el dimero es que se van
a transmitir las señales.

2) Receptores tipo NOD (NLR)

Participan en la formación del inflamosoma por lo que será responsable de el clivaje de la pro
IL-1 y pro IL-18 para su posterior secreción.

3) Receptores de lectina tipo C

Muy parecido a lo que se mencionó del receptor de manosa.

4) Receptores tipo RIG (RLR)

Hacen un reconocimiento de material genético de origen viral.

Activación de linfocitos T:
Para que se dé se necesita la participación de la presentación antigénica y para que se dé ésta
se necesita del MHC 2, del péptico antigénico que va a ser presentados estado por ésta
molécula y de un TCR específico para éste péptico antigénico.
Solo la presentación no es suficiente para que el Linfocito T se active, para que esto se dé se
necesitan señales coestimuladoras:
CD28, presente en la
superficie de la célula
T.
B7, en la superficie
de la célula
presentadora de
antígeno.
LFA e ICAM, son
moléculas de
adhesión y mantienen
estable la unión.
El CD28 está ubicado en el linfocito T, pero cuando ocurre el reconocimiento el B7 no está
en la membrana de la APC (célula presentadora de antígeno) porque ésta célula no puede
estar mostrando todo el tiempo la señal que confirma la activación, ésta célula primero
muestra el antígeno y el linfocito T, si en verdad es específico, debe mostrar una señal que lo
estimule.

Pasos para la activación:

1. TCR reconoce.
2. Transmite señales por CD3.
3. Se expresa CD40 Ligando que ésta en el linfocito T.
4. El CD40 ligando interactúa con el CD40, que ya está en la célula dendrítica.
5. Se exprese B7 en la célula presentadora de antígeno.
6. B7 interactúa con el CD28.
7. CD28 transmite señales.
8. El linfocito T se activa y prolifera.

Al activarse el linfocito T genera IL-2 y a la vez presenta un receptor para IL-2, por eso IL-2
va a interactuar con el receptor que ésta en la misma célula haciendo que ésta prolifere.

Selección clonal
Es un concepto tanto para los linfocitos B como para los T pero será más que todo en los B.
Se tiene el precursor de linfocitos que se va a diferenciar en diferentes tipos de linfocitos.
Cada uno de estos tiene un anticuerpo específico a un antígeno determinado, de
forma aleatoria.
El precursor de linfocitos B va a generar linfocitos B maduros de los cuales cada uno va a
tener una especificidad distinta, ésta especificidad es cuestión de azar.
En caso de que llegue un antígeno X uno de estos linfocitos lo va a reconocer, se va a activar
y luego a proliferar.
Las células B que nacen de ésta proliferación van a tener la misma especificidad pero no la
misma afinidad (fuerza con la que el anticuerpo se une al antígeno).
Al llegar el antígeno las células con mayor afinidad son las que van a “atrapar” al antígeno y
las que tengan menor afinidad serán eliminadas, en esto consiste la teoría de selección clonal,
esto es una forma del sistema inmunológico de asegurar una buena respuesta inmune.

Súperantígeno
Durante el desarrollo del linfocito T éste va a llegar al timo.
Su desarrollo va a consistir es definir si se va a expresar CD4 o CD8, además de que se
expresa su TCR.
Éste TCR está constituido por una cadena alfa y una cadena beta, cada una de estas cadenas
tiene un dominio constante y un dominio variable.
En condiciones normales la mayoría de los linfocitos T van a desarrollar su receptor alfa-beta
pero hay una pequeña cantidad que son los que desarrollan el gamma-delta que pueden tener
una función regulatoria y que pueden llegar a convertirse en linfocitos T reguladores.
Hay un muy pequeño porcentaje en el cual se puede presentar dos cadenas beta.
Es decir, no presentan la alfa sino que presentan dos cadenas beta.
Esto lo aprovechan los superantígenos.
En condiciones normales la célula T tiene su receptor alfa-beta que reconoce el péptido
antigénico que es presentado por medio de un MHC. Si este linfocito T, específicamente este
receptor, es específico a ese antígeno, él se va a activar y proliferar contra la respuesta.
Sin embargo, en la naturaleza que hay unas moléculas que pueden activar múltiples clonas de
linfocitos B sin necesidad de que se dé la presentación antigénica.

Proceso:
Durante el proceso de presentación antigénica la APC presenta un antígeno a un linfocito T
que no es específico para éste.
En condiciones normales no se va
a dar la activación del linfocito.
Sin embargo, en ésta ocasión
llega el superantígeno y reconoce
el dominio variable de la cadena
beta del TCR y el dominio
globular del MHC e
independientemente de una señal
coestimuladora va a activar la
clona de linfocitos T.
En el dominio variable de la cadena beta hay una pequeña
población (2%) de linfocitos T que tiene una cadena Beta, ésta
población se llamará V beta 3.
El superantígeno, comúnmente, se va a unir a la región
variante V beta 3 del TCR permitiendo la activación de
múltiples clonas de linfocitos T, independientemente de su
especificidad.
El hecho de que active múltiples clonas de linfocitos T es
malo porque la clona de linfocitos T que se está activando
puede ser específica a un antígeno propio, lo que se puede
convertir en autoinmunidad.

Uno de los superantígeno que mas se presenta es el del Staphylococcus pyogenes (beta
hemolítico).

El superantígeno no necesita procesarse para poder ejercer su función de activar al linfocito

T.
Éste actúa principalmente sobre linfocitos T CD4 y el porcentaje de células que se activan es
aproximadamente del 20%

Contención
Corresponde a la fase de homeostasis.
Durante la respuesta primaria hay un aumento significativo de células y también de
moléculas que participan en la respuesta.
En una respuesta secundaria hay un pico doble que puede variar.
La disminución de todos estos componentes es dada por la disminución del antígeno
circulante, también va a haber una disminución en el número de células específicas a ese
antígeno.
Ésta fase de contensión se da para controlar la respuesta y evitar reacciones de
hipersensibilidad posteriormente.
 Por: So
nia Cas
tillo Eg
uis

Superantígeno
1. Su procedencia en la mayoría de los casos son proteínas exógenos.
2. En el proceso de presentación antigénica el Superantígeno no va a ser el péptido
antigénico, llega durante la presentación e interactúa con la porción variable de la
cadena beta del TCR (V Beta 3) e independientemente de lo que se le éste
presentando se va a lograr activar al linfocito.

Tolerancia central
Durante el desarrollo del linfocito T si éste reaccciona contra un antígeno propio es
eliminado.
Puede ocurrir que el linfocito T reconoce pero no se activa porque el reconocimiento de ésta
célula es de muy baja actividad, entonces éstas clonas no van a morir sino que van a estar en
un estado de anérgia, sin función aparente.
Pero durante éste estado de anérgia puede llegar un superantígeno y activarlas. Posterior al
proceso infeccioso se puede generar autoinmunidad subyacente.

Respuesta adaptativa
Los mediadores de ésta respuesta son los linfocitos T y los B.
Los linfocitos T, principalmente los CD4, se encargan de la respuesta celular.
Los linfocitos B se encargan de la respuesta humoral que no será tan especifica como la
respuesta de los linfocitos T CD4.
Ésta respuesta humoral es una forma como de retroalimentar la respuesta inmunológica en sí,
y de asegurar la defensa del huésped.

Presentación antigénica
Se van a generar unos perfiles de diferenciación, el linfocito T se tiene que diferenciar a un
subtipo funcional dependiendo del microorganismo que entró.
Hay poblaciones de Linfocitos T CD4 que se diferencian en Th1, Th2, Th17 o en T
foliculares y otros en T reguladores.

Dependiendo del perfil de la respuesta que se monte así va a hacer el tipo de respuesta celular
o tipo de respuesta humoral que el sistema inmunológico va a generar.
Si es un perfil de respuesta de Th1 se va a encontrar que activa una reacción
netamente celular, aquí participan macrófagos, natural killers, e incluso el linfocito T
CD8.
 En la respuesta Th2 también hay un componente celular en la que participan los
linfocitos B como las células productoras de anticuerpos. También están los
mastocitos, neutrófilos y macrófagos, que a diferencia de los que pertenecen a la
respuesta del Th1 estos van a tener anticuerpos en su superficie gracias a la presencia
de receptores Fc.

Fases de la respuesta inmune desde el punto de vista de los linfocitos B:

1. Reconocimiento: el linfocito B va a ser capaz de reconocer de forma específica el
antígeno.
Los anticuerpos de los linfocitos B no son incluidos en los receptores reconocedores de
patrones porque estos son específicos frente a un antígeno.
2. Activación: hay 2 tipos de activación
- Cuando del antígeno es de origen proteico (activación dependiente de linfocito T).
- Cuando del antígeno no es proteico (activación independiente de linfocito T).
3. Proliferación: la célula se expande y genera nuevas células.
La especificidad de los nuevos linfocitos B será la misma que la de la célula original
lo que asegura que los anticuerpos que se van a producir posteriormente tengan la
misma especificidad.
4. Diferenciación: los linfocitos B que están naciendo de la proliferación se diferencian en
células plasmáticas que son células productoras y secretoras de anticuerpos, o se pueden
diferenciar en linfocitos B de memoria.
El tipo de antígeno es lo que va a determinar que el linfocito B se diferencie en célula
plasmática o linfocito B de memoria.
 Si el antígeno es proteico se va a diferenciar en célula plasmática de vida larga (toda
la vida) y también tiene la capacidad de diferenciarse a célula de memoria.
Si el antígeno es no proteico solo se va a diferenciar en célula plasmática de vida
corta (2-3 días).

Los linfocitos B que se diferencian a células plasmáticas pueden producir diferentes tipos de
anticuerpos: IgM (uno de los primeros que se produce).
Después pueden generar algo que se llama cambio de isotipo o “switching class”.
Estos significa que el linfocito B desde la línea germinal va a cambiar la información
que tiene codificada en su ADN y va a eliminar el gen o los genes que codifican para
IgM, y también va a eliminar los genes de las cadenas pesadas que están antes de la
siguiente cadena que sería IgG.

El cambio de isotipo consiste en que ese linfocito B va a cambiar el tipo de anticuerpo que
va a producir, y ese cambio va a repercutir en la funcionalidad de la respuesta.
Cada anticuerpo tiene su especificidad:
Anticuerpo de tipo M—> tiene la capacidad de activar complemento.
Anticuerpos de tipo G —> también activan al complemento, son los de memoria.
Anticuerpos de tipo A—> son para las mucosas.
Anticuerpos tipo E —> para la respuesta contra parásitos o para la degranulación de
los mastocitos.
Dependiendo del anticuerpo que se produzca, así va a ser la funcionalidad desde el
punto de vista celular y humoral.

De estas células plasmáticas hay unas que comienza en a hacer mutaciones puntuales a nivel
de la región variable de los anticuerpos, esta se llamará hipermutación somática.
Estas mutaciones no van a cambiar la especificidad, por lo contrario, van a tratar de mejorar
la afinidad de unión. Es decir que de todas las células plasmáticas va a haber unas que van a
tener mayor afinidad por el antígeno por lo que se mantiene más estable la unión antígeno-
anticuerpo.
Si la célula plasmática mantiene estable la unión antígeno-anticuerpo esta se va a mantener
viva y sigue produciendo más anticuerpos, por lo tanto se perpetua más la respuesta.

Los linfocitos B que se diferencian en células de memoria son los que tienen especificada por
el antígeno proteico que los activó.
Estas van a permanecer guardadas en la médula siempre tratando de producir células
plasmáticas nuevas que produzcan más anticuerpos específicos a ese antígeno.
Conceptos generales sobre activación de linfocitos B
• Durante la fase de proliferación un solo linfocito B puede producir en una semana 5000
células nuevas.
• Cada una de estas 5000 células van a secretar anticuerpos, cada una puede producir 10^12
anticuerpos por día lo cual serian 1 billón de anticuerpos diarios, lo suficiente para que el
organismo permanezca “sano”.
• Debido a la cantidad de células y moléculas que se producen en la fase de proliferación es
que durante la fase de contención se deben eliminar la mayoría, con el fin de controlar la
respuesta y además esto representará un gasto energético para el cuerpo muy grande que se
debe reducir.
• Se deben eliminar la mayoría de las células y no todas porque el sistema inmune se queda
con las células de memoria y las células plasmáticas de larga vida que son las que se
almacenan en médula y se quedan ahí quietas.
• Los linfocitos B activados pueden producir diferentes tipos de anticuerpos, ya sea IgM o
IgD, estos son los anticuerpos que se van a producir normalmente.
Cuando el linfocito sale de la médula y llega al bazo o a tejido linfoide secundario ya
tiene en su superficie IgM o IgD.
Lo que viene es el cambio del isotipo, se necesita cambiar a IgG, IgA o IgE,
dependiendo del microambiente donde se produzca la interacción y donde se
produzca el tipo de antígeno.
También se tiene que dar la hipermutación somática en algunas de la células
plasmáticas para formar uniones antígeno-anticuerpo mucho más fuertes por lo tanto
más prologadas para darle tiempo al complemento para que llegue y amplifique la
respuesta.
• Los antígenos proteicos inducen activación de linfocitos B dependiente de de linfocitos T.
• Los antígenos multivalente no proteicos (lípidos, polisacáridos, ácidos nucleicos) se activan
de forma independiente.
• Antígenos multivalente: hacen referencia aquellos antígenos que pueden tener múltiples
epítopes repetitivos, como los polisacaridos que tienen una subunidad muy repetitiva por lo
que los anticuerpos pueden reconocer muchas subunidades a la vez.
• Mientras que los antígenos proteicos son una secuencia de aminoácidos que es muy poco
probable que se repita en la misma molécula.
• Por esto el reconocimiento ante un antígeno proteico es más estricto o más limitado que
frente a un antígeno polivalente o multivalente.
Respuesta primaria y secundaria
Respuesta primaria: hace referencia a
la primera exposición del sistema
inmune del huésped frente al
antígeno.
Respuesta secundaria: es cuando se
dan las exposiciones subsiguientes.

En la respuesta primaria, frente a un

antígeno proteico, el pico de
anticuerpos se da a los 7 días de la exposición y en la respuesta secundaria al mismo antígeno
el pico se dará a los 3 días debido a que se creó una memoria inmunológica frente a este
antígeno.
Pero frente a un antígeno no proteico los dos picos, el de la respuesta primaria y el de la
secundaria, serán iguales porque en estos casos no se crea memoria inmunológica.

Durante una primoinfección de un antígeno proteico los niveles de IgG en las 1ras horas
estarán bajos mientras que los niveles de IgM estarán altos ya que éste es el anticuerpo que
mas y que primero es producido por las células plasmáticas antes de que suceda el cambio de
isotipo (switching).
Cuando ya se ha eliminado el antígeno la cantidad de células plasmáticas comienza a
disminuir y solo quedan unas cuantas células plasmáticas de vida larga junto a las células B
de memoria que quedan almacenadas.
En éste lapso de tiempo ocurre la hipermutación somática, las células que hacen esto
son las que van a sobrevivir porque mejoran su afinidad de unión al antígeno porque
el antígeno es un estímulo de supervivencia para la célula.

En una segunda exposición la memoria inmunológica va hacer que la respuesta sea mucho
más rápida y sea más eficiente, porque en ésta ocasión solo le tomó 3 días aproximadamente
al sistema inmune para que se diera el pico de anticuerpos.
Esto se debe a que se tienen linfocitos B de memoria que fácilmente van a proliferar
y van a generar células que posteriormente se van a diferenciar en células plasmáticas
y por lo tanto van a producir anticuerpos IgG porque durante el cambio de isotipo se
cambio a éste y las células
productoras de ésta Ig hicieron
hipermutación somática
sobreviviendo más que otras.
Éstas IgG van a tener mayor afinidad
de unión que los que estaban en la
primoinfección.
Los linfocitos B foliculares están en los folículos de los ganglios linfáticos, bazo y en los
tejidos linfoides asociados a mucosa (MALT).
Un folículo primario se considera así cuando está constituido por linfocitos B maduros. Éstos
se desarrollan en médula y luego van a tejido linfoide secundario para terminar su
maduración.
Terminar su maduración significa que pueden expresar tanto IgM como IgD en su superficie,
esto se da por el splicing alternativo que ocurre en el ARN de transcripción.
Cuando llegan hacia el tejido linfoide secundario (ganglio, bazo, MALT) se van a encontrar
folículos primarios con linfocitos B maduros naive.
Cuando llega el antígeno por vasos linfáticos aferentes o por la sangre directamente es
cuando los que son específicos a éste antígeno se activan.
Al activarse empiezan a proliferar formando el centro germinal.
Los linfocitos B foliculares tienen en su superficie IgM e IgD, estos logran hacer el splicing
alternativo y presentan los dos tipos de anticuerpo en su superficie. Al entrar en contacto con
un antígeno proteico estos lo capturan, lo procesan y lo presentan al linfocito T.
Entonces ese linfocito B folicular, que presenta un antígeno proteico, interactúa con el
linfocito T, se activa de forma dependiente diferenciándose en célula plasmática de vida
larga.
Esas células plasmáticas de vida larga pueden hacer a su vez cambios de isotipo e
hipermutación somática.
Y al mismo tiempo, el linfocito B se puede diferenciar hacia linfocito B de memoria.

Los linfocitos B que no están permanentemente en el folículo sino que están circulando
tienen solo IgM, es muy probablemente que estos reconozcan antígenos polivalentes.
Cuando reconocen antígenos polivalentes, su activación va a ser independiente de T.
Estos no van a procesar ni van a presentar, se activan directamente y por lo tanto se van a
diferenciar en células plasmáticas de vida corta.
No van a producir memoria.
La mayoría de estos sobreviven gracias a la presencia del antígeno, es decir, solo si el
antígeno permanece en sangre o en la linfa.
En los MALT también habrá una mayor actividad de linfocitos B que se diferencian hacia
células plasmáticas de vida corta y que son productoras de IgM.

Reconocimiento del antígeno y activación del linfocito B

1. Captura del antígeno y entrega a los linfocitos B por parte de las células dendríticas.
2. Activación de los linfocitos B por antígeno y otras señales.
3. Respuesta funcional de los linfocitos B frente a los antígenos.

En los ganglios linfáticos, el bazo y el MALT hay folículos primarios, en todas existe la
posibilidad de que llegue el antígeno ya sea solo o acompañado por la célula presentadora de
antígeno. Aquí es donde las células B naive reconocen el antígeno.

CXCR5 y CCR7 son los receptores que participan en la migración de las células.
En los folículos hay una alta producción de CXCL13, que es el ligando de CXCR5 que ésta
en los linfocitos B.
En la región medular hay una alta producción de CCL19 y CCL21 que son los ligandos de
CCR7 que ésta en los linfocitos T.
CCL21 y CCL19 son producidas en la médula del ganglio linfático, mientras que CXCL13 es
producida por células dendríticas foliculares, es decir que no migran.

Cuando un antígeno ingresa puede que sea capturado por un macrófago, procesado y por lo
tanto puede que éste macrófago ingrese hacia el folículo o que ingrese hacia la región
medular del ganglio para presentársela a un linfocito T.
Si el antígeno llega al folículo éste puede ser capturado por una célula B específica para éste
o por una célula dendrítica folicular.

Entre las señales de supervivencia de los linfocitos B están BAFF y APRIL.

Éstas moléculas van a transmitir señales o van a ser reconocidas por parte de células
B a partir de estos receptores, el BAFF-R, el BCMA y el TACI, todos estos
receptores son de la familia del TNF.
El receptor de BAFF está ubicado en las células B inmaduras que vienen de la médula hacia
el ganglio linfático y están terminando su maduración, al recibir el estímulo de BAFF éstas
células sobrevivirán.
El BCMA está ubicado en las células plasmáticas,
y como también se necesita que ésta célula
sobreviva entonces el estímulo es a través de ésta
molécula. Pero el estímulo de la proliferación es
dado por APRIL.
TACI es la que va a generar el cambio de isotipo
y producción de inmunoglobulinas.

Si un linfocito B recibe un estímulo de BAFF y de

APRIL en los 3 receptores se está favoreciendo la
supervivencia de la célula, su proliferación y
además el cambio de isotipo y producción de
anticuerpos.

El BCR (receptor de linfocitos B) es un anticuerpo de superficie que puede ser M o D,

acompañado de un CD3 o una molécula que permite transmitir señales.
Estos acompañantes son debido a que la cola citoplasmática del anticuerpo es muy
corta y no es suficiente para poner un dominio para fosforilación o un dominio donde
la molécula adaptadora se pueda unir.
La transmisión de señales de un linfocito B a partir de un anticuerpo de superficie o del BCR
va a estar dado por PIP3 (fosfatidil inositol trifosfato).
Éste PIP3 normalmente no se encuentra así sino que se encuentra como PIP2 (fosfatidil
inositol difosfato).

Cuando el BCR reconoce un antígeno polivalente

inmediatamente una quinasa fosforila el dominio CD3, que a
su vez atrae al I3k (quinasa de fosfatidil inositol trifosfato),
ésta enzima va a fosforilar el PIP2 y lo convierte en PIP3, ya
siendo PIP3 todas estas moléculas adaptadoras: BTK, PLC
gamma y PDK1, se unen y de esta manera se activa el
linfocito B.
 Cundo el linfocito B reconoce un antígeno
proteico quiere decir que la activación de ésta
célula va a ser dependiente de linfocitos T. En
éste caso el antígeno no va a transmitir señales,
éste se va endocitar y éste endosoa se va a juntar
con un lisosoma formando un fagolisosoma,
después a éste fagolisosoma se le va a juntar el
MHC2 producido por la célula y posteriormente
se va a expresar en la superficie de la célula
mostrando diferentes peptidos antigénicos

La transmisión de señales puede

estar acompañada en la mayoría de
los casos por otras señales
coestimuladoras, como en el
linfocito T.
Para que el linfocito T actué tiene
que haber una señal coestimuladora y
el linfocito B también.
Esa señal coestimuladora va a estar
mediada por receptores
reconocedores de patrones (PRR)
como TLR o incluso receptores del
complemento.
Es posible que un antígeno que éste circulando sea opsinizado por fragmentos del
complemento y al estar opsonizado una célula B puede reconocerlo a partir del CD21/CR2
que es un receptor de complemento, éste reconocimiento se da de forma inespecífica. Ésta
sería una segunda señal coestimuladora.

Modificaciones de los linfocitos B para llevar a cabo sus funciones:

1. Si ella quiere vivir más de lo normal empieza a producir Bcl-2 que es antiapoptótica.
Eso le confiere a la célula B, plasmática y de memoria poder sobrevivir largos
periodos de tiempo.
2. Los receptores BAFF-R , TACI y BCMA comienzan a aparecer a medida que la
célula va evolucionando y desarrollándose. Estos receptores aparecen en la superficie
para poder recibir la señal de supervivencia o la señal estimuladora para que produzca
anticuerpos.
3. Produce MHC2 para poder convertirse también en una célula presentadora de
antígeno.
 4. Sintetiza B7 como señal coestimuladora.
5. Para ser activada tiene que mostrar unos
receptores apropiados para la activación,
estos receptores pueden ser receptores de
citoquinas como el receptor de IL-2 ya que
cuando el linfocito B le presenta un péptido
antigénico al linfocito T éste le va a soltar
citoquinas como IL-2 y el linfocito B tiene
que estar preparado para recibir éstas
señales.
6. También se muestran receptores para
moléculas que inducen el cambio de isotipo
para la producción de IgE o de IgA.
7. Debe expresar CCR7 para poder movilizarle.

Respuesta humoral dependiente de LT frente a antígenos proteicos. -

Interacción LT y LB

En el #1 de la derecha se ve como el antígeno proteico está llegando al ganglio linfático y

más específicamente al linfocito B, ésta célula deja de ser naive, endocita al antígeno, lo
monta en un MHC2 y lo pone en la superficie, seguido sale del folículo para encontrarse con
el linfocito T activo con el fin de presentarle el antígeno.
La razón por la cual el linfocito B le está presentando el antígeno al T es para que el T lo
active.
Aunque puede pasar de que el linfocito B mediante ésta presentación antigénica también
active al linfocito T y éste active al linfocito B devuelta.
La especificidad del MHC del linfocito B debe ser la misma que la del TCR del linfocito T.
El linfocito B, cuando es activado por el linfocito T, prolifera en células plasmáticas y alguno
de los linfocitos T que se habían activado previamente se van a diferenciar en linfocitos T
foliculares.
Estos linfocitos T foliculares migrarán hasta el folículo y se quedarán ahí para cumplir otras
funciones, mientras que las células plasmáticas que se produjeron no van a durar mucho
tiempo porque se produjeron fuera del folículo. Las células plasmáticas de larga vida son las
que se producen dentro del folículo.
Para migrar hacia la zona folicular los linfocitos T disminuyen su expresión de CCR7.
Por lo contrario los linfocitos B aumentan su expresión de CCR7 y disminuyen la expresión
de CXCR5 para salir del folículo y así encontrarse con el linfocito T.

La señal del CD40 y del CD40 ligando se da para la activación del linfocito T y del B.
CD40 está expresado en el linfocito B solo cuando el linfocito T presenta el CD40
ligando y esto sucede gracias a la primera interacción que ocurre entre MHC y TCR.
CD40 ligando va a permitir o inducir la síntesis de la AID (deaminasa inducida por
activación) que es una enzima necesaria para la hipermutación somática.
Dentro del folículo estarán las células dendríticas y los linfocitos T foliculares que harán que
las clonas de linfocitos B que están proliferando mejoren su afinidad, generen cambio de
isotipo y sobrevivan.
La célula dendrítica folicular produce de BAFF y APRIL por lo cual va a favorecer
la supervivencia, la proliferación y la producción de anticuerpos.
Los linfocitos T foliculares al interactuar con los linfocitos B hacen que estos se
diferencien en células plasmáticas de larga vida.
A los 4 o 7 días después de la exposición al antígeno el linfocito T folicular (que viene del
linfocito T naive de la médula ganglionar) se diferencia hacia un perfil que expresa BCLC
que es un factor de transcripción.
BCLC es el que va a coordinar la expresión de CXCR5 y además va a expresar linfos
para que el linfocito T pueda tomar un perfil de linfocito T folicular.
El linfocito T foliculares al migrar hacia el folículo y encontrarse con el linfocito B le secreta
IL-21 a ésta célula B.
IL-21 es muy importante para el proceso de activación de las células B

Cambio de isotipo
El cambio inicial se da de IgM a IgG, pero dependiendo del tipo de respuesta secundaria se
puede cambiar a IgA o a IgE.
Cada anticuerpo, o isotipo de anticuerpo, va a tener una funcionalidad distinta:
• IgM: entre sus actividades principales es la activación del complemento.
• IgG: opsoniza y favorece la fagocitosis, pero también puede activar el complemento. De
hecho ésta Ig activa más complemento que la M porque ésta será sola mientras que la IgM
es una estructura pentamérica lo que la hace más rígida.
El linfocito Th1 va a producir interferon gamma que es la molécula que va a producir el
cambio de IgM a IgG.
El linfocito Th2 produce IL-4, 5 y 13 por lo que se va a cambiar a IgE.
Y si se producen TGF-B, APRIL o BAFF se va a favorecer el isotipo hacia IgA.

ANTICUERPOS
Los anticuerpos una cadena pesada y
dos cadenas ligeras.
La cadena pesada es la va a definir la
función del anticuerpo.
Hay 5 clases diferentes de estos:
- IgG.
- IgM.
- IgA.
- IgE.
- IgD.
IgG tiene 4 subclases y la IgA tiene
2.
En las versiones secretadas vamos a encontrar una proteína que es la cadena J que es la que
mantiene unidas las versiones no monoméricas.
Su función es mantener la estructura rígida o en su defecto, favorece a la IgA para
que salga a la luz del intestino, del tracto respiratorio o gastrointestinal o en cavidad
oral.
Las cadenas pesadas de las Ig se codifican en el
cromosoma 14.
La cadena ligera y la kappa en el cromosoma 2.
La lambda en el cromosoma 22.

Los linfocitos B normalmente van a tener IgM o IgD porque son los primeros que están y que
se van a leer, y se va a expresar el uno o el otro por splicing alternativo.
En la hipermutación somática no sucede el splicing sino que se elimina toda la
sección que codifica para los genes de cadena pesada en el precursor por lo que la
proteína no va a tener información codificante para la cadena M o para la cadena D.
Proceso:
Todas las estructuras codificantes para las cadenas pesadas tienen un iniciador, un promotor y
una región que codificante propiamente dicha.
En esos segmentos hay unas regiones ricas en citosinas y guaninas que serán reconocidas por
la AID, esta última enzima se produce cuando el CD40 interactúa con CD40 ligando del
linfocito T.
El CD40 que está en el linfocito B va a activar al NF-kB y éste va a transcribir el gen
que codifica para AID.
Cuando AID se produce actúa sobre el material genético de la célula, ésta molécula
va a reconocer regiones ricas en guanina y citosina desde una región promotora hasta
la región promotora del otro gen.
AID va a convertir a la citocina en uracilo
Posteriormente llega otra enzima que es la uracilo n glicosilasa que se encarga de
eliminar el uracilo.
Al no tener uracilo llega esta endonucleasa que se encarga de cortar la cadena.
Al ocurrir eso se empalman las dos cadenas que quedaron por el corte y por lo que
las células y toda la progenie vana quedar con la información correspondiente para el
gen codificante de la siguiente.
Cuando la célula ya ha hecho el cambio de isotipo muchas de las clonas de células
plasmáticas se siguen proliferando pero durante el proceso de mitosis van a ir generando
mutaciones puntuales sobre la región variable o regiones que codifican para la región
variable.
Esas mutaciones ocurren al azar durante la mitosis, algunas favorecen y otras mejoran.
 Por: Sonia Castillo Eguis

El factor determinante para que el linfocito B se active dependiente o independientemente es

el tipo de antígeno.

Dentro de las diferentes funciones que cumple el anticuerpo por sí solos que es el concepto
de opsonización y además la neutralización del microbio.
Al neutralizar al microbio éste ya no se puede modificar, no podrá migrar por lo que
disminuye la virulencia.
Cuando se activa el complemento induce la inflamación por la quimioatracción del neutrófilo
hacia el sitio de infección o lesión.

Los receptores Fc son otros que facilitan una serie de funciones.

Uno de estos receptores es el FcγRIIB.
Estos receptores están en la superficie de las células efectoras (macrófagos, natural
killers, mastocitos, eosinófilos y demás).
Su función será capturar los inmunocomplejos formados por antígeno-anticuerpo.
El microbio opsonizado utiliza a los receptores Fc situados en la superficie de los
fagocitos para facilitar su fagocitosis.
En caso de que no se una a la superficie de un fagocito sino que se une a la superficie
de un natural killer no se va a inducir fagocitosis del microbio sino que se va a
inducir la apoptosis o la toxicidad general del tejido.
Gracias a estos procesos es que se puede dar autoinmunidad, al producir anticuerpos contra
antígenos propios forman un complejo que se va unir las células natural killer o a los
fagocitos que entonces van a destruir lo propio.

Anticuerpos.
• IgD: es un receptor de membrana, es decir que puede funcionar como un BCR.
Un BCR puede ser un anticuerpo o moléculas accesorias que le permitan la
transmisión de señales.
Éste IgD va a servir como receptor de linfocitos B vírgenes.
Estos linfocitos B vírgenes al terminar su desarrollo van a hacer una recombinación
llamada VDJ que consiste en cambios de la región variable, esto le va a conferir la
especificidad al anticuerpo, esto quiere decir que cada célula hace su propio
desarrollo por lo que cada una va a generar anticuerpos con una especificidad
diferente.
• IgM: puede funcionar como BCR, pero a diferencia de la IgD la IgM si puede ser secretada.
La IgM tiene como funcionalidad la activación de complemento.
Es pentamérica.
Se producen durante la primoinfección y solo las clonas que logran activarse de
forma T-dependiente son las que van a generar el cambio de isotipo a IgG.
Cuando se activan muchas clonas productoras de IgM es que se está reconociendo un
antígeno T-independiente, lo que normalmente sucede al principio de la respuesta
primaria ya que se demora para encontrar al antígeno proteico que va a generar el
cambio por Ig-G.
También cumple una función de activación del complemento, pero al ser pentamérica
forma una estructura muy rígida además de que los antígenos tienen que estar
ubicados en una posición espacial definida para que la IgM lo reconozca.
Sin embargo, ésta disposición pentamérica le permite tener más afinidad por los
antígenos y le permite que la activación de la célula se dé con pocos IgM.
• IgG: una de sus funciones es la opsonización del microbio o del antígeno, lo que
posteriormente va a facilitar la fagocitosis y la degradación del mismo a partir de los
fagocitos.
Participa en la activación del complemento también, pero es mucho más fácil que
ésta Ig active al complemento porque es monomérica y por ende mucho menos rígida
que la IgM, además de que se puede unir a cualquier antígeno de superficie
permitiendo la activación del complemento. Pero su afinidad es muy poco por lo que
se va a necesitar que varias IgG estén en la superficie del antígeno para que ahí si se
active el complemento.

Los receptores Fc se llaman así por que estos receptores van a reconocer a las fracciones
cristalizantes (constantes) del anticuerpo.
La citotoxicidad celular es generada por los natural killers que tienen anticuerpos pegados a
la membrana.
Ésta es una forma muy eficiente de eliminar antígenos, sobretodo antígenos
neoplásicos que están siendo liberados cuando las células somáticas entran en
apopotosis, porque mediante los anticuerpos el natural killer recibe las señales a
distancia.
El FcγRIIB es un tipo de Fc inhibidor, porque hay que controlar la respuesta humoral que se
está generando.

• IgA: es la Ig secretada por las mucosas, especialmente en la vía respiratoria y digestiva.

La cadena J es la que les permite impulsarse hacia la luz

• IgE: se produce contra parásitos.

 IgE va a sensibilizar a los mastocitos, es decir que le va a permitir el contacto con el
alergéno por primera vez.
Al sensibilizar al sistema inmune frente a éste alergeno se desencadena la respuesta
adaptativa.
El microambiente de Th2 es el que va a favorecer un cambio de isotipo a IgE.
La IgE que se produce se va a posicionar sobre los mastocitos por lo cual se va a
sensibilizar.
Si el mastocito tiene una segunda exposición al alergeno, y éste mastocito tiene IgE
en la superficie, va a ser más fácil que el alergeno se una a los anticuerpos de
superficie y genere algo llamado cross linking (entrecruzamiento) para que se
activen.
Este proceso de entrecruzamiento no es exclusivo de los mastocitos, también ocurre
en las natural killer y en los macrófagos porque se necesita que exista una gran
cantidad de señales activadoras para que la célula haga su función, en este caso el
mastocito se degranula.

La avidez es la afinidad, mientras la valencia es el número posible de uniones que puede

generar el anticuerpo.
Todos los anticuerpos tiene 2 FAB (fragmentos de unión a anticuerpo), por lo que se podría
decir que son bivalentes.
Pero los 2 fragmentos FAB de la IgG no se puede unir al mismo epítope, solo un fragmento
FAB es el que va a poder unirse al antígeno, lo que la convierte en monovalente
funcionalmente.
En el caso de la IgG, cuando los antígenos que están en la superficie o circulando se
encuentran en una disposición espacial apropiada éste anticuerpo podría unirse a 2
antígenos con sus 2 fragmentos, en éste caso si se considera bivalente.
La IgM es polivalente, puede reconocer al mismo antígeno en una mayor cantidad, pero está
obligado a los antígenos estén en una disposición espacial apropiada para que todas los
fragmentos se puedan unir.
Como el IgM polivalente tiene 5 anticuerpos entonces tiene 10 valencias, pero, por lo
general cuando IgM activa al complemento no lo activa con las 10 sino con 3 o 4.

Los anticuerpos no solamente neutralizan antígenos microbianos, también pueden neutralizar

toxinas o sustancias químicas que pueden ser dañinas, siempre y cuando existan anticuerpos
específicos.
Papel del Fc
La activación de linfocito B no
solamente se produce por el BCR sino
que necesita también de señales co-
estimuladoras.
Se necesitan TLRs y receptores del
complemento.
Los procesos de activación dependerán
de la producción de PIP3, éste va a
formar el sitio de acoplamiento
apropiado para el complejo de las
cinasas (BTK, PLC y PDK) que
conlleva a la activación de linfocitos B.
Los receptores Fc se pueden encontrar
en mecanismos efectores y también de
inhibición.
La interacción del receptor Fc con el anticuerpo se da mediante el fragmento constante de los
anticuerpos.
Específicamente la interacción está dada por dos residuos de triptófano.
Estos dos residuos de triptófano son los que pueden variar la afinidad de unión por el
anticuerpo.
Cuando el antígeno es proteico se produce el cambio en la IgG y la IgG se une al FcγRIIB
como una forma de contrarrestar la respuesta humoral.
La célula va a tener una serie de receptores de activación pero también hay otros receptores
de Fc que son moléculas de inhibición celular.
Estos Fc inhiben la activación de las células, es decir los dominios ITAM.
Tanto los dominios ITAM (de activación) y los ITIM (inhibición) están distribuidos en la
superficie de las células efectoras.
Sin embargo, para que la célula se active, en este caso particular para que el fagocito se active
y pueda fagocitar ese antígeno y luego pueda presentarlo necesita un mayor número de
receptores de Fc de activación y el inmunocomplejo antígeno-anticuerpo, para poder
sobrepasar el efecto inhibitorio de FcγRIIB.
De ésta manera se produce lo que
se llama cross-linking, ahí se
están entrecruzando los receptores
Fc que conllevan a la fagocitosis y
degradación, entonces ponen al
antígeno en un MHC2 y lo
presentan.
 En las células efectoras hay una serie de receptores de activación
Fcγ, que a su vez están reconociendo y permitiendo la unión de
inmunocomplejos antígeno-anticuerpo, siendo el anticuerpo de
tipo G, es decir que ya ocurrió una respuesta primaria y se está en
respuesta secundaria.
Activación mediada por anticuerpos
Estos receptores de activación se agregan
en sesiones repetitivas por lo que llega la
CRC quinasa, que es una quinasa
dependiente de residuos de tirosina.
Estos residuos de tirosina son lo que van a fosforilar los dominios
ITAM, esta fosforilación permite la atracción de otra quinasa que
también es dependiente de tirosina, ésta quinasa va a permitir la
adaptación del complejo que conlleva a la formación de PIP3 que
en general permite la fagocitosis, la producción de quimiocinas y
citoquinas, y la producción de especies reactivas de oxígeno que
permite la facilitación de la degradación proteolítica y también
toxicidad mediada.

Inhibición: al pasar de PIP3 a PIP2 la célula ya no cumplirá las

funciones que le corresponden.

Receptores Fc
Receptores de IgG
Alta afinidad, estos tendrán muy buena unión o
acoplamiento entre el receptor Fc y el anticuerpo.
Todos los anticuerpos se podrán pegar a éste pero en
caso de que llegue el anticuerpo al cual él es más
específico desplazará al que estaba aquí y éste creará
una unión muy fuerte.
-FcγRI es el Fc de alta afinidad. Éste receptor está
acompañado de cadenas gamma para la transmisión
de señales, éstas cadenas gamma en su dominio
tienen a ITAM por lo que éste receptor va a servir para pa activación, es decir para la
fagocitosis, provocar citotoxicidas, etc.
Afinidad baja, un anticuerpo está colocado ahí pero si llega un anticuerpo que tenga una
mejor interacción con el receptor lo desplaza.
Estos son:
● Fc γ RII A/C
● Fc γ RIII A
● Fc γ RIII B
● Fc γ RII B, éste es el único de inhibición.

Dependiente de pH, éste es el FcRN a éste no se le van a unir anticuerpos propiamentes

dichos pero sí es un receptor que va a estar pendiente de los cambios de pH en la solución o
en el medio acuoso evitando así una muerte muy temprana de la célula.

El receptor de alta afinidad el FcγRIA se va a encontrar

en macrófagos, monocitos, neutrófilos, eosinófilos y
células dendríticas.
En las células dendríticas su papel será:
- Favorecer la fagocitosis mediada por receptor por parte del receptor Fc.
- Procesamiento antigénico.
- Presentación del antígeno al linfocito.
En el humano el que más se une es el IgG1, le sigue el IgG3, luego Ig4 y por último IgG2.
Durante la primoinfección, los primeros anticuerpos de IgG que se pueden producir es la
IgG1, entonces es una forma temprana para facilitar el mecanismo efector.

El receptor de baja afinidad FcγRIIA está ubicado en los

macrófagos, eosinófilos, neutrófilos, plaquetas y células dendríticas.
El que más afinidad tiene es la IgG3, le sigue IgG1 y 2, y por último
IgG4.

El receptor de baja afinidad FcγRIIB es el de inhibición. Se une

preferiblemente a IgG3, luego a IgG1, después a IgG4 y por último a
IgG2.

Los primeros tipos de IgG son la IgG1 y la IgG3, sin embargo se produce primero IgG1 y
luego, en una fase tardía se produce IgG3. Es una forma de las mismas células de ir
imponiéndose un control u homeostasis ya que la IgG1 es la de activación y la IgG3 es la de
inhibición.
Receptor de IgE
El receptor de alta afinidad por los IgE es el FcεRI.
Principalmente se va a encontrar en las células inflamatorias, como
los mastocitos, basófilo y en los eosinófilos.
Estos receptores son los que van a facilitar la degranulación de los
mastocitos y la liberación de histamina en las células efectoras.
También tengo el FcεRII el cual tiene una menor afinidad, está
ubicado en otro tipo de células y no tiene tanta funcionalidad.

Si las células B producen anticuerpos de manera aleatoria, ellos pueden ubicarse en la

superficie de la célula dendrítica mediante el receptor Fc y de esa manera facilitar la
fagocitosis y posteriormente presentación antigénica.
Durante la presentación antigénica se pueden generar diferentes perfiles de activación,: Th1 o
Th2.
En el perfil Th2 predominan las citoquinas IL-4, IL-5 y la IL-3.
Éstas IL van a inducir, sobre los linfocitos B, la diferenciación, es decir un cambio de
clase hacia IgE.
En el perfil Th1 la citoquina predominante es el IFN gamma e IL-2.
Estos van a estimular la fagocitosis por parte de los macrófagos.
Estos macrófagos van a cumplir sus funciones que pueden ser directas o facilitadas
por parte de los anticuerpos que presentan en su superficie, mediante receptores Fc.
 Por:
Sonia
Casti
llo Eg
uis

Tolerancia:
Diferenciar lo propio de lo extraño para no atacar lo propio. Aunque no es exclusiva para
autoantígenos, el sistema inmune también va a tolerar la microbiota comensal porque es la
que siempre está en contacto con el sistema inmune.
La estimulación constante y continúa a pequeñas concentraciones de esa microbiota comensal
hace que se genere tolerancia contra ello, es decir que lo reconoce pero no hay activación de
la respuesta inmune.
Para que se genere una tolerancia previamente tuvo que haber ocurrido una primera
sensibilización por una exposición anterior.
Ésta tolerancia se puede lograr por una estimulación crónica a bajas dosis en donde el sistema
inmune no se activa porque es un estímulo constante.
También se puede tolerar algo dañino, como en el caso de las neoplasias en donde el sistema
inmune comienza a tolerar los marcadores de cáncer y se comienzan a ver como algo normal.
Selección Clonal:
De linfocitos B: sobreviven las clonas de linfocito B que ante un antígeno proteico se
activan y hacen hipermutación somática y quedan con más afinidad al antígeno que
el resto.
De linfocitos T: en el timo se desarrollan varias clonas de linfocitos T pero solo 1 es
el que es específico al antígeno al cual se necesita reconocer, éste linfocito es el que
va a sobrevivir, activarse y proliferar.
Que haya un reconocimiento no significa que se va a generar una respuesta inmune como tal,
por lo tanto los antígenos pueden generar:
* Inmunogenicidad: cuando se desencadena la respuesta Inmune.
* Tolerogenicidad: el antígeno está siendo reconocido eso no está montando una
respuesta.
Antígeno tolergénico: es reconocido pero no genera respuesta significativa, es decir que
incluso la respuesta innata tampoco lo ataca.
Cuando la tolerancia falla puede generar autoinmunidad.
Durante el desarrollo de los linfocitos T pueden haber unas clonas autorreactivas, es decir que
pueden reconocer y activarse frente a antígenos propios (autoantígenos).
Generalidades
‣ La tolerancia varía si se está hablando de linfocitos T o linfocitos B.
• Si la tolerancia de los linfocitos B falla se van a generar anticuerpos autoreactivos.
• Si la tolerancia de los linfocitos T falla no va a poder activar o retroalimentar la
respuesta celular. El linfocito T no va a poder activar a los macrófagos ni a las células
B para que produzcan anticuerpos.
‣ La tolerancia va a ser específica en los TCR y en los BCR, por esto es que el sistema
inmune es tolerante frente algunas cosas mientras que frente a otras no.

Tolerancia central: se genera durante el desarrollo de los linfocitos T en el timo y el

desarrollo de los linfocitos B en la médula ósea.
En éste desarrollo hay unas fases de selección
positiva y de selección negativa.
✦ Selección positiva: El linfocito T reconoce
el MHC y define si es CD4 o CD8.
✦ Selección negativa: al linfocito T se le
presenta un antígeno propio para que éste
lo reconozca pero no lo active, o si se
activa que el reconocimiento sea leve.
El linfocito T se puede exponer a muy pocos autoantígenos. A pesar de que la célula epitelial
tímica puede expresar diferentes tipos de autoantígenos el linfocito T que está en desarrollo
no logra reconocer todos los antígenos presentes en el cuerpo.
Entonces muchos de estos linfocitos logran escapar
hacia la periferia.
Tolerancia periférica: estos linfocitos que se
escapan de los compartimientos centrales no
solamente se van a encontrar expuestos a antígenos
extraños sino que también verán antígenos propios
porque hay macrófagos que fagocitan células del
cuerpo en apoptosis o en general.
De esa manera, estas células logran a estar en
contacto con los diferentes tipos de antígenos
propios que pueden estar en nuestro cuerpo.
Ésta tolerancia hace referencia a los linfocitos que
ya maduraron y salieron a la periferia a montar la
respuesta inmune.
Supresión: Tanto en el central como en el periférico, se van a generar unas células que son
las T reguladoras.
Las células T reguladoras en central las vamos a llamar nTreg (nativa o natural).
Las de la periferia se llaman inducibles (iTreg).
Se encargan de suprimir o contrarrestar la respuesta inmune.
Cuando se observa una función autorreactiva por parte de los linfocitos T, esta se va encargar
de suprimir la respuesta y en algún momento esa célula va a morir.

Existen autoantígenos o antígenos propios a los que el sistema inmune nunca ha estado en
contacto como son los llamados antígenos secuestrados o con privilegio inmunológico.
Son antígenos que por sus condiciones anatómicas están recubiertos por membranas
y componentes que el sistema inmune no pueden atravesar, por ejemplo, en el globo
ocular.

TOLERANCIA CENTRAL PARA LINFOCITO T

Los linfocitos T CD4 son los que dirigen la respuesta Inmune en la fase efectora y también
coordinan la fase humoral frente a antígenos proteicos.
Estos van a pasar, en el timo, por selección positiva o negativa, en caso de que a estos les
toque morir se mira si avidez (que tan fuerte es la unión entre el linfocito T y el antígeno),
Si la célula tiene una alta
afinidad muere por
apoptosis y si tiene una
afinidad media se puede
diferenciar en un linfocito
T regulador natural, es
decir que no se desperdicia
la célula porque ella va a
cambiar su funcionalidad.
El TCR está compuesto por una
cadena alfa y una beta, tiene
dominio citoplasmático,
transmembrana y unas regiones constantes y unas variables constituidas por unas secciones
llamadas VDJ.
Durante el desarrollo migran de la célula madres hacia el timo donde se convierte en pro T,
luego pre T, después en doblemente (++) y por último en un solo positivo (+), que es cuando
se define si es CD4 o CD8.
Cuando el linfocito T pasa a positivo o negativo es cuando está en selección negativa o
positiva.
Selección positiva: La célula T reconoce al MHC ubicado en la célula dendrítica tímica o en
la epitelial tímica , y dependiendo de cual sea se diferencia en CD4 o CD8.
También puede suceder que el linfocito T ya se ha diferenciado a un solo positivo (CD4 o
CD8) y está reconociendo el MHC de esa célula epitelial tímica, pero en esa célula se
encontrará un autoantígeno. El linfocito debe interactuar con éste antígeno para así ver su
destino.
Solo aquellas que tienen una alta afinidad son las que son eliminadas por selección
negativa.

Entre mayor sea el número de interacciones va a haber una unión más fuerte entre el TCR,
péptido antigénico y MHC.
Entre más fuerte sea esa unión el destino de esa célula será apoptosis.
Al sistema inmune no le conviene un linfocito T que se una fuertemente a un
antígeno propio.
Si el reconocimiento se da a través de 2 sitios de interacción el linfocito puede pasar a la
periferia.
Cuando la interacción es intermedia (tres interacciones) el linfocito, por lo general, se
convierte en un nTreg, cuya función va a ser exclusivamente controlar la respuesta inmune.
Al activarse en vez de provocar la inflamación hacen lo contrario —> antiinflamación.

Las células epiteliales tímicas logran presentar

en su MHC péptidos o autoantígenos porque
tienen un alto nivel de este factor de
transcripción, el AIRE.
El AIRE está expresado en todas las células del
cuerpo y controla muchos procesos de
transcripción relacionados a la expresión de
antígenos específicos de tejidos.
El AIRE se encarga de producir insulina en una
célula epitelial a nivel del timo, en donde
normalmente se debería producir insulina en el
páncreas.

Este Factor de transcripción se encarga de expresar un sinnúmero de posibilidades de

autoantígenos para que la célula pueda expresarlo.
El problema que radica aquí es que muchas veces no se logra controlar o no hay un
control sobre qué tipo de autoantígeno es el que está expresando la célula epitelial.
La célula epitelial del timo transcribe los autoantígenos más predominantes en el organismos,
uno de estos es la insulina, y a demás de la insulina se pueden producir millones de
autoantígenos por lo que es complicado que el linfocito T que está en desarrollo logre
interactuar con todos estos antígenos.
Éste linfocito T en desarrollo se pone en contacto con unos cuantos antígenos y así sale a la
periferia.
Cuando hay un fallo del gen AIRE, es decir hay una mutación, una supresión del factor de
transcripción o de las señales qué permiten la activación del gen AIRE, no se logra expresar
autoantígenos.
Entonces al no tener éstas señales el linfocito T pasa a la periferia, éste puede que sea
normal o autoreactivo, no se sabe porque no pasó por la prueba en el compartimiento
central.
En caso de que sea autoreactivo puede generar autoinmunidad.
Los checkpoints son los puntos específicos en donde si se altera uno de estos el resto también
se verá afectado.
En ausencia de AIRE se produce del síndrome poliendocrino autoinmunitario tipo 1.
Las nTreg van a caracterizarse porque:
✤ Ti e n e n u n a i n t e r a c c i ó n

moderada o intermedia con

autoantígenos.
✤ Tienen una serie de

modificaciones epigenéticas
por lo que logran expresar
un factor de transcripción
maestro que es del FOXP3
que es la forma como uno
puede identificarlas como
células Treg.
✤ Función: inhibición de la

activación de linfocitos T en
general y de las células
efectoras (natural killers, macrófagos y linfocitos B) durante la respuesta celular.
✤ Son los que generan la tolerancia central y los iTreg son los que generan tolerancia

periférica.
La generación del Treg depende de:
Disponibilidad del autoantígeno, en caso de las nTreg.
Afinidad del TCR por el autoantígeno,
La afinidad debe ser intermedia.
Si es muy baja no hay problema.
Si es muy alta entra en apoptosis.
Disponibilidad de las células presentadoras de antígeno de presentar un autoantígeno
por función del AIRE.
Citocinas presentes: hay citocinas que van a modificar el cambio de subpoblación de
las células T pero mas que todo enfocados en la periferia.

TOLERANCIA PERIFÉRICA PARA LINFOCITOS T

En tolerancia periférica el linfocito T reconoce la señal con su TCR por la interacción que
hay entre MHC y peptido antagónico y la señal coestimuladora.
Ésta señal coestimuladora es emitida por el CD28 cuando entra en contacto con el B7.
B7 también recibe el nombre de CD80/86.
Hay 2 tipos de B7: el B7.1 que sería el CD80 y el B7.2 que será el CD86.

Tipos de tolerancia:
Lo que normalmente pasa con
los microorganismo comensales
es la anergía que es cuando hay
reconocimiento pero ausencia de
las señales coestimuladoras por
lo qué hay una falta de respuesta
funcional.
También puede pasar que hay
una interacción pero la célula T
reguladora bloquea la activación
del linfocito, quedando en un
estado de supresión.
La Treg llega y logra quitar el B7 de la célula presentadora de antígeno, y si no hay B7 no
hay señal coestimuladora, o se bloquean las citoquinas de la activación propias del linfocito
T.
Por último está la eliminación en donde la célula logra entrar en apoptosis a partir de FAS
ligando que es una proteína de superficie con un dominio citoplasmático de muerte celular.
Opciones en la tolerancia central: apoptosis o conversión a un nTreg si se tiene una afinidad
intermedia.
Opciones en la tolerancia periférica: anérgia, supresión por parte de los Treg o eliminación.

La Anérgia puede suceder cuando hay

un alto estímulo, pero también pasa
cuando:
๏ Existe una falta de CD28 en el
linfocito T por lo que no se van
a reconocer las señales
coestimuladora que la célula
déndrítica puede emitir por lo
que no hay activación.

๏CD28 es remplazado por CTLA4 o por PD1 que son

receptores específicos que interactúan con B7 pero para
la inhibición y no para la activación.
El CD28, por lo general, se expresa en el inicio de la
activación del linfocito T, es decir que es necesario para
que éste se pueda activar.
Una vez que el linfocito T está activo al cabo de un
tiempo va a comenzar a reducir la expresión de CD28 y
comienza a expresar CTLA4. Esto es una programación
para que en un futuro se pueda controlar o contrarrestar
la respuesta inmune.
Si la célula dendrítica está constantemente mostrando el
antígeno al TCR éste va a emitir señales en donde no va
a expresarse CD28 por lo que no se va a activar.

La eliminación rápida de los dominios de

transmisión de señales de TCR también va a
favorecer a la anérgia.
TCR está acompañado por CD3 y la cadena Z,
la cual permite la interacción con ZAP-70
cuando ésta fosforilada. Ésta cadena Z también
tiene un complejo de ubiquitinación
Éste complejo va a ubiquitinar los dominios de
transmisión de señales, lo que conlleva a que el
proteosoma degrade sus dominios y por lo tanto
en las células se expresa el TCR pero no tienen los dominios para permitir las señales
necesarias.
Esto puede ser lo que le pasa al linfocito T que no logra expresar posiblemente el CD28.

Receptores reguladores
Los principales receptores de inhibición son CTLA4 y
PD-1.
Otros receptores que están en las células presentadoras
de antígeno son B7.1 (CD80), B7.2 (CD86) e ICOS,
los de inhibición son PD-1 y PD-2.
El linfocito T expresa CD28 de forma constitutiva
(siempre está presente), también ésta el CTL4 que es
inducible.
Éste CTL4 se expresa cuando el linfocito T ya está
activo, ha proliferado y se ha diferenciado en célula
efectora, esto se hace para que una vez eliminado el
antígeno estos comiencen a entrar en un estado de
anérgia y posteriormente apoptosis.
El ICOS presente en el linfocito T también funciona como coestimulador, pero éste es
inducible.
El PD1 también es inducible y tiene una función similar al CTLA 4 que es de inhibición.

Funciones del CTLA 4

El CTLA 4 es de la misma familia del CD28, al ser
de la misma familia puede interactuar
perfectamente con el B7 presente en la célula
dendrítica.
Va a evitar la segunda señal coestimuladora
bloqueando al linfocito T.
Las células T reguladoras inducibles también tienen
CTLA 4 y ellas compiten por el B7 con el linfocito
T.
Ésta Treg endocita a B7 para que no se activen más
linfocitos T.
PD1 tiene una función muy similar al de la
CTLA-4, sin embargo va a interactuar con otros ligandos, como el PD1 ligando o el PD2
ligando.
Supresión de linfocitos por parte de linfocitos Treg
Los linfocitos Treg reguladores van a estar suprimiendo la respuesta por diferentes
mecanismos.
Se caracterizan porque presentan este fenotipo:
* CD4.
* FOXP3 (factor de transcripción master).
* CD25 alto.
* CTLA-4 alto.
* IL-7Rbajos - receptores de IL-7.
* IL-2Ra - receptor alfa de IL-2.
Tener estos receptores para IL-2 significa que cuando hay un proceso de presentación
antigénica el linfocito T secretará IL 2 que, además de ir hacia la célula presentadora de
antígeno, va hacia el Treg y es capturada por éste por lo que va a proliferar, entonces ésta es
una forma de contrarrestar la respuesta de los linfocitos T que se están activando por su alta
capacidad de proliferación.
El CTLA-4 alto es el que va a interactuar con el B7 de las células dendríticas que están
presentando antígenos y de esa manera va a estar inhibiendo la activación de más linfocito T.

Durante la presentación antigénica y

activación de la respuesta inmune se va
a encontrar que los linfocitos TCD4 se
pueden diferenciar en diferentes perfiles
funcionales que son clasificados desde
el punto de vista fenotípico:
TH1.
TH2.
TH17.
T folicular.

Estos perfiles van a estar dados dependiendo de la citoquinas polarizantes y de los factores de
transcripción maestros.

Si en ese microambiente de presentación antigénica abundan:

‣ INF-y e IL-2 —> Th1
‣ IL-4 —> Th2.
‣ IL-6 y TGF-beta —> Th17.
‣ En los centros germianles —> T folicular.
Al tiempo que se generan estas diferentes subpoblaciones también se está generando nuevos
Treg de ese perfil.
Es decir, así como se genera un linfocito Th1 también se me genera un linfocito Treg
de perfil Th1.
Estos Treg logran contrarrestar de forma dirigida a esas subpoblaciones de linfocitos T.
Todas esas células Treg se van a encargar de suministrar citoquinas antiinflamatorias, una de
ellas es la IL-10 y la otra es la TGF beta.
Se encargan de inhibir la función que cumplen los distintos perfiles de
diferenciación.
De esa manera se mantiene un balance de la respuesta entre las células que van a
generar la respuesta (efectoras) y las celulas que van a controlar esa respuesta (Treg).

TGF-beta
Es una citoquina producida principalmente por Treg y macrófagos activados de forma
alternativa.
En la fase temprana del proceso inflamatorio llegan monocitos de la médula al sitio de
infección.
Al llegar se activan y en la primera fase de la respuesta inflamatoria, por lo general, se activa
un perfil de respuesta Th1 porque se necesita que se dé un evento inflamatoria lo más
posible.
Pero ya en la fase tardía empieza a generarse un perfil de respuesta Th2. Éste perfil de
respuesta suministra citoquinas IL-4, 5 y 13, que van a hacer que esos monocitos que llegan
se activen, pero se activen de forma alternativa. Se van a convertir en macrófagos que no van
a fagocitar sino que van a favorecer el proceso de cicatrización y van a producir citoquinas
antiinflamatorias como TGF-beta.
Éste TGF beta, producido por las mismas T reguladoras y por los macrófagos activados de
forma alternativa, van a generar una mayor cantidad de TGF beta y de esa manera van a
controlar la respuesta inmune e inflamación propiamente dicha, enfocados principalmente
hacia los perfiles Th1 y Th2.
IL-10
Inhibe aquellos macrófagos que se activaron clásicamente, que son los macrófagos que
fagocitan, y también a las células dendríticas activadas.
Al eliminar o inactivar a los macrófagos que están fagocitando, e inhibir a las células
dendríticas se está evitando que se monte la respuesta inmune específica al antígeno, pues se
supone que éste ya fue destruido y no se encuentra en el organismo.

IL-10 y TGF Beta hacen que el linfocito T comience a presentar en su superficie CTLA4 .

FAS y FAS ligando

Ésta es la vía extrínseca en la que se produce la apoptosis de
las células por vía de las caspasas.
En este caso la caspasa iniciadora sería la caspasa 8.
Cuando hay una interacción entre FAS y FAS ligando, el cual
es expresado posterior a señales por el receptor del TNF,
permite la activación de la vía de las caspasas que conlleva a la
apoptosis de la célula y por lo tanto esas células efectoras ya
no son necesarias.

TOLERANCIA CENTRAL PARA LOS LINFOCITOS B

Los linfocitos B en la medula van a hacer un
mecanismo de recombination llamado la
recombinación VDJ, que es la que le va a
conferir la especificidad al anticuerpo de ese
linfocito B.
Todo éste proceso está condicionado a la
expresión de quimiocinas y receptores de
quimiocinas, sin estos el proceso no se puede
llevar a cabo.
El check point 1 es si la cadena pesada es
funcional o no, si no lo es el anticuerpo no
será funcional y el linfocito B va a morir.
Si hay alguna mutación o alguna afectación genética que afecte la expresión de la cadena
pesada del receptor de linfocito B se va a tener un linfocito B deficiente, por lo tanto puede
ser un punto de tratamiento.
Otro check point es cuando la cadena ligera no es funcional por una recombinación VDJ que
muto, por lo que se está generando una especificidad frente a un autoantígeno generando ahí
un linfocito B autoreactivo.
A estos linfocitos B reactivos se les da la segunda oportunidad en la cual él puede endocitar
su receptor, destruirlo y generar una nueva recombinación VDJ.

T O L E R A N C I A P E R I F É R I C A PA R A
LINFOCITOS B
En la periferia hay otro check point que es la
selección negativa.
El linfocito B va a estar en contacto con una cantidad
de antígenos y es donde hace el 1er cambio de clase
IgM a IgD.
Éste 1er cambió es producto de un splicing
alternativo, no por switching class.
Éste primer cambió de clase aumenta su repertorio de
anticuerpos, pero si genera una alta afinidad por un
antígeno propio éste será eliminado, ya no tendrá una segunda oportunidad como en
la médula.
Una vez que se reconoce un antígeno y los linfocitos proliferan hay otro check point porque
aquellos linfocitos que no hayan logrado hacer el cambio de la cadena pesada, el cambio de
clase o no han logrado hacer la hipermutación somática son linfocitos que serán eliminados.

La recombinacion de VDJ está a cargo 2 enzimas: RAG1 y RAG2.

El linfocito B se activa por medio del BCR y se forma el PIP3, esto es lo que sería la
respuesta frente a un antígeno polivalente.
En una fase más tardía de la respuesta los linfocitos B se comienza a expresar FcγRIIB, y
además hay linfocitos B que están produciendo IgG, de ésta manera se logra controlar la
respuesta humoral.

La expresión de FcγRIIB en los linfocitos B es otro checkpoint, si no se inhibe la respuesta

humoral ésta continuará produciendo anticuerpos contra el antígeno y se van a activar más
células B. Una de éstas células B puede ser autorreactiva y su afinidad por el autoantígeno
puede ser baja, pero a diferencia de las células T, éstas células B pueden hacer hipermutación
somática por lo que su anticuerpo puede que mejore su capacidad de unión al antígeno, en
éste caso un antígeno propio, por lo que se va a dar un proceso de auto inmunidad.
FALLOS EN LA TOLERANCIA CENTRAL Y PERIFÉRICA
Tolerancia oral hace referencia a la tolerancia que se genera a partir la mutación del antígeno.
Se puede generar tolerancia contra antígenos de alimentos constantemente y contra
microorganismos que están circulando.
Desde el punto de vista de tratamiento también se puede generar tolerancia oral, si se colocan
unas concentraciones bajas pero constantes del antígeno al que se quiere generar tolerancia y
se puede utilizar la vía oral.
Además se utiliza un ayudante en el tratamiento que va a potencializar el efecto
inmunogénico
Si se quiere generar tolerancia frente a alérgenos y se quiere asegurar que la respuesta innata
participe en el proceso se puede colocar como ayudante a un lipopolisacárido.
Es decir, yo tengo el antígeno específico, le pego el lipopolisacárido bacteriano y de
esa manera esta siendo reconocido por células de la respuesta innata mediante TLR,
éstas células se van a activar, lo fagocitaran y se lo presentará la proteína del antígeno
al linfocito T.

Check points:
TGF-B: si las células no lo producen se produce una excesiva inflamación porque éste
es una citoquina antiinflamatoria. Ésta va a evitar que las células que están activas
sigan produciendo citoquinas proinflamatorias.
IL-2: si sus niveles son muy altos puede estar ocurriendo una proliferación muy alta de
las células. Pero también dependerá del receptor, porque si no hay receptor para la IL-2
no importa cuanto IL 2 se produzca las células no proliferarán.
IL-2Ra: si no hay se verá afectada la proliferación las células, pero también se verá
afectada principalmente la célula Treg que son las que importa que proliferen.
CTLA-4 y PD-1: si no hay el linfocito T efector va a seguir activado.
IL-10: es un antiinflamatorio.
Tirosin Fosfatasa SHIP: se encarga de convertirn PIP3 a PIP2, es decir que es un
inhibidor de la activación del las células B.
FAS y FAS ligando: inducen la apoptosis.

AUTOINMUNIDAD
-Pérdida de anergia de los linfocitos T→ Si las células presentadoras de antígenos son
inducidas a presentar moléculas coestimuladoras del B7.1 y a secretar citocinas como IL-12,
se proporcionan señales de antígeno más la coestimulación necesaria para que se produzca la
respuesta inmunitaria, por lo tanto se perdería la anérgia de la célula T autorreactiva.
-Fracaso en la muerte celular → un defecto en la vía de apoptosis FAS-ligando. FAS hace
que la célula T autorreactiva no entren en apoptosis y prolifere en los tejidos periféricos.
-Perdida de la supresión mediada por células T → la regulación de las células T
autorreactivas puede verse alterada por la pérdida de las Treg.
-Mimetismo molecular → Se producen reacciones lesivas a los tejidos debido a qué algunos
agentes infecciosos tienen epitopes idénticos a otros autoantígenos por lo tanto las reacciones
inmunogénicas dirigidas a estos microorganismos también afectarán a los autoantígenos.
-Activación policlonal → si los clones autorreactivos anérgicos son estimulados por
mecanismos independientes de los antígenos se puede generar una reacción autoinmune.
El Superantígeno puede activar clones autoreactivos anérgicos.
 Por: So
nia Cas
tillo Eg
uis

Autoinmunidad es el producto en el fallo de los mecanismos de tolerancia o de reacciones

de hipersensibilidad.
Puede que se tenga una predisposición, producto de un fallo en los mecanismos de tolerancia
que conllevan a la producción de linfocitos T o B autorreactivos.
Al mismo tiempo el mecanismo subyacente al daño tisular es producto de
hipersensibilidad.
Autoinmunidad es la respuesta inmunitaria adaptativa específica a antígenos propios.
No es respuesta innata porque las células de ésta respuesta van a reconocer, bajo
condiciones fisiológicas, a los DAMP (patrones moleculares asociados a daño) que se
crean a partir de la destrucción celular de células propias.
La gran mayoría de las células que participan en la autoinmunidad son los linfocitos B
autorreactivos que son los que cumplen la patogenicidad autoinmune porque éstas células son
las que van a administrar los anticuerpos autorreactivos.
Autoantígenos = Antígenos propios.
La cantidad de estos autoantígenos es ilimitada ya que en el cuerpo hay una gran cantidad de
antígenos. Cada proteína, lípidos, molécula es un antígeno diferente, gracias a ésta
variabilidad es que se pueden generar diferentes tipos de enfermedades autoinmunes
organoespecíficas.
Los mecanismos de tolerancia central evitan que salgan a la periferia los linfocitos B y T
autorreactivos, sin embargo pueden salir algunos porque los linfocitos no se exponen a todos
los autoantígenos que se pueden encontrar en el cuerpo.
Las células efectoras (macrófagos, neutrófilos, NKs) pueden generar daño contra lo propio
siempre y cuando exista un anticuerpo autoreactivo (o un anticuerpo) que se ubique en la
superficie de un receptor Fc, ahí las células efectoras, que hacen parte de la respuesta innata,
pueden generar un daño contra lo propio.
Las enfermedades autoinmunes se pueden clasificar en: sistémicas u órgano-específicas, esto
va a depender del tipo de antígeno al cual se le está generando la autoinmunidad.
• Sistémica: cuando el tipo de antígeno puede estar en todas las células de cuerpo. Ej:
Lupus Eritemaroso Sistémico porque muchos de los autoantígenos a los cuales va
dirigido la respuesta inmunológica son antígenos antinucleares (en el núcleo de la
célula), por ejemplo las ribonucleoproteínas que están a nivel del núcleo, el propio
ADN, por lo tanto pueden atacar a cualquier célula del cuerpo.
 • Órgano-específica: se crea autoinmunidad contra un antígeno en particular, ya sea
una proteína o un receptor, molécula de adhesión, una hormona que se produce en un
tejido en específico, etc.
Hay 4 mecanismos de hipersensibilidad, de los cuales el 1 no tiene que ver con
autoinmunidad, pero los otros 3 si.
Las enfermedades inmunes tienden a ser crónicas, progresivas y perpetuadas porque el
antígeno al cual se le está generando la respuesta inmune siempre va a estar presente, no se
va a destruir tan fácilmente a diferencia si fuera un microorganismo o alguna otra partícula.
A medida que se va generando la respuesta, también se va generando daño, y eso conlleva a
otro daño a nivel tisular, de los órganos o sistémico, por eso tienden a generar un mal mayor
con el paso del tiempo.
Ej: en el caso de la nefritis lúpica cuando es diagnosticada a temprana edad
(pediátrica), los primeros signos son de nefritis como tal.
El pronóstico de un niño de 10-11 años que es diagnosticado con nefritis lúpica es
mucho peor que un adulto de 40 años porque el daño sobre el riñón va a generar
también una alteración funcional sobre el cuerpo o el organismo que va a ser
irreversible, aunque también depende del grado en que se encuentre en el cuerpo.

Factores para la generación de autoinmunidad

Predisposición genética: aquellas mutaciones en
genes que codifican proteínas de gran relevancia
dentro del sistema y dentro de la respuesta
inmunológica, que pueden estar relacionados con
los mecanismos de tolerancia.
Fallos en la tolerancia inmune, sobretodo en la
tolerancia central porque si hay un fallo en ésta
la tolerancia periférica muchas veces puede ser
incapaz de contrarrestar las células
autorreactivas.
La predisposición genética va a conllevar a que se
hereden subsecuentemente fallos en la tolerancia.
Participación ambiental, porque se pueden tener
linfocitos autorreactivos en la periferia pero que
estos estén anérgicos, es decir que necesitan una
señal para ser activados, entonces el organismo se puede infectar con el Streptococcus beta
hemolítico que tiene una proteína que funciona como superantígeno, éste superantígeno va
a activar a las células autorreactivas que estaban anérgicas y que presentan la versión
Vbeta3 del receptor TCR.
El HLA (antígeno leucocitario humano = MHC) es importante porque dependiendo del MHC
que tenga así va a ser el comportamiento o el perfil de presentación antigénica.
DB1-0301-0401 es un perfil que favorece la presentación de autoantígenos.
Uno de estos autoantígenos es la insulina, ésta hormona se acopla a otra proteína de
mayor peso que está anclada a la célula presentadora de antígeno entonces se va a
procesar y luego presentar a un linfocito T autoreactivo.
Dentro de los factores ambientales están los procesos infecciosos, toxinas, estrés, etc.
Estrés psicológico → relacionado con → esclerosis múltiple.
Estrés oxidativo → relacionado con → artritis reumatoide.
Exposición a UV → relacionada con → lupus.
Estrés sobre el RE → relacionado con → colitis ulcerosa.
Gluten en los alimentos → relacionados con → enfermedad celíaca.

Mimetismo Molecular:
La exposición a diferentes fuentes de
microorganismos se asocia directamente a
enfermedades autoinmunes, pero no porque
éste microorganismo va a producir la
enfermedad sino que existe la posibilidad
que éste tenga un antígeno muy similar a un
antígeno propio y de esa manera el sistema inmune pueda confundir lo extraño con lo propio.

Fallos en los mecanismos de tolerancia o regulación defectuosa conducen a la

autoinmunidad.
Otros factores que también pueden participar en la autoinmunidad son:
Presentación anómala de antígenos propios, es decir que durante el desarrollo del
linfocito T, la célula dendrítica a nivel del timo puede presentar antígenos propios pero
puede presentar una porción que no es.
Célula epitelial tímica incapaz de poder expresar toda la gama de autoantígenos por lo
que el linfocito T va a reconocer lo que se le está presentando pero su especificidad es
otra, por esto puede salir a la periferia ya que el sistema inmune piensa que ésta bien y que
no es autoreactivo pero en verdad si lo es.
Inflamación o respuesta innata inicial, a pesar de que la inmunidad innata no hace parte de
la autoinmunidad las células efectoras, con ayuda de anticuerpos autorreactivos, si pueden
hacer parte de estos procesos.
Secuestro de antígenos en un medio para proteger a antígenos propios de un ataque,
como en el ojo en donde no se va a tener contacto con el sistema inmune en condiciones
fisiológicas, solo cuando hay un trauma.
Mecanismos de hipersensibilidad
✤ Hipersensibilidad tipo 1: los mecanismos son mediados por IgE.
✤ Hipersensibilidad tipo 2 (citotóxica): se da una actividad citotóxica mediada por el
anticuerpo.
Las NK o macrófagos ayudados por los anticuerpos puede destruir los antígenos por
la formación de inmunocomplejos, en este caso facilitados por los receptores Fc.
Los antígenos propios son opsonizados por los anticuerpos y el complemento, por lo
que son atacados y degradados.
En éste caso participan IgM e IgG que son los que son capaces de activar el
complemento.
✤ Hipersensibilidad tipo 3: mediada por inmunocomplejos.
En la tipo 2 el antígeno es de superficie, pero en la la tipo 3 va a estar circulante lo
que permite la atracción de neutrófilos y subsecuentemente un proceso inflamatorio
sobre la zona.
Éste tipo de hipersensibilidad es el principal causante de enfermedades autoinmunes
porque mucho de los antígenos son circulantes en sangre.
Ésta sangre va a ser filtrada en el bazo y sus productos de desecho van a ser
excretados en la orina, por lo tanto los riñones son los primeros que se empiezan a
ver afectados, y antes que los riñones, los vasos o el tejido vascular del riñon porque
ahí se depositan estos inmunocomplejos, llegan fagocitos, se activa el complemento y
ahí pueden llegar a destruir todo el tejido subyacente.
✤ Hipersensibilidad tipo 4: ya es una hipersensibilidad mediada por células, la cual se
perpetúa.

Hipersensibilidad I
Primera exposición:
1. El alergeno es reconocido por el
linfocito B.
2. Si es proteico se endocita.
3. Lo monta en un MHC2.
4. Lo presenta a un linfocito T.
5. El linfocito T activa al B
(activación dependiente de T).
6. Éste linfocito B activo produce
IgE por un cambio de isotipo
gracias a la hipermutación
somática.
7. La IgE se secreta y va a estar circulante buscando a un mastocitos que están en los tejidos
para sensibilizarlo.
8. IgE se va a unir a los mastocitos mediante FcεRI.
Segunda exposición:
1. Llega nuevamente el alergeno que puede entrar en contacto con los linfocitos B que son
específicos pero no se han activado.
2. También se va a unir a la superficie del anticuerpo que está en el mastocito y aquí es donde
se va a producir el entrecruzamiento.
3. El mastocito se desgranula y se comienza el proceso inflamatorio.

Hipersensibilidad II
El antígeno está en la superficie de la célula, entonces anticuerpos específicos llegan
reconocen esos antígenos y atraen al complemento, el cual se activa y forma el MAC
(complejo de ataque a membrana).
Si IgM es la que está haciendo el reconocimiento de antígenos no proteicos, mientras que la
IgG reconoce antígenos proteicos.

Hipersensibilidad III: formación de inmunocomplejos

La formación de antígeno-anticuerpo no es monomérica, ellos tiendes a generar acúmulos,
tienden a agregarse o aglomerarse, llamándose así — inmunocomplejos.
Estos inmunocomplejos tienen un gran peso molecular por lo que tienden a caer sobre la
superficie del endotelio vascular.
Muchos de estos inmunocomplejos se van a depositar a nivel del riñón.
Los depósitos de inmunocomplejos sobre la superficie vascular va a permitir que se agreguen
para que llegue el complemento y así atraer a células inflamatorias que generan el aumento
de la inflamación localizada.
También se puede generar la formación del MAC, que se formará sobre la célula huésped ya
que el inmunocomplejo se está depositando sobre el endotelio, o se puede llevar a cabo
procesos inflamatorios producto de neutrófilos, basófilos, macrófagos, de la citotoxicidad y
del daño sobre el tejido.
En gran medida, el daño que ocurre sobre el tejido es producto del depósito de los
inmunocomplejos sobre el tejido o sobre el endotelio vascular.
Los tres principales rasgos de daños son vasculitis, glomerulonefritis y artritis.

Hipersensibilidad IV
Hay una respuesta retardada.
En un tejido los antígenos van a ser reconocidos por
los macrófagos, células dendríticas, luego lo
procesan y lo montan en un MHC, para que
posteriormente lo presentan.
Posteriormente, la célula efectora se va a activar gracias al linfocito T.
Ademas se tiene más presencia del mismo antígeno lo que hace que la respuesta inflamatoria
se perpetúe más, entonces:
✤ El proceso inflamatorio que hacen los
neutrófilos aumenta.
✤ La capacidad fagocítica de los macrófagos
aumenta.
✤ La citotoxicidad, que puede ser mediada
por los CD8, también está presente.

Por lo tanto, el daño que puede ocurrir sobre las células ya infectadas, las células dañadas o
células circundantes va a generar en si el daño sobre el tejido.
Éste es más por la presencia continua o crónica del antígeno como tal.

ERITROBLASTOSIS FETAL:
๏ La madre es RH -
๏ El padre RH +
๏ El bebé tiene 50/50 % de ser o + o -. Pero
salió +.
En éste caso el sistema inmunológico reconoce al
factor RH como un antígeno extraño y por lo tanto
él desarrolla una respuesta con un IgM, que es la
respuesta primaria específica contra el factor Rh y
posteriormente ella puede evolucionar a IgG.
La IgM no logra atravesar la placenta pero la IgG
si.
Al 1er bebé no le pasa nada porque el proceso de sensibilización sucede durante el parto por
el intercambio de fluidos.
En una 2da gestación, si el bebé es Rh+ la IgG que produce la mamá puede atravesar la
placenta generando un daño sobre el bebé. Por lo general esto sucede durante las primeras
semanas de gestación.
La IgG atraviesa y comienza a atacar los glóbulos rojos del bebé.
El primer daño que ocurre es sobre el suministro alimenticio.
El gestante no tiene la capacidad de poderse desarrollar.
Tautología Autoinmune
Las enfermedades autoinmunes ya sabemos que tienen una predisposición genética, muchas
veces es heredada
La patología autoinmune permite estudiar autoinmunidad familiar, poliautoinmunidad o
variantes comunes o múltiples entre enfermedades.
En autoinmunidad familiar se deben tomar familias que presenten en primera, segunda,
tercera y cuarta generación antecedentes de enfermedades autoinmunes.
Ya se han podido establecer situaciones en las que los padres o abuelos que han desarrollado
alguna enfermedad autoinmune presentan un marcador (pleomorfismo o variantes genéticas
en genes de susceptibilidad) y que en la progenie se detectan enfermedades.

En el caso particular de lupus eritematoso sistémico, normalmente empieza a aparecer a

partir de los 40 años desde el punto de vista epidemiológico.
Es el rango de edad donde las personas son más susceptibles.
Sin embargo, muchos pacientes que desarrollan el lupus a muy temprana edad, tipo 10-12
años, desarrollan urticaria crónica espontánea, o lesiones en piel o son susceptibles de
enfermedades infecciosas de la piel.
Antes se pensaba que eran eventos dispersos pero se han dado cuenta que hay una relación.
También está el caso del paciente con lupus que desarrolla además urticaria crónica
espontánea.
Hay algún componente autoinmune que se logra expresar a muy temprana edad y podría
servir como factor de alarma a futuro.

Lupus es el mejor ejemplo de enfermedad autoinmune porque abarca todo el espectro de la

inmunidad desde el punto de vista clínico hasta el punto de vista molecular.
Las mujeres afrodescendientes tienen mayor susceptibilidad de padecer lupus con relación a
los hombres.
Además la edad de inicio puede estar desde los 20 o 40 años.
En el caso de que existan hermanos gemelos, si hay uno enfermo, el otro tiene un 60% de
probabilidad de desarrollar no necesariamente la misma enfermedad sino algún otro tipo de
enfermedad autoinmune.
Cuando alguno de los padres tiene enfermedad autoinmune es muy raro que los hijos tengan
enfermedad autoinmune, tienden a tenerlo los nietos, entonces cuando se piense en
antecedentes se tiene que enfocar más hacia los abuelos más que hacia los padres.
Entonces el lupus es una patología autoinmune inflamatoria crónica, su etiología es bastante
compleja pero en si es por los factores genéticos, ambientales, inmunologícos y endocrinos.
Se caracteriza por la producción de autoanticuerpos contra antígenos tisulares.
90% de los pacientes presentan síntomas articular desde artralgias hasta artritis aguda son de
los primeros síntoma, el eritema parece como una mariposa y puede ser plano, es decir que a
la palpación no esté prominente.
Daño renal es uno de los primeros que puede presentarse.
En enfermedades autoinmunes: aumenta la respuesta Th1, se genera la respuesta Th17 pero la
respuesta T reguladora baja mucho, nunca se desarrolla. Y como el estímulo antigénico no es
de afuera sino que siempre está el estímulo, puede tener siempre la respuesta Th1 y respuesta
Th2 ahí constantemente produciéndose.
 Por: Sonia Castillo Eguis

Trastornos de la hipersensibilidad: causado por el sistema inmune en el cual participan los

trastornos de hipersensibilidad tipo I porque la IgE es la que va a mediar todos estos
procesos.
El sujeto se expone a un antígeno que va a generar una reacción detectable.
El individuo debe tener una primera exposición al alergeno.
Alergeno: Éste es un antígeno que no debería generar una respuesta inmune de tipo Th2.
La respuesta que se monta es exagerada.
Genera lesiones sobre el tejido y enfermedad

Tríada:
Rinitis alérgica.
Asma alérgica.
Dermatitis atópica: diferente a urticaria que puede ser similar desde el pu to de vista
inflamatorio.

La respuesta inmune que se monta en las alergias es difícil de controlar y suele ser crónica y
progresiva.
La exposición al alérgeno puede ser variable, por lo que los episodios alérgicos pueden variar.

Reacciones contra antígenos ambientales

Los alérgeno provienen del entorno que rodea al ser humano.
Hay algunas personas que están sensibilizadas, es decir que tienen IgE específica para el
alergeno.
Puede haber una reacción de hipersensibilidad a:
ácaros.
Plantas.
Alimentos
Perros y gatos.
Insectos.
Etc.
20% de la población sufre de hipersensibilidad ante antígenos que son inocuos (que no
causan reacción del sistema inmune normalmente), esto lo genera:
• Producción de anticuerpos IgE.
Fisiopatologia de enfermedades alérgicas
El perfil de diferenciación es Th2, esto lo hacen las
citoqiinas polarizantes —> IL-4, IL-5 y
principalmente la IL-13.
El TSLP (linfopoyetina estromal tímica) es una
citoquina que la producen las células epiteliales a
nivel del timo, pero también se producen sobre los
epitelios a nivel intestinal cuando hay presencia de
parásitos, además también se producen IL-25.
TSLP y IL-25 son unas alarmas, éstas predisponen a
las células dendríticas para que cuando lleguen al
Iinfocito TCD4, éste en vez de producir INF-y
produzcan IL-5 o IL-13 se diferencia hacia el perfil
Th2 productor de IL-4, 5 y 13.
Ésta diferenciación se da por nichos
(microambientes), en uno se puede estar dando una
diferenciación para una cosa y en otro lugar para otra.
• 1era exposición (sensibilización) el alergeno es capturado, procesado y presentado lo que
hace que el linfocito T se diferencia hacia el perfil Th2 y hace que el linfocito B haga el
cambio de isotipo a IgE.
Como hay cambio de isotipo quiere decir que los alérgenos son todos proteínas, es
decir que ésta reacción es dependiente de células T.
En ésta primera exposición sólo hubo la creación de los IgE.
• 2da exposición es cuando se crean los indicios de una reacción de hipersensibilidad.

El tiempo de vida de la IgE es muy corto por lo que la persona tiene que tener una
predisposición muy grande para que se produzcan muchas IgE.

Si se expone de forma crónica y constante pero a

presentaciones pequeñas o si se expone pocas veces
pero a grandes concentraciones y se tiene un factor
de predisposición alto entonces se va a tener una
reacción alérgica más fácilmente.
Las personas que tienen un factor de predisposición
baja necesita de mucha exposición al alérgeno para
generar la reacción de hipersensibilidad.

En una segunda exposición, cuando se ha creado

cierta cantidad de IgE, estos se van a ubicar sobre
los mastocitos.
Los mastocitos se encuentran en la periferia a
diferencia de los basófilos, que cumplen funciones
muy similares, que están circulantes.
Las IgE sensibiliza a los mastocitos, es decir que se
ubican sobre su superficie sin necesidad de estar
unido a un alérgeno.
Cross linking: puede que un mismo receptor
pueda reconocer varios alergenos.
Cuando se reconoce un alergeno los eosinófilos
van a ir hacia vía respiratoria y digestiva
buscando parásitos que no encontrarán pero igual
estarán activados, liberando histamina y
reacciones anafilácticas.
Al activarse el mastocito se libera: hostamina,
leucotrienos, prostaglandinas, etc.
El tipo de reacción es inmediata porque ya hay
mastocitos sencibilizados.
Reacción de fase tardía: generada por la
acumulación de neutrófilos, eosinófilos y
macrófagos, en los sitios donde los mastocitos se
están activando.

Alergia y atópia
Atopia: predisposición del individuo a generar IgE frente al alergeno, pero no significa que
va a tener la alergia.
Significa que se tendrá la predisposición genética para producir IgE y hay mayor
probabilidad de tener la enfermedad.
Alergia: enfermedad como tal. Se tienen IgG.

Sujetos atópicos: producen cantidades elevadas de IgE en respuesta a alérgenos ambientales.

Factores que influyen:
Genes heredados.
Naturaleza de los antígenos.
Historial de exposición al antígeno.

Alérgenos
Desencadenen reacciones de hipersensibilidad tipo I y tienen que ser de tipo proteico.
Tipos de alergeno:
Por contacto.
Por inyecciones.
Por ingestión.
De inhalación.
 Diferenciación del linfocito T hacia el perfil Th2
El linfocito T que se está activando tiene que mostrar el receptor
para IL-4 que es suministrada por los mastocitos y los
eosinófilos, es decir que éstas células son las que están creando el
microambiente de linfocito Th2.
El linfocito T tiene factores de transcripción maestros que van a
controlar los cambios fenotípicos y funcionales del linfocito T,
estos son el GATA3 y el STAT.
Los alergénos pueden estar glicosilados y son solubles dentro de
los líquidos corporales.
Al receptor FC epsilon RI (alta afinidad) se le pondrá un IgE.
Para que se pueda activar se tienen que activar dos o más IgE que
estén reconociendo un mismo alergeno o uno parecido.
La diferenciación del linfocito B a partir del perfil Th2 puede irse
hacia la producción de IgE o IgG2.

Los mastocitos, macrófagos e esosinófilos pueden producir vasodilatación, hipermotilidad

intestinal, inflamación, etc.

Reacciones de hipersensibilidad tipo 1

La reacción anafiláctica es lo peor que puede pasar, puede llevar a muerte.
Las ronchas a nivel del cuello o pies, congestión nasal, problemas para respirar, cierre de las
vías respiratorias, son síntomas muy característicos de anafilaxis.
Dependiendo de la persona va a depender de la cantidad de alérgenos para la generación de
una respuesta anafiláctica.

Asma severa: hipertrofia de las células bronquiales irreversible.

Rinitis: edema, tos, estornudos.

Puede también puede tener conjuntivitis.
Tratamiento: antihistamínicos.

Alergia a alimentos: el mayor porcentaje es frente a frutas tropicales.

También pueden ser a mariscos, huevos, lácteos, entre otros.

Manifestaciones:
Prurito, gracias a éste se puede reconocer
reacciones alérgicas o intoxicaciones a alimentos.
Urticaria:
Se pueden observar ronchas.
Hay una liberación especialmente de histamina
porque hay mastocitos subyacentes que están
sensibilizados con IgE y en presencia del alergeno
generan la reacción.
Suele confundirse con dermatitis atópica, pero en ésta última se van a encontrar que los
pacientes tienen grandes cantidades de IgE mientras que en las urticarias no.
Aparece más que todo en piel lisa mientras que la dermatitis suele ser un poco ceborreica.
Es de perfil Th2.

Métodos diagnósticos de las alérgias:

Invivo: se hacen sobre el paciente.
• Prueba cutánea:
✦ Punción cutánea (o skin prick test).
✦ Intradérmica.
✦ De parche.
• Prueba de provocación o reto, donde se utilizan las diferentes vías por las cuales un
alergeno puede ingresar como:
✦ Conjuntiva.
✦ Nasal.
✦ Bronquial.
✦ Oral.
✦ De medicamento.
✦ Prick by prick (pensada más que todo para alimentos).

Invitro: se hacen sobre derivados del paciente como sangre, suero o célula.
• Cuantificación de IgE total en suero.
• IgE específica en el suero del paciente.
• Triptasa, que es un tipo de actividad inflamatoria que se produce por la actividad de los
basófilos y los mastocitos.
• Activación de basófilos que es tomando los basófilos del paciente cultivarlos y
exponerlos al alergeno.
• Ensayo de linfoproliferación, es la estimulación celular frente al alergeno.

Skin prick test: se utiliza el dorso del brazo y se hace una pequeña laceración con una
lanceta, se limpia toda la zona con alcohol y se ubican los puntos donde se van a colocar los
alérgenos.
Se va a colocar una gota de cada uno de los alergenos dale kit.

Para sacar los extractos de los alérgenos, por ejemplo de los ácaros, se pone a cultivar el
ácaro en cajas de petri en un ambiente controlado con una temperatura determinada, con
alimento.
Como los ácaros son fotosensibles se les pone una
lampara y estos van caminando hacia la luz y al
cabo de unos cuantos minutos se tienen en un
recipiente aparte.
Luego se hacen unos procedimientos que
destruyen el ácaro, lo maceran y de ahí se obtiene
el extracto de acaro.
Se considera positiva esta prueba cuando la pápula
y el eritema son igual o superior 3 mm.
 Por: Sonia Castillo Eguis

Cuando la célula presentadora de antígeno (CPA) le presenta el antígeno al linfocito T CD4,

este va a adquirir un fenotipo funcional,, es decir que adquiere unas características
morfológicas y ciertas proteínas que van a tener una función dentro de la respuesta inmune.

La interacción que hay entre el péptido

antigénico, el MHC y el TCR no es
aminoácido con aminoácido, sino que algunos
aminoácidos del antígeno interactúan con el
MHC y otros aminoácidos interactúan con el
TCR.

Hay 3 grupos grandes de MHC, estos son: DP,

DQ y DR.
A su vez hay genes que codifican para la cadena alfa y la cadena beta
La región más polimórfica, esta hacia el dominio de variabilidad, que son los que entran en
contacto con el péptido antigénico.

Dentro de cada grupo de genes que codifica, por ejemplo, para DR, se expresan los 3 tipos:
DR, DQ y DP.
Hay unos subgrupos que van a generar una serie de modificaciones que son las variantes que
en realidad tienen el alelo, el genotipo y el serotipo del MHC.

Para la activación del linfocito T no

solamente basta que exista la interacción
entre el TCR y el antígeno, y de este
último con el MHC, sino que se necesitan
otras señales coestmuladoras como CD28
y B7-1/2.
Además se tienen moléculas de adhesión
que van a mantener estable la unión y el
CD4 que es el que determina la
complementariedad para el MHC clase 2.
Esto activa a AP1 y a NFkB que son los factores de transcripción principales que van a llevar
a la transcripción de genes que codifican para citoquinas.
La primera citoquina que se sintetiza es IL2, y como se produce IL2 también se va a producir
el receptor del IL2.
IL2 es una citoquina que funciona como un factor de crecimiento celular.

Así como se activa el AP1 se activan otros factores de transcripción que son los factores de
transcripción master, estos son los que van a coordinar el perfil funcional.

CD40 es expresada por la CPA con la finalidad de que cuando suceda la interacción entre el
MHC con el TCR y el antígeno en la mitad, se exprese CD40 ligando en el linfocito T y la
interacción de estos haga que se exprese B7 que va a interactuar con CD28, lo que lleva a la
activación y proliferación del linfocito T.

En una muestra de cultivo se sabe si las células están activadas o no si estas están
produciendo IL2 y expresando el receptor IL2.

Después de la presentación antigénica a ese linfocito T se le llamará Linfocito Th0, h de

helper y 0 porque es un linfocito T virgen.

La CPA va a contribuir en la producción de citoquinas.

Una célula dendrítica que sale de la periferia hacia el ganglio linfático más cercano a
presentar un antígeno se encuentra con el linfocito Th0 que está en el ganglio que es
específico para el antígeno que se está presentando. Entonces esta CPA comienza a
suministrar citoquinas para que ese linfocito T se active, prolifere y se diferencie.
El sistema inmune en un mismo periodo de tempo está reconociendo a varios antígenos y
dependiendo de la cantidad de un antígeno en particular, de su procedencia o de la fuente del
antígeno, así va ser predominante la diferenciación de linfocito T.
Además de esas citocinas están las citocinas polarizantes.
Éstas citocinas son las que van a condicionar la diferenciación.
Un linfocito T se puede diferenciar en diferentes perfiles como: Th1, Th2, Th17 o Treg.

Th1
• Citocinas polarizantes: IL12 e IL18.
Éstas citocinas pueden ser
producidas por neutrófilos que llegan
al sitio de infección o por las mismas
células infectadas.
• Factores master: STAT4 y el TBX21, pero
con que se exprese el STAT4 es suficiente.
• Citocinas de perfil Th1:
INF y.
TNF beta.
IL2.

Th2:
•Citocinas polarizantes: IL4, IL33 y
IL25.
El perfil Th2 se monta como respuesta a
parásitos que estarán en la luz intestinal
produciendo injuria, esta injuria
producida sobre las células del epitelio
libera alarminas, estas alarminas son
IL33, IL25 y TSLP
•Factores master: STAT6 y GATA3.
•Citocinas del perfil Th2:
IL4.
IL5.
IL13.
IL9.
IL 4 y 5 son producidas por eosinófilos, esto quiere decir que si se tiene asma alérgico se
tiene una cantidad importante de eosinófilos a nivel respiratorio, entonces en el caso de que la
enfermedad se exacerbe va a conllevar a que los eosinófilos se activen y se produzcan mas
citocinas del perfil Th2, lo que va a condicionar a que las nuevas células T que se están
diferenciando se diferencien hacia el perfil Th2 porque hay una mayor gradiente de
citoquinas de este perfil.
Th17:
• Citocinas polarizantes: IL1 y
IL23.
• Factores master: STAT3 y ROR.
• Citocinas de perfil Th17:
17A, 17F, 21, 22 y 26.

Siempre que se genera una diferenciación

hacia uno de estos perfiles también hay una
diferenciación hacia Treg.
A medida que va avanzando la respuesta
inmune van a ir predominado los Treg que va a
ir bloqueando la actividad de las efectoras
(Th1, 2 y 17) por medio de CTLA4.
También va a capturar IL2 a partir de citocinas
antiinflamatorias (IL10 y TFG beta).

Th9
Como en la Th2, se produce IL4 pero hay un predominio de IL9, también hay funciones de
Treg.
Es como una combinación de un Th2 pero es más regulador que inflamatorio, es decir, es más
antiinflamatorio que inflamatorio.
Este perfil en la actualidad es el que demuestra la inmunosupresión que generan los parásitos.
Cuando una persona está muy expuesta a parásitos este puede producir inmunomodulación
sobre el sistema inmunológico, ésta inmunomodulación es resultado del perfil Th9.

Plasticidad celular: una célula una vez diferenciada hacia un perfil podría, bajo ciertos
estímulos, cambiar el perfil.
Esto es una hipótesis porque no se ha probado que pase en humanos.
T foliculares
Funciona en gran medida para la activación de linfocitos T más que todo.
Factor maestro: Bcl6.

El perfil Th1 se caracteriza porque genera que los linfocitos B hagan un cambio de clase a
IgG y también favorece la activación de los macrófagos.
Microorganismos intracelulares son los que intracelulares son los principales que van a llevar
a la activación de un perfil Th1, pero esto no quiere decir que otro tipo de microorganismo
puedan activarlo.
Suele estar elevado durante las enfermedades autoinmunes junto a Th17.
El perfil Th17 se ve elevada más que todo en enfermedades inflamatorias, sobre todo en las
de tipo crónico, incluyendo las autoinmunes.
Lo que puede liderar ese cambio o esa diferenciación son microorganismos extracelulares,,
como bacterias y hongos.
La presencia de residuos de carbohidrato, específicamente de manosa, en la superficie del
microorganismo es lo que llevaría a la diferenciación de Th17.
Th17 es proinflamatorio y en gran medida es mediado por neutrófilos y monocitos

El perfil Th2, es inducida por parásitos, pero en el caso de la alergia es predominante sobre
Th1 y Th17.
Hace que los linfocitos B hagan cambio de isotipo a IgE.
Las células efectoras de la respuesta de perfil de Th2 son los mastocitos, basófilos y
eosinófilos.

Durante las primeras fases de la respuesta inmune se va a montar un perfil Th1 y Th17
porque a pesar de que el microorganismo sea intracelular cuando se destruye la célula o
cuando este no esta dentro de la célula todavía se va a activar el Th17, pero cuando si toma su
lugar dentro de la célula se activa el perfil Th1.
Además el macrófago cuando se activa va a liberar
IL1 y 12 que van a ser citocinas polarizantes de los
perfiles Th17 y Th1, respectivamente.
Pero posteriormente se va cambiando hacia el perfil
Th2, caracterizado por las citocinas IL13 e IL4.
Éstas interleuquinas van a hacer que nuevos
monocitos se activen, pero los macrófagos que se
van a formar no van a cumplir una función
fagocítica porque el microorganismo ya disminuyó,
ahora favorecerá la cicatrización y van a tratar de
inhibir la respuesta montada.
Así como hay de diferenciación hacia los diferentes perfiles, también hay dferenciación de
loos Treg hacia: Treg Th1, Treg Th2, Treg Th17.
En todos los casos van a producir el mismo funcionamiento pero va dirigido a un perfil
exclusivamente.
En enfermedades como alergias o enfermedades autoinmunes los Treg estarán muy bajos,
entonces no hay nadie que controle a los perfiles montados.
Manipulación inmunológica:
Inmunoestimulacuión:
• Aumentar la respuesta humoral contra un antígeno específico, como son las vacunas.
• Aumento inespecífico a mecanismos inmunes frente a diferentes series celulares.
• Aumento pasivo de Ig procedentes de sueros animales.
• Ingestión de factores preformados.
• Inmunoestimulación por vía oral.
Inmunosupresión:
Se disminuyen todos los productos inflamatorios.
• Esto lo hacen los glucocorticoides.
• Eliminación de la inmunidad por drogas inmunosupresoras para trasplantes.
• Destrucción celular por factores químicos o físicos, como en la quimioterapia, pero se tiene

Po r : So n iaCastillo
contra restar con inmunopotenciadores.

Las sustancias inmunomoduladoras tienen la capacidad de interferir en el proceso de la

respuesta inmune, ya sea por supresión o estimulación de esa respuesta.

Los inmunopotenciadores, ante inmunodeficiencias, sobre todo en el tratamiento del cáncer.

En la inmunopotenciación se pueden utilizar también se pueden utilizar coayugantes
iinmuológicos.
Hacen que las vacunas sean mas duraderas y que lo anticuerpos sean más específicos
o que sean de mayor cantidad.
Estos inmunomoduladores actúan a diferentes niveles del sistema inmune.
Pueden actuar sobre las diferentes células, ya que cada una tiene una función
específica.

Los inmunomoduladores se pueden clasificar según su acción en:

Inespecífica: no va dirigido a ningún antígeno determinado.
• Tipo 1: si se está actuando sobre un sistema inmune normal y se quiere generar otra
respuesta.
• Tipo 2: se actúa sobre un organismo que tiene una respuesta deprimida o
inmunocomprometido.
 • Tipo 3: se actúa tanto sobre una persona normal como sobre un
inmunocomprometido.
Específica: dirigido a un antígeno determinado.
La respuesta será selectiva.

Tipos de Inmunomoduladores
BCG: posee acción específica e inespecífica. Además de la tuberculosis, se usa como
vacuna terapéutica contra el cáncer de vejiga, ovario, colon, y algunos melanomas. Activa a
los macrófagos y a la IL - 2.
Levamisol: Actúa de forma inespecífica, busca restaurar la respuesta inmune humoral y
celular, se usa mucho en inmunodeficiencias por helmintos y protozoos.
Dipéptidos murámicos: su modo de acción puede se específico o inespecífico. Estimula la
respuesta celular y humoral, con acción antitumoral
Glucanos provenientes de hongos y polisacaridos provenientes de algas su acción puede
ser específica o inespecífica. Estimula la respuesta humoral y celular.
Hormonas tímicas, timosina y timopoyetina: respuesta inespecífica, permite la
diferenciación y maduración de linfocitos T y estimulan la inmunidad celular.
Globulinas del complemento: pueden actuar por vías específicas e inespecíficas, activan la
respuesta la respuesta humoral. Se utilizan en terapia hipogammaglobulinemias severas y
ciertas anemias. Po r : So n iaCastillo
Citoquinas: actúan de manera inespecífica en sentido general porque pueden tener algunas
respuestas generalizadas donde una citoquina puede ser tanto específica como inespecífica.
Se utilizan mucho en terapias inmunosupresoras de inmunodeficiencia del cáncer, en
algunas hepatitis.
Lectinas, concavalina A, fitohemaglutinina: son inespecíficas y se usan en efectos
mitogenos para producir proliferación de linfocitos. Recuerdan los LPS que estaban en la
pared celular y son activadores de linfocitos, macrofagos y TNF alfa.
Lectina de origen vegetal: tiene acción inespecífica, siendo capaz de activar a los NK.

Adyuvantes inmunlógicos
Aumenta la respuesta celular específica.
Puede modular de manera específica para hacer una inmunopotencación.
Estos adyuvantes, que pueden ser preparados químicos o biológicos, se incorporan contra ese
antígeno y hacen más efectiva la respuesta inmune, o sea que permite un ahorro en tiempo de
antígeno y la respuesta puede ser más rápida o más duradera incluso y más potente.
Clasificación de los coadyuvantes:
- Sustancias biológicas: microorganismo y sus productos.
- Productos químicamente definidos de hongos, bacterias y algas, como el dipéptido
murámico.
- Productos biológicos del sistema inmune, como citoquinas.
- Productos sintéticos análogos a los productos biológicos.
- Preparaciones químicas.

Algunos coadyuvantes pueden ser transportadores, ayudan a llevar al antígeno a donde

tiene que ir para que se produzca y se estimule toda la cascada de respuesta protectora.

Nuevas tendenciasen la inmunomodulación

A través de células, como las presentes en el tejido linfoide o en la sangre, poder utilizar sus
productos en la inmunoterapia y en la inmunomodulación, de esta manera se logran
respuestas específicas e inespecíficas, pero sin reacciones adversas.
Para la inmunoterapia de enfermedades infecciosas y el cáncer, con el uso de nuevas
tecnologías como el ADN recombinante.
Se están clonando genes que codifican para síntesis de citoquinas. Entonces, en vez de
Po r : So n iaCastillo
ponerle interferon gamma al paciente, por ejemplo, lo que se hará es que se pone una
molécula que va a estimular la producción de interferon, lo que sale más barato.
También se pueden hacer modificaciones a nivel de membranas celulares en el tejido tumoral,
haciendo transfección de moléculas que son co estimuladoras.
Entonces se viene usando ahora lo que llamamos vacunas terapéuticas para ciertos cánceres,
porque en esa reacción linfocito T- célula tumoral le permite quitarle la función a la célula
tumoral que tiene contra el linfocito y lograr que el sistema inmune sea más competente para
destruir la célula tumoral.

En las vacunas, lo que más se utiliza son los coadyuvantes a partir de polisacáridos
encapsulados del neumococo y meningococo.
Se puede obtener una vacuna con una respuesta de tipo T dependiente, potente, económica y
segura al combinar difteria, tétanos, pertusis, Haemophilus influenzae tipo B y neumococo.
Para las vacunas mucosales, que son las que protegen la mucosa intestinal, se buscan
algunos adyuvantes que logren elevar la respuesta humoral.
Éstas vacunas van a proteger de enfermedades diarreicas ya sea por un rotavirus o por alguna
intoxicacion alimentaria por E. Coli o por la la toxina del Colera.
El ADN por si mismo tiene actividad coadyuvante de algunas vacunas proteicas.
Las citoquinas, quimiocinas y moléculas coestimuladoras son coadyuvantes genéticos para
vacunas de ADN.
Inmunoestimuladores
Pueden ser:
๏ Factores estimulantes de colonias.
๏ Interferones.
๏ IL.
๏ Ig.
๏ Productos bacterianos y fúngicos.

Estimulantes específicos
Pasivos: los sueros. Es una carga de anticuerpos donde se utiliza la batería de un animal para
Po r : So n iaCastillo
que produzca la respuesta.
Activos: las vacunas, pueden ser antígenos, como insertos de ADN.

Estimulantes inespecíficos
Pasivos: hormonas tímicas que ayudan a la maduración y clonación de los linfocitos T,
también ayudan en el aumento de la producción de IL.
Hormonas tímicas:
- timopoyetina.
- timoestimulina.
- timosina.
- timolina.
Activos:
Grupo 1: productos naturales, derivados de órganos o bacterias escasamente purificados.
-Ejemplo: lactoterapia-la leche titulizada va a aumentar los títulos de anticuerpos,
favorece la leucocitosis y la fagocitosis como tal. Aumenta el metabolismo para eliminar
gérmenes patógenos de la sangre. Hace estímulos sobre el sistema retículo endotelial.
Está indicado en algunas enfermedades por bacterias y virus.
Grupo 2: sustancias con estructura química definida, naturales o sintéticas.
-Ejemplo:
Levamisol tiene propiedades inmunomoduladoras y anti alérgicas, actúa sobre la
inmunidad celular, estimula precursores de linfocitos, favorece la diferenciación a
linfocitos T maduros y produce factores de linfocitos B que aumenta la producción de
neutrófilos y anticuerpos.
Indicaciones del levamisol:
Infecciones crónicas y recidivantes.
Enfermedades inflamatorias crónicas, no necesariamente tienen que ser infecciosas.
Alergia post-viral: Cuando un virus en cierta manera produce una respuesta inmune y
luego hace que se dé una inmunosupresión.
Cáncer.
Vitamina E:
● Antioxidante de elección
● Su deficiencia produce inmunosupresión y la resistencia a enfermedades.
● Estimula la inmunidad tipo humoral mediante la proliferación de células B.
Citocinas
Proteínas solubles producidas por las células inmunocompetentes que actúan como
factores hormonales regulando la respuesta inmune.
A. Interferones
• Interferones alfa (secretados por leucocitos).
Po r : So n iaCastillo
• Interferones beta (secretados por fibroblastos).
• Interferones gamma (secretados por los linfocitos T). A
Funcionan a nivel de las infecciones virales pueden inhibir la replicación de células
normales y de malignas, las tumorales, que aumenta la actividad citotóxica de los
natural killers.
Otras indicaciones:
■ Hepatitis B
■ Leucemia
■ Linformas
■ Mielomas
■ Enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple, artritis
reumatoidea.
B. Interleucinas: La más utilizada es la IL2.
C. Factor de necrosis tumoral: en pacientes con leucemia y tumores sólidos
gastrointestinales y de vejiga.
D. Factor estimulante de colonias: se da en tratamiento de los procesos que cursan
con deficiencia de eritropoyetina.
Desensibilización
Se requiere de pruebas invivo e invito para identificar exactamente los alergenos que estaán
produciendo la respuesta inflamatoria. Haciendo esto es la única manera en la que se puede
hacer un tratamiento específico de desensibilizacion.

Test de prick
No se tiene el antígeno exacto.
Lo que más ayudó a hacer estos test in vivo fue la producción sintética de antígenos, o
mecanismos de extracción y liofilización de antígenos naturales.
Hay diferentes kits que se usan para más de 500 alérgenos disponibles para probar si hay
reacción o no por IgE.
Es una prueba de puntura intradérmica.
Son pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata.
En el test de prick y las pruebas de alergia se busca que la respuesta se mediada por
mastocitos y por IgE. Por esto la reacción será inmediata de tipo 1 (hipersensibilidad tipo I).
El área positiva va a ser una roncha.

Factores que determinan la respuesta:

Dependiendo de la edad se va a dar reactividad cutánea distinta.
Reactividad cutánea (dermografismo, dermatitis atópica).
Estandarización. Po r : So n iaCastillo
Cantidad y concentración del extracto.
Alimentos (Prick by Prick - se saca un pedazo de alimento).
Error de aplicación.
Error de lectura o interpretación.
Fármacos.
Estacionalidad y hora del día.
Inmunoterapia.

En los tests in vitro se mide la IgE.

Desensibilización para producir tolerancia

Hay métodos de desensibilización a través de las inyecciones subcutáneas en cantidades
gradualmente mayores de alérgenos.
Cuando se fabrica un suero se desensibiliza en el tiempo.
Así como puede haber una mayor sensibilización puede haber una respuesta mayor, pero si la
sensibilización se da gradual y en pequeña dosis se produce una tolerancia.
 Por: Sonia Castillo Eguis

Inmunodeficiencia no es igual a inmunsupresión.

Inmunosupresión es cuando se induce, por ejemplo, mediante un fármaco.
Es controlada.
Inmunodeficiencia, es permanente.
Derivan de la falta o fallo en la función inmune normal.
Generalmente las inmunodeficiencias son productos de problemas genéticos, es decir que son
alteraciones que ocurren a través del genoma.

Clasificaciones:

• Heredadas.
• Influencia de factores ambientales durante la gestación.

‣ Primarias: son intrínsecas, es decir a nivel del genoma de la célula.

‣ Secundarias: derivan de factores extrínsecos. Afectan el desarrollo de los componentes del
sistema inmunológico.

✦
Po r : So n iaCastillo
No Específica: defectos que pueden ocurrir en una respuesta en general, por ejemplo un
daño en la fagocitosis.
✦ Inespecífica: daño puntual, por ejemplo el
desarrollo de linfocitos T o B.

El 50% de las inmunodeficiencias afectan a

los linfocitos B, es decir la respuesta humoral.
Un 10% a los linfocitos T.
Un 20% se afecta la respuesta innata como la
fagocitosis o la activación del complemento.

Defectos congénitos en células especificas

Deficiencia de adhesión a leucocitos=
Afectación en el desarrollo de los neutófilos o de los leucocitos. No se están produciendo o
generando las moléculas de adhesión necesarias para que el leucocito llegue hasta el
endotelio y se de la etapa de rodamiento y luego la migración hacia el tejido.
Como las células no llegan al tejido los microorganismos siguen proliferando porque
no hay quien los fagocitos.
Enfermedad granulomatosa crónica = Cuando no se están produciendo neutrófilos no va a
llegar ninguna otra célula porque estas células son las primeras que llegan al sitio de la
infección y aumentan la respuesta.
Disgenesia reticular = no se es capaz de producir los linajes mieloides o linfoides porque
la célula madre está mal.
 Inmunodeficiencia combinada = los linfocitos T y B no se logran desarrollar. El pacto solo
es capaz de defenderse a partir de la respuesta innata. Se van a tener infecciones
repetitivas, no habrá memoria, es decir que un mismo patógeno va a entrar varias veces y
todas las veces la respuesta será igual porque no se está generando memoria inmunológica.
Las que están en morado son enfermedades mixtas (o combinada) porque se afectan
linfocitos T y B.
Las que están en verde son las que afectan la respuesta humoral, va a afectar a todo lo que
corresponde a linaje de linfocitos B, desde la maduración del linfocito B o posteriormente en
la diferenciación hacia células plasmáticas o en el proceso de generar memoria inmunológica.

Po r : So n iaCastillo

Síndrome de DiGeorge = no afecta a las células o al sistema inmune como tal sino qué hay
un defecto en el desarrollo del timo. Se afectan los linfocitos T pero no los B por lo que la
respuesta va a ser predominantemente humoral. Cuando los antígenos sean proteicos no
habrá respuesta porque se necesita del linfocito T.
Deficiencia de linfocitos B
1. Agammaglobulinemia ligada a X (enfermedad de
Bruton)
Primaria y específica.
Hay una inmunodeficiencia de Ig gamma.
Se da en varones.
El BTK se necesita para la activación de linfocitos
B.
No se está afectando el desarrollo de linfocitos B.
Se afecta el cambio de clase.
Se afecta el momento qué pasa de pro B a pre B.
Las cadenas ligeras kappa y lambda no las tiene.
Son linfocitos B que no logran llegar a un estadio
maduro, además presentan un antígeno funcional,
es decir que apenas les alcanza para sobrevivir por
lo que si alcanza a activarse no se va a producir el
cambio de clase.
La IgG está baja o nula, pero la IgM está de baja a moderada.
Los primeros síntomas se desarrollan del 5to al 6to mes de vida.
Los niveles séricos de Ig son muy bajos porque no logra hacer el cambio de clase y
no logra activarse.
Va a tener infecciones recurrentes.

Po r : So n iaCastillo
No tiene corrección.

2. Deficiencia selectiva de inmunoglobulia A.

Primaria y específica.
Tiene una herencia compleja, no es ligada a cromosoma.
Se tiene una serie de mutaciones que se están presentando en diferentes genes.
Propensos en las infecciones recurrentes en mucosas.
La célula no logra hacer un cambio de clase.
En la muestra de suero los niveles de IgA estarán bajos.
Y en secreción es casi que nulo la presencia de IgA.
Los otros anticuerpos estarán normal.
Se va a presentar malaabsorción intestinal, enfermedades alérgicas y trastornos de
autoinmunidad.
Tratamiento: se suministran anticuerpos.
BAFF y APRIL puede que no se estén generando.

Deficiencia de linfocitos T
1. Aplasia tímica congénita (síndrome de DiGeorge)
Autosómmico dominante.
No es sobre los linfocitos T, es sobre el timo.
El gen TBX1 es un gen que codifica para T Box que participa en el desarrollo del
timo, este gen es el que se afecta.
Entonces no se produce el timo y los linfocitos T no pueden ir a madurarse.
 Se podría afectar la tolerancia central y se puede crear
autoinmuidad, además de que se van a dar infecciones
recurrentes.
Los linfocitos B no pueden hacer activación T
dependiente, es decir que la respuesta innata es
ineficiente.
No va a haber nadie que coordine la respuesta adaptativa.
Tratamiento: transplante de timo a temprana edad.

2. Candidiasis mucocutánea crónica:

Causado por una candidiasis.
No se logra producir IL-17 ni receptor de IL-17 por lo que no se logra diferenciar
hacia este perfil.
Esto se produce por las mutaciones en la transducción de señales que van a activar el
factor de trascripción STAT1, esto además crea un defecto en el eje de IL-12 e INF-
gamma por lo que también se afecta Th1.
La respuesta innata es insuficiente.
Función de las células B normal.
3. Deficiencia del receptor IL-12
Se afecta el perfil Th1 por lo que se genera una deficiencia en la respuesta frente a
virus y bacterias intracelulares.

Po r : So n iaCastillo
Herencia ligada al cromosoma X.
4. Síndrome hiper-IgM
Hay mucha IgM y nada de otros
anticuerpos.
Linfocitos normales en número.
No se producen los otros anticuerpos
porque hay un defecto en el gen que
codifica para CD40 ligando en el
linfocito T, entonces no habrá CD40
ligando por lo que no se activa la AID
en el linfocito B y no hay cambio de
clase.
Tratamiento: terapia con Ig, principalmente con IgG porque es la que activa al
complemento.

Deficiencia de linfocitos T y B
1. Enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave (SCID):
Afecta tanto el desarrollo d los linfocitos T como de los B.
Deficiencia en el receptor de IL-2 por lo que las células no van a proliferar.
Deficiencia de RAG 1 y 2, que son las encargadas de reordenar el VDJ, si hay
deficiencia no va a haber reordenamiento ni de TCR ni de Ig.
Se van a producir anticuerpos y TCRs con la misma especificidad.
2.Síndrome de Wiskott-Aldrich
Defecto en el gen codificante de WASP en el cromosoma X.
 Se afecta el desarrollo de células sanguíneas.
Tienen una proteína defectuosa involucrada en el ensamblaje del filamento de actna
en las celulas hematopoyéticas.
Está asociado a números normales de linfocitos T con funciones reducidas que
empeoran progresivamente.
Concentración de IgM reducida pero los niveles de IgG son normales.
IgE e IgA están elevados.
3. Deficiencia de MHC
No habrá presentación antigénica.
Hay una falta de selección positiva.
Habrá menos linfocitos por lo que son mas propensos a infecciones recurrentes.
Deficiencia de anticuerpos y predispone a la bacteremia.
Autosómica recesiva.

Deficiencia del complemento

1. Angioedema hereditario.
Inespecíficas.
Patrón hereditario autosómico dominante.
Causa: déficits encía d un inhibidor del C1.
Edema generalizado.
El complemento no se va a poder activar porque el C1 tiene que degradarse para
convertirse en C1q, C1r y C1s y poder reconocer al anticuerpo, mediante C1s

Po r : So n iaCastillo
específicamente.
Al no poder clavarse no se va a producir acivación del complemento.

2. Infecciones recurrentes:
Las infecciones frecuentes por bacterias extracelulares pueden ser causadas por la
deficiencia de C3. La deficiencia de C5 predispone a las infecciones virales.
Se estarían afectando todas las vías de activación del complemento.

3. Enfermedad autoinmune:
Causada por la deficiencia de C2 y C4.

Deficiencia de fagocitosis
1. Enfermedad granulomatosa crónica:
Se caracteriza por un defecto que interfiere con la capacidad intracelular de los
neutrófilos, y de los fagocitos en general, para matar especies bacterianas envueltas.
Hay deficiencia de la NAPDH oxidasa que es necesaria para la generación de
peroxidasa y superoxidos que matarán a los organismos.
La supervivencia intracelular de los organismos conduce a la formación de un
granuloma, una estructura organizada que consiste en células mononucleares.
Estos granulomas pueden llegar a ser lo suficientemente grandes como para obstruir
el estómago, el esófago o la vejiga.
Los pacientes con esta enfermedad son muy susceptibles a la infección oportunista
por ciertas bacterias y hongos, especialmente con Serratia y Burkholderia.
2. Síndrome de deficiencia de adhesión de Leucocitos:
Caracterizado por infecciones piógenas incluyendo neumonía y otitis.
LFA-1, Mac-1 y gp150/95, tienen una cadena β común (CD18) y están presentes de
manera variable sobre distintas células monocíticas.
Es una enfermedad autosómica recesiva, y el gen defectuoso codifica una integrina.
Hay una adherencia deteriorada y fagocitosis defectuosa de bacterias.
El tratamiento implica el uso de antibióticos selectivos.

Po r : So n iaCastillo
 Por: Sonia Castillo Eguis

Historia Clínica
Paciente femenino, 38 años de edad, afrodescendiente.
Durante los últimos 5 meses ella ha notado edema de miembros inferiores que ha ido
incrementándose.
Padece de cefaleas intermitentes y de hipertensión arterial.
Asocia anemia hipocrómica normocítica.
Ha notado orina oscura y al analizarla se reportan proteínas (creatinina) e innumerables
glóbulos rojos en el sedimento urinario.
No ha logrado terminar un embarazo.
3 abortos espontáneos durante el primer trimestre de embarazo.

Entonces...
La función renal se encuentra afectada lo que le está causando la hipertensión.
Los abortos tienen que ver con el síndrome antifosfolípidos.

En el lupus se puede presentar:

Glomerulonefritis o daño renal.
Artropatías o combinaciones de estas.
Vasculitis que puede tener afectaciones a nivel cerebral.

El síntoma más antiguo de la paciente son los abortos, entonces estos serian los primeros
indicios de autoinmunidad.
Ésta paciente tiene un ambiente autoinmune que es muy relacionado al lupus eritematosos
sistémico.

1. Mecanismos inmuopatológicos que explicarían las alteraciones urinarias.

La paciente presenta glomerulonefritis.
Éste daño se genera porque hay una agregación de antígeno-anticuerpo en inmunocomplejos
grandes que activan al complemento. Esto trae a células del sistema inmune que son las que
comenzaron el daño en el glomérulo.
Se está generando una hipersensibilidad tipo 3 porque los antígenos que están produciendo
este daño son circulates (si fueran de superficie fuese hipersensibilidad tipo 2).
Estos antígenos circulantes son productos de la destrucción de los eritrocitos.
Al principio cuando la estructura no es tan grande el glomérulo puede cumplir su función y
filtrar estos inmunocomplejos.
Pero a medida qué pasa el tiempo el tamaño de estos inmunocomplejos va aumentando,
entonces ya se tiene una macromolécula que le va a ser difícil al glomérulo de filtrar.
Al no poder filtrarlo se va a acumular y se va a llamar al sistema de complemento que se v a
activar y se va a dar el proceso inflamatorio.
Las macromoléculas se precipitan al endotelio por lo que todo tejido que esté cercano se ve
afectado y va a ser destruido.
Éste concepto se puede aplicar a otros vasos sanguíneos del organismo sobre todo vasos de
pequeño calibre
Van a haber inmunocomplejos formados por autoanticuerpos (IgG e IgM) y componentes del
complemento.

2. El nombre de la patología asociada al caso:

Glomerulonefritis.

3. Niveles séricos de C3:

Está disminuido porque se consume mucho.
Que no haya C3 en la sangre significa que este se está activando y por ende ese se cliva y ya
no se va a encontrar C3 sino que se encuentra C3b y C3a.

4. Razón inmunológica para las cefaleas.

Así como se generan inmunocomplejos a nivel renal también se generan en todas las regiones
donde haya intercambio o filtración de líquidos.
Son relativamente poco comunes la disfunción cognitiva, la confusión aguda y la psicosis,
mientras que los trastornos neuropsiquiátricos restantes son inusuales (menos del 1%).
Los mecanismos que pueden conducir a estas manifestaciones incluyen lesiones
intracraneales vasculares (vasculitis y trombosis), producción de anticuerpos frente a
antígenos neuronales, ribosomales y fosfolípidos, y la inflamación relacionada con la
producción local e citoquinas.
Las pruebas serológicas, el estudio del LCR y las imágenes son utilizadas para ayudar al
diagnóstico clínico.
El tratamiento se se basa en el uso de corticoesteroides, inmunosupresores y medicamentos
sintomáticos. El tratamiento antiplaquetario y anticoagulante se realiza cuando se encuentran
títulos moderados a altos de anticuerpos antifosfolípidoos.
Se pueden generar: hemorragia, isquemia, aneurisma a nivel de vasculatura cerebral.
5. Causa inmunológica de aborto espontáneo:
En el síndrome antifosfolipídico el sistema inmune va a estar generando anticuerpos contra
los antígenos de superficie de los eritrocitos.

Síndrome antifosfolípido secundario

Es la tendencia a la formación de coágulos producto de la aglutinación anticuerpos anti-
fosfolípidos, generando trombosis venosa profunda (inflamación y edema de las
extremidades inferiores. Formación de coágulos en otras partes del cuerpo (riñón, pulmón).
Los dos marcadores que se utilizan para saber si una paciente puede sufrir de síndrome
antifosfolipídico son anticuerpo lúpico, que es muy variable, y anticardiolipina.
Mujeres con síndrome antifosfolípido tienen mayor riesgo de presentar aborto.
Pueden formar coágulos en la placenta que hacen que el feto no reciba el aporte necesario de
sangre.
Los abortos en el síndrome antifosfolípido suelen presentarse en el segundo y tercer trimestre
pero a veces aparecen también en el primero.
El 15% de las mujeres con 3 o más abortos consecutivos tienen anticuerpos antifosfolípidos
positivos.
Hay pacientes con síndrome antifosfolípido que tienen embarazos a término sin necesidad de
tratamiento, aunque hay mayor riesgo de complicaciones en la parte final de embarazo,
incluyendo “preeclampsia” (tensión arterial elevada, hinchazón en tobillos y proteínas en la
orina), retraso de crecimiento intrauterino (retraso en el crecimiento del feto en el útero) y
partos prematuros.
Los pacientes con síndrome de antifosfolípidos tienen cefaleas, incluyendo migrañas, con
mayor frecuencia que las personas que no lo tienen, hay un porcentaje de pacientes con
pérdidas de memoria o anomalías más sutiles como dificultad para concentrarse. En el
síndrome antifosfolípidos también son frecuentes la epilepsia y la corea.

6. Hemoleucograma con diferencial y perfil de Ig séricas:

Se espera encontrar:
‣ Leucopenia.
‣ Neutropenia.
‣ Linfopenia.
‣ Trombocitopenia.
En sangre hay muchas células inflamatorias pero no se verán en la muestra porque estas
estarán en el lugar de la lesión y no en el lugar de donde se toma la muestra.
La PCR, que es una proteína de fase aguda, va a estar elevada, en el examen cualitativo va a
estar elevada pero en el cuantitativo estará elevada pero no en un pico.
7. Test de Coomb´s:
Hay dos tipos
1. Directa
2. indirecta
Es una prueba para detectar anticuerpos, no antígenos, anticuerpos que reacción contra
antígenos presentes en la superficie del eritrocito.

Con una muestra de sangre pueden haber 2 situaciones:

1. Directo: ya existe un anticuerpo unido a la superficie del eritrocito.
2. Indirecta: se aíslan los anticuerpos en suero y se ponen antígenos derivados del eritrocito
o se ponen eritrocitos para observar s se genera la unión o no.

En la primera si se ve que ya hay anticuerpos pegados a los eritrocitos se dice que es muy
probable que la actividad esté activa, en el caso del síndrome antifosfolípidos.
Si el directo sale negativo, que no hay uniones antígeno-anticuerpo, pero el indirecto sale
positivo, es decir que se aísla y se encuentran auto anticuerpos que logran unirse a eritrocitos,
es factible que ese paciente pueda llegar a desarrollar síndrome antifosfolipídico

8. Marcadores de autoinmunidad para corroborar diagnóstico clínico:

IgG.
Anti-ANA (antinucleares) - presentes en el 97% de los pacientes con lupus eritematoso
sistémico.
Anti-dsDNA - 50%.
Anti-SM - 30 - 40%.
Anti- RNP (ribonucleoproteína) - presente en diferentes enfermedades autoinmunes.
Anti-P ribosomal.
Anti-C1q.

Cualquier estructura que se encuentre en el núcleo, es decir, ADN, ribonucleoproteínas y

demás, sirven como marcadores.
 Por: Sonia Castillo Eguis

Enfermedad autoinmune: es una entidad que tiene como fundamentación la producción de

unas respuestas efectoras inmunológicas que producen una alteración fisiopatológica basado
en la alteración de la inmunomodulación lo que lleva a la presencia de auto-anticuerpos y/o
clonas de linfocitos T autoreactivos que alteran la inmunomodulación y llevan a un proceso
inflamatorio que conlleva a la alteración de la arquitectura histológica tisular, que se traduce
en inflamación crónica va a producir entonces una alteración funcional.
Autoinmunidad: son todos los proceso que se asocian al fenómeno fisiopatológico que se
presenta en el paciente con una enfermedad autoinmune.
Es un estado transitorio que se presenta en todos los humanos.
Un gran porcentaje de la población puede tener biomarcadores de autoinmunidad presentes en
suero sin tener ninguna patología.

Hay enfermedades crónicas inflamatorias, desde las infecciosas hasta las no infecciosas,
donde se pueden presentar estados de autoinmunidad.
Por ejemplo:
‣ En el SIDA, en etapas muy tempranas, van a haber estados de autoinmunidad.
‣ En las enfermedades crónicas por protozoo, como la tripanosomiasis o el paludismo.
se pueden encontrar estados de autoinmunidad transitorios.

La autoinmunidad lleva a que los linfocitos T reactivos y los linfocitos B autoreactores

presenten auto-anticuerpos que van a generar un ciclo cerrado porque van a producir un
fenómeno en donde, por participación o no participacion del complemento directamente, hay
presencia de una reacción de citotoxicidad. Ésta citotoxicidad celular es dependiente de un
auto-anticuerpo que reconoce una glicoproteína de membrana celular y va a producir una
lesión en estos pacientes.

Los linfocitos T autorreactivos van a generar un estado de autoinmunidad porque:

Son capaces de generar una alteración de la inmunoregulación en la interacción T-B o
T-T o en la activación de clonas de linfocitos.
Activan células natural killers para que estas funcionan anormalmente, inteactuando
con otras proteínas de membrana de otros linfocitos como los citotóxicos o los B para
que se producen autoanticuerpos.
Esto lleva a un fenómeno de sinergismo fisiopatológico del estado inflamatorio del paciente,
es decir que va a haber una inflamación generalizada.
Cualquier tipo de problema puedo llevar a esto, incluyendo estados como el embarazo.
El embarazo genera un estado de alteración desde todos los puntos de vista químicos del
individuo, eso podría ser una causa de una alteración mayor o una expresión de alguna de
estas entidades.

Sospecha de enfermedad sistémica autoinmune

Las pruebas inmunológicas sirven como ayuda diagnóstica una sólo si se tiene la clínica del
paciente, sin la clínica las pruebas inmunológicas no servirán de nada.
Los anticuerpos antinucleares positivos (anticuerpos contra componentes del núcleo) se
asocian a diferentes enfermedades autoinmunes y a estados de autoinmunidad inducida,
como:
* LES.
* Enfermedad mixta tejido conjuntivo.
* Artritis reumatoide.
* Esclerodermia.
* Hepatitis crónica activa.
* Síndrome de Sjögren.
* Polimiositis.
* Neoplasias (linfoma).
* VIH.
* Infecciones bacterianas.
* Mujer que ha tomado anticonceptivos orales por mucho tiempo.
* Edad avanzada.

Relación de datos clínicos y de laboratorio que con mayor frecuencia suelen estar
presentes al inicio de una enfermedad autoinmune sistémica, y que constituyen la base
de la sospecha clínica:
En un hemograma del paciente con enfermedad autoinmune se verá una linfocitosis, a no ser
que esté asociado a una enfermedad infecciosa entonces tendría un hemograma con
linfocitosis y leucocitosis.
En estados iniciales se verá linfocitosis y una velocidad de sedimentación globular
aumentada.
Además se tendrán alteraciones hematológicas, cómo anemia o trombopenia.
Puede haber alteraciones en la función renal o hepática. Ésta afectación renal dice
indirectamente que el paciente tiene una inflamación en el glomérulo, por lo que se pensará
qué hay un daño renal con compromiso glomerular.
Si un paciente tiene un aumento de creatinina sérica o una relación albúmina/creatinina
alterada o una microalbuminuria hay que darle importancia porque lo más seguro es que sea
un paciente que ya tiene una insuficiencia renal o un paciente que tenga una glomerulonefritis
asociada a una enfermedad autoinmune.
Pruebas inmunológicas más comunes utilizadas en el estudio de laboratorio de las
enfermedades autoinmunes:
• ANA:
Antihistonas.
Anti-DNA.
Prueba del antígeno nuclear extraíble (ENA)
Anti-Ro.
Anti-La.
Anti-ribonucleótido proteína (RNP)
Scl-70, esta es una prueba que ayuda mucho porque tiene una buena
sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de una enfermedad muy
específica que es la esclerodermia.
Anticentrómeros.
• Factor reumatoide.
• La concentración del complemento.
• Las inmunoglobulinas.

No siempre una prueba positiva por una inmunofluorescencia indirecta de uno de estos
anticuerpos va a decir que hay una enfermedad autoinmune.
Los patrones de inmunofluorescencia se denominan hoy en día como: homogéneo, periférico,
moteado y nucleolar.
Si hay mas de 170 es de importancia pero por debajo de 170 no es tan importante.
Homogéneo: se verá un núcleo en el microscopio totalmente teñido por
inmunofluorescencia, se asocia a LES; LIF y hepatitis crónica.
Periférico: solo se tiñe la membrana nuclear, también se asocia al LES.
Moteado: dentro del núcleo habrá una especie de puntos, se puede encontrar en
colagenopatías mixtas o síndrome de solapamiento (overlapping) que es cuando no se
sabe en que enfermedad clasificar al paciente.

Cuando se manda un ENA (antígeno nuclear extraible) y es positivo puede ser para 5
fragmentos o componentes del núcleo.
Debido a esto el ENA sería entonces una prueba de tamizaje, NO una prueba de diagnóstico.
Entonces se manda una prueba de anti-DNA, si se está buscando LES se encontrará positivo.
Éste anti-DNA puede ser un anticuerpo de doble cadena o de cadena simple.
No todos los pacientes que tienen lupus van a tener anti-DNA elevados ya que valores
elevados de anti-DNA hacen un buen diagnóstico de LES hasta en un 40%.
Si se tiene un paciente que ya está diagnosticado y tiene títulos de anticuerpo disparados, pues
es un marcador de gravedad y de monitoreo del paciente. Es muy importante tener eso en
cuenta porque ningún otro tiene esa característica.
Pero también puede haber presencia de un anti DNA inespecífico.
El anti Ro, anti La, anti Sm y anti RNP son anticuerpos que se llaman nefrotóxicos.
La mayoría de estos pacientes, sobre todo los que tienen los anti RNP y anti Sm, son
anticuerpos que se asocian a glomerulonefritis, que no solamente son producidas por el
lupus.
Solo el 50% de los pacientes que tiene anti-Ro tienen patologías Lúpicas, y el 10% de los
pacientes tienen el anti Sm. El anti SN se decía que era patognomónico pero eso ya no existe.
Hoy se sabe que el 20% de los que tienen el anti SN tienen una patología lúpica. Una prueba
positiva siempre debe correlacionarse con la práctica clínica.

El anti-SR70 es importante en la esclerodermia

El factor reumatoideo está indicado cuando se esté pensando en artritis.

Si se manda un factor reumatoideo cualitativo tiene que ir acompañado de una titulación de
anticuerpos IgG o IgM, porque casi nunca se tiene IgA como factor reumatoideo.
Entonces, los títulos elevados son muy importantes y por encima de 40 ya podría tener un
significado.
Infecciones agudas, tanto virales como no virales, pueden estar asociadas a presencia de un
factor reumatoideo.

El complemento se consume en la mayoria de las enfermedades autoinmunes que son

expresiones inflamatorias cónicas por mecanismos de hipersensibilidad tipo III,
principalmente, y tipo II.

Inmunoglobulinas: La mayoría de los pacientes con enfermedades autoinmunes tienen una

alteración en la inmuno regulación y van a tener una gammapatía policlonal.
Esta gammapatía policlonal carece de valor clínico a no ser que esté relacionada
fundamentalmente a una amiloidosis cerebral, renal o en piel.
Es un hallazgo que está diciendo que hay un aumento en la producción de
anticuerpos.

Los anticuerpos antifosfolípidos son autoanticuerpos que están asociados a fenómenos

trombóticos y fundamentalmente a vasculitis de arterias medianas (vasculitis de Wegener).
Estas vasculitis también pueden conllevar a eventos trombóticos que conllevan a trombopenia
y algunos otras alteraciones.
Algo muy importante es que las mujeres con abortos recurrentes pueden ser un grupo de
pacientes clínicos que estarían asociados a la presencia de un síndrome de anticuerpos
antifosfolípidos.

Los ANCA (anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo) se clasifican en ANCA-c y ANCA-p.

El ANCA-c son anticuerpos contra el citoplasma propiamente dicho.
El ANCA-p son anticuerpos contra la periferia del núcleo del neutrófilo.
Son anticuerpos interesantes porque están asociados a la mayoría de las vasculitis en especial
la de granulomatosis de Wegener.
También está indicada en la glomerulonefritis idiopática necrosantes.

PRUEBAS QUE SE DEBEN HACER EN CONDICIÓN DE AUTOINMUNIDAD

1. Colorimetría.
Se identifica si hubo o no reacción en el experimento si hay un cambio de color.
Se va a encontrar que muchos de los experimentos tienen algo que se llama “fase sólida”, es
como un soporte, un sitio donde va a estar presente el antígeno que se quiere detectar.
Luego sigue un anticuerpo primario, este anticuerpo primario es el que va a reconocer el
antígeno de interés.
Pero hay ciertas situaciones en las cuales ese anticuerpo primario no puede decir si
hay reacción o no, entonces se necesita de un anticuerpo secundario.
Pero este anticuerpo secundario viene conjugado con una enzima, esa enzima en presencia de
un sustrato va a generar un cambio colorimétrico.
El sustrato genera una coloración azul pero cuando entra en contacto con la enzima se genera
la reacción catalítica y cambia el color de azul a amarillo.

Entonces, el anticuerpo primario me sirve para reconocer el antígeno y el anticuerpo

secundario estaría reconociendo la región constante del anticuerpo primario.

2. Ensayos de contador de centello:

En vez de utilizar una reacción colorimétrica va a generar una reacción un tanto radioactiva.
Se va a utilizar una “fase sólida”, ahí no van a estar los antígenos si no que van a estar los
anticuerpos.
Los anticuerpos que se ponen primero están cumpliendo una función de anticuerpos primarios
porque estarán reconociendo el antígeno de interés.
Pero al mismo tiempo se puede tener a la mano unos antígenos que compitan por la fracción
de unión a anticuerpos de los antígenos (porción FAB de esos anticuerpos primarios).
Estos antígenos competirán con el antígeno de interés.
Estos antígenos test vendrán marcados con un isótopo radioactivo.
Dependiendo del grado de reactividad (si está desalojando el antígeno que está marcado con
el isótopo radiactivo), la radiación va a aumentar o disminuir.

Normalmente está el anticuerpo unido con el antígeno marcado con isótopo va a marcar una
radiación determinada. Al colocar en la muestra el antígeno de interés este va a competir con
el antígeno test por el anticuerpo, cuando el antígeno de interés desplaza al antígeno test la
radiación se va a desacoplar y a disminuir.

3. Microscopia;
Los anticuerpos que se van a utilizar en la microscopia van a estar reconociendo antígenos
presentes en la superficie del tejido o de la célula de interés.
El anticuerpo primario estará reconociendo al antígeno.
Pero al mismo tiempo se tienen anticuerpos secundarios que están conjugados que al ser
estimulados con una longitud de onda determinada va a marcar un fluorescencia.
Esto será de gran utilidad porque se puede utilizar sobre el mismo corte histológico diferentes
anticuerpos que reconozcan diferentes antígenos y se puede evaluar espacialmente en el corte
o en tejido la ubicación de los antígenos y si son proteínas puntuales que puede que tengan
que ver con el desarrollo de la célula, con la transmisión de señales o con el marcaje a nivel
de la membrana celular.
De esta podemos encontrar microscopía de fluorescencia y microscopía confocal, son las dos
que utilizan anticuerpos con fluorescencia.

4. Citometría:
Tiene fluoropodos que al pasar por un sensor identifica la señal.
En este caso ya no seria sobre un corte histológico sino sobre la célula como tal.
Se puede identificar que tipo de población de linfocito T es la que se está analizando, o si son
neutrófilos, monocitos, etc.

¿Qué tipos de anticuerpos se pueden encontrar en el laboratorio?

‣ Anticuerpo monoclonal: viene de una sola clona, es decir, de una sola célula.
‣ Anticuerpo policlonal: viene de muchas células al mismo tiempo.
Si una sola célula va a producir anticuerpos todos estos van a tener la misma especificidad, es
decir que van a reconocer al mismo epítope del antígeno.
Los anticuerpos policlonales son producidos por diferentes células, por lo tanto cada célula va
a tener una especificidad diferente y los anticuerpos policlonales que se van a tener van a
reconocer diferentes epítope de un antígeno.
Entonces dependiendo de lo que se quiera hacer se escogen anticuerpos mono o policlonales.
Obtención de anticuerpos
1. Se tiene un prototipo o modelo que es un roedor y se tiene un antígeno determinado.
2. Se va a sensibilizar al ratón para que genera una respuesta contra el antígeno.
3. En este momento se tiene del antígeno purificado en un extracto.
4. Se inocula en el ratón que sería inmunización primaria o periodo de sensibilización,
durante 7 días porque es el tiempo que le tomaría al sistema inmune del ratón montar la
respuesta adaptativa y por lo tanto generar una memoria inmunológica, lo que significa que
se tienen células B específicas al antígeno.
5. Al cabo de 7 días se vuelve a inmunizar creando una respuesta secundaria.
6. Se toma una muestra de sangre (1 cc) en donde se debió generar ya los anticuerpos
específicos a los diferentes epítopes, aunque todavía no se sabe a que epítope.
7. Se sacrifica al ratón.
8. Se toma su bazo.
9. Se masera el bazo.
10.Se utilizan una serie de enzimas para romper las uniones entre las células y aislarlas.
11.De todas las células obtenidas se sacan las células B específicas para el antígeno que son
las que se necesitan.
12.Se toman y se analizan, y se pueden cultivar pero no sobrevivirán mas de 72 horas, es muy
difícil tratar de mantenerlas vivas.
13.Para que puedan sobrevivir más tiempo se toma una célula del mieloma que tienen una
gran capacidad para poder proliferar.
14.Se crea un híbrido entre el mieloma, la célula neoplásica y el linfocito B, formado un
hibridoma.
15.Ahora se tiene una célula B que va a producir grandes cantidades de anticuerpos que puede
sobrevivir, es decir que se inmortaliza por lo que se puede guardar perfectamente en el
congelador y se sacará cuando se necesite, para poder seguir trabajando con esta.
16.Están las placa de polipropileno especiales para el cultivo celular y en la punta va a estar
un contador de células que trata de colocar una célula por pozo. Entonces se espera a que
estas células crezcan por un periodo de tiempo, que dura de 48 a 72 horas o una semana,
entonces habrá unas que van a crecer y otras que no.
17. Se hace una transferencia de linfocitos B que sean específicas al epítope.
18.Se termina la transferencia y ahora se toma el epitope purificado.
19.De las que dió reactividad positiva son las que se van a aislar y se van a poner a cultivar.
20.Una porción de las células producidas se van a meter en el congelador, ya este cultivo
tendrá anticuerpos monoclonales específicos a un epítope.
21.Se le inocula un hibridoma específico otro ratón.
22.A partir de sangre se obtienen anticuerpos monoclonales del nuevo ratón porque el
hibridoma comenzó a alterar las poblaciones de células B que se encuentran en el bazo,
entonces el va a estar produciendo anticuerpos.

Primera placa —> células en cultivo (una célula por pozo).

Éstas células crecen y proliferan por lo que se van a producir anticuerpos.
Posteriormente, se toma el sobrenadante.
En el sobrenadante nada más va a haber anticuerpos no células.
Hasta este momento no se sabe a que epítope son específicos los anticuerpos.
Luego se utiliza el extracto del antígeno y se pone a reaccionar con cada uno de los pozos.
Si un pozo no generó reacción es porque los anticuerpos provocaron una clona de linfocitos B
que no son específicos al antígeno.
En los pozos que si reacciona es porque hay anticuerpos específicos para el antígeno.
5. ELISA (ensayo por inmunabsorción ligado a enzimas:
-ELISA Directo:
Método sencillo.
Se quiere saber si se está generando el antígeno
determinado.
Tienes los pozos. La placa viene configurada de tal
manera que se pueden tener 12 columnas y ocho filas para
un total de 96 pozos.
En el pozo se va a fijar el antígeno de interés.
Hay una primera fase que es la de incubación en donde se
coloca el antígeno de interés y tras un tiempo, temperatura
y humedad adecuada se va a adsorber (interacción entre la fase sólida y el antígeno o
molécula como tal).
Habrá una parte del antígeno que se
unirá y otra que no.
Hay espacios de la fase sólida que
quedan libres por si se va a colocar otro
agente se pueda unir en los espacios que
tiene.
Se hace un lavado para remover todo lo
que no esta pegado, se hace tres veces.
Posteriormente está la fase de bloqueo
en donde se utiliza proteínas como la albúmina sérica bovina (proteína que cubre espacios que
quedan en la fase sólida).
Se remueve la albúmina y queda una superficie completamente cubierta en donde se tiene la
albúmina y el antígeno de interés.
Se vuelve a lavar y se utiliza un antígeno
conjugado, este antígeno conjugado va a cumplir
de antígeno primario y secundario al mismo
tiempo porque:
● Primario porque está reconociendo el
antígeno.
● Secundario porque inmediatamente está
dando la reacción.
Entonces se deja por un tiempo que es de
incubación.
En esa incubación los anticuerpos se van a unir al antígeno en 3.
Importante: entre mayor sea la concentración del antígenos que se pego mayor será el
número de anticuerpos que se una.
 Hay 2 enzimas que se utilizan
comúnmente que son: la peroxidasa de
rábano y la fosfatasa alcalina.
Si hay anticuerpos pegados entonces
éstas enzimas generan un reacción
colorimétrica (generan color).
Análisis cualitativo: se ve si la prueba
cambio de color o no, si cambio significa
que es positiva.

-ELISA indirecta:
Se pone a cultivar el antígeno.
Los antígenos que se produjeron se van
para el fondo, se lava y luego se
bloquean los espacios libres que quedan,
y se vuelve a lavar.
En este caso se van a detectar
anticuerpos del paciente específicos al
antígeno.
Se pone una suero del paciente en la muestra.
Si el paciente en su suero tiene anticuerpos
específicos al antígeno entonces se va a unir,
sino no.

Luego se usa un anticuerpo conjugado que

estará reconociendo el fragmento constante
del anticuerpo IgG específicos al antígeno de
interés.
Este anticuerpo se puede obtener de un ratón,
un cerdo o del mismo humano o de otra fuente.
Si el anticuerpo está se une y luego se hacen los
lavados necesarios.
Se utiliza la reacción de parada y así ya se puede
analizar tanto cualitativa como cuantitativamente.
En este proceso el anticuerpo del paciente es el
antígeno para el anticuerpo conjugado.
La interacción anticuerpo-anticuerpo
conjugado es la que permite reconocer la
presencia del anticuerpo, en este caso el
antígeno del paciente.

-ELISA sandwich:
Es muy parecida a la indirecta solo que en vez de
colocar en la fase sólida un antígeno utilizó un
anticuerpo, es decir, es aún más específica.
Luego se utiliza un anticuerpo que se une a la
superficie de la fase sólida y luego se bloquean los
espacios que quedan libres para que no vengan otras
moléculas a interrumpir con el proceso.

Entonces se la muestra del paciente que no es

un anticuerpo sino un antígeno.
Al colocar el suero del paciente, si este tiene la
infección, los antígenos se van a unir a los
anticuerpos de al fase sólida.
Luego se agrega el anticuerpo secundario
(conjugado) que es el que va a reconocer al
antígeno.
Importante: Se pueden utilizar anticuerpos policlonales unidos en la fase sólida, porque así
se logra que una mayor cantidad de antígenos se unan.
Si se utilizan anticuerpos monoclonales la prueba será mucho más específica.
Entonces el conjugado se une si está presente el antígeno.
Cuantitativa: es importante utilizar 2 filas o columnas estándar (curva estándar).
Se van a colocar concentraciones cada vez menores de una proteína conocida.
Dependiendo del grado de color (absorbancia) que se tenga el equipo va a comparar
con la concentración de la proteína conocida.
Cualitativa: solo se ve el cambio de color.
6. Ensayos de inmunosupresión:
Se van a tener antígenos de interés y los anticuerpos.
Los anticuerpos son los que van a reconocer el antígeno de interés y por la formaio de
inmunocomplejos ellos van a tender a precipitarse.
Entonces es una muy buena forma de poder purificar antígenos, proteína o anticuerpos, todo
depende de lo que se quiera.
El principio en sí consiste en poder tirarlo hacia el fondo.

7. Western:
En el caso de la electroforesis se puede hacer separación de las proteínas acorde a su peso
molecular o dependiendo de su tipo isoeléctrico
Si se tiene a la mano un anticuerpo específico a la proteína estudiada se podría hacer un
ensayo complementario que es el Western Blot.
Aquí o que se va a hacer es transferir la información que está en el gen a una membrana de
nitronucleosa, aprovechando las propiedades isoeléctricas de la proteína.
Entonces se coloca el gen pegado a la membrana y de esa manera las proteínas se van a
transferir.
Posteriormente, la membrana se va a poner a incubar con el anticuerpo de interés.
Al final va a marcar solo el antígeno de interés.
Esto es una forma de confirmar que la proteína que se está aislando y purificando es la de
interés.

8. Citometría de flujo:
El equipo está configurado de tal forma que tiene una serie de láseres y una serie de sensores,
entonces estos láseres inciden sobre las células que se están colocando y esa información laaa
recibe el sensor y dependiendo del tipo de infracción que tiene el tipo de célula puede dar
información como el tamaño, el volumen y algunos elementos que pueden estar internos,
como las organelas.
Cada célula tiene un fragmento diferente, un patrón diferente de infracción.
Ésta dice:
Conteo de células.
Cantidad de células.
Tipo de células.
Las posibles subpoblaciones de células que puedan existir.
Si además de esto se utilizan anticuerpos específicos a proteínas o antígenos se va a tener la
posibilidad de diferenciar las poblaciones.
A medida que la célula pasa es incidida por el láser y emite un espectro que es producido por
el sensor y que es traducido a unos gráficos.
Entonces esa incidencia va a decir los niveles de volumen, la forma, y la variación del núcleo.