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los Nueva Inglaterra

diario de medicamento
establecido en 1812 14 de octubre de 2021 vol. 385 no. dieciséis

Empagliflozina en insuficiencia cardíaca con un preservado

Fracción de eyección
SD Anker, J. Butler, G. Filippatos, JP Ferreira, E. Bocchi, M. Böhm, H.-P. Brunner – La Rocca, D.-J. Choi,
V. Chopra, E. Chuquiure-Valenzuela, N. Giannetti, JE Gomez-Mesa, S. Janssens, JL Januzzi,
JR González-Juanatey, B. Merkely, SJ Nicholls, SV Perrone, IL Piña, P. Ponikowski, M. Senni, D. Sim,
J. Spinar, I. Squire, S. Taddei, H. Tsutsui, S. Verma, D. Vinereanu, J. Zhang, P. Carson, CSP Lam, N. Marx,
C. Zeller, N. Sattar, W. Jamal, S. Schnaidt, JM Schnee, M. Brueckmann, SJ Pocock, F. Zannad y M. Packer,
para los investigadores de ensayos conservados por EMPEROR *

abstracto

ANTECEDENTES
Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio y glucosa reducen el riesgo de hospitalización por Los nombres completos, títulos académicos y
afiliaciones de los autores se enumeran en el
insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida, pero sus
Apéndice. Dirija las solicitudes de reimpresión
efectos en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección conservada son inciertos. al Dr. Anker en el Departamento de
Cardiología y BCRT (Campus CVK), Charité
Universitätsmedizin Berlin, 13353 Berlín,
MÉTODOS Alemania, o en s.anker@cachexia.de , o al Dr.
Butler en el Departamento de Medicina de la
En este ensayo doble ciego, asignamos aleatoriamente a 5988 pacientes con insuficiencia
Universidad of Mississippi Medical Center,
cardíaca de clase II-IV y una fracción de eyección de más del 40% para recibir empagliflozina (10 2500 North State St., Jackson, MS 39216, o en
mg una vez al día) o placebo, además de la terapia habitual. El resultado primario fue una jbutler4@umc.edu.

combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca. * Los investigadores de ensayos conservados por
EMPEROR se enumeran en el Apéndice
RESULTADOS complementario, disponible en NEJM.org.

Durante una mediana de 26,2 meses, se produjo un evento de resultado primario en 415 de Drs. Anker y Butler contribuyeron igualmente
2997 pacientes (13,8%) en el grupo de empagliflozina y en 511 de 2991 pacientes (17,1%) en el a este artículo.

grupo de placebo (índice de riesgo, 0,79; intervalo de confianza del 95% [ CI], 0,69 a 0,90; P Este artículo fue publicado el 27 de agosto de
<0,001). Este efecto se relacionó principalmente con un menor riesgo de hospitalización por 2021 en NEJM.org.

insuficiencia cardíaca en el grupo de empagliflozina. Los efectos de la empagliflozina N Engl J Med 2021; 385: 1451-61.
parecieron constantes en pacientes con o sin diabetes. El número total de hospitalizaciones por DOI: 10.1056 / NEJMoa2107038

insuficiencia cardíaca fue menor en el grupo de empagliflozina que en el grupo de placebo (407 Copyright © 2021 Sociedad Médica de Massachusetts.

con empagliflozina y 541 con placebo; razón de riesgo, 0,73; IC del 95%, 0,61 a 0,88; P <0,001). CME
Se notificaron con mayor frecuencia infecciones genitales y del tracto urinario no complicadas e en NEJM.org
hipotensión con empagliflozina.

CONCLUSIONES
Empaglif lozin redujo el riesgo combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por
insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección
conservada, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes. (Financiado por
Boehringer Ingelheim y Eli Lilly; número EMPEROR-Preserved ClinicalTrials.gov,
NCT03057951).

n engl j med 385; 16 nejm.org 14 de octubre de 2021 1451

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 Los ne w engl a nd jour na l de medicamento

PAG
pacientes con insuficiencia cardíaca presentecon una
fracción de eyección reducida o conservada.
Considerando que la insuficiencia cardíaca con
fracción de eyección reducida se puede tratar con fármacos
que actúan para atenuar la sobreactivación de los sistemas
Una toma rápida
está disponible en neurohormonales endógenos,1 Las opciones terapéuticas
NEJM.org para pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de
eyección preservada son limitadas. Aunque se han
informado algunos beneficios con los antagonistas de los
receptores de mineralocorticoides y los inhibidores de
neprilisina, la magnitud de los efectos ha sido modesta y los
beneficios han sido evidentes sólo en subgrupos de
pacientes.2-4
Se ha demostrado que los inhibidores del
cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) reducen el
desarrollo y la progresión de la insuficiencia cardíaca en
pacientes con diabetes tipo 2 y en aquellos con insuficiencia
cardíaca y fracción de eyección reducida.5,6 Sin embargo, el
efecto de estos fármacos en pacientes con insuficiencia
cardíaca y fracción de eyección conservada no ha sido bien
estudiado. Los análisis post hoc de un ensayo a gran escala
de dapagliflozina en la diabetes tipo 2 indicaron que la
inhibición de SGLT2 podría no reducir la incidencia de
resultados adversos graves de insuficiencia cardíaca en
pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección
conservada.7 Por el contrario, los beneficios en estos
pacientes se informaron en un ensayo con sotagliflozina,
pero el número de eventos fue demasiado pequeño para
permitir una estimación confiable del efecto del tratamiento.
8 mililitro o, para pacientes con fibrilación auricular al
El ensayo de resultados de empagliflozina en pacientes
con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección
conservada (EMPEROR-Preserved) se llevó a cabo para
evaluar los efectos de la inhibición de SGLT2 con
empagliflozina en los resultados de insuficiencia cardíaca
importante en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción
de eyección conservada.
el protocolo y plan de análisis estadístico, supervisó
el reclutamiento de pacientes y supervisó el análisis
de los datos. Un comité de monitoreo de datos
independiente revisó los datos de seguridad y los
resultados de un análisis intermedio de acuerdo con
los límites de parada preespecificados. Un comité de
eventos clínicos adjudicó los resultados de forma
ciega de acuerdo con definiciones preespecificadas.
Boehringer Ingelheim fue responsable de la
recopilación y el almacenamiento de datos. Un
estadístico independiente replicó y verificó los
análisis. Los miembros académicos del comité
ejecutivo proporcionaron una interpretación
independiente de los resultados. Los autores
tomaron la decisión de enviar el manuscrito para su
publicación, asumir la plena responsabilidad de la
exactitud e integridad de los datos y dar fe de la
fidelidad del ensayo al protocolo (consulte el
Apéndice complementario,
Pacientes
El diseño de prueba se ha descrito previamente en
detalle.9 Los participantes eran hombres o mujeres, de
18 años de edad o más, que tenían insuficiencia cardíaca
crónica de clase funcional II-IV de la New York Heart
Association y una fracción de eyección del ventrículo
izquierdo de más del 40%. El protocolo requería que los
pacientes tuvieran un nivel de péptido natriurético pro-B
tipo N-terminal (NT-proBNP) de más de 300 pg por
inicio, un nivel de NT-proBNP de más de 900 pg. por
mililitro.
Los pacientes fueron excluidos si tenían un trastorno
que pudiera cambiar su curso clínico, independientemente
de la insuficiencia cardíaca, o si tenían alguna afección que
pudiera poner en peligro la seguridad del paciente o limitar
su participación en el ensayo. Los criterios clave de inclusión
y exclusión se enumeran en el Apéndice complementario.

Métodos
Diseño y supervisión de ensayos Visitas de prueba y seguimiento

EMPEROR-Preserved fue un ensayo aleatorizado, doble
ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y basado
en eventos. El protocolo de prueba y el plan de análisis
estadístico están disponibles con el texto completo de este
artículo en NEJM.org. El comité de ética de cada centro
aprobó el ensayo y todos los pacientes proporcionaron su
consentimiento informado por escrito. Los patrocinadores
fueron Boehringer Ingelheim y Eli Lilly.
El comité ejecutivo, que incluía representantes
de Boehringer Ingelheim, desarrolló
Después de un período de selección de 4 a 28 días, los
pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente en
una proporción de 1: 1 y de forma doble ciego para
recibir placebo o empagliflozin, 10 mg por día, además
de la terapia habitual. La aleatorización se realizó con un
diseño de bloques permutados y se estratificó por
región geográfica, estado de diabetes, tasa de filtración
glomerular estimada (TFGe) de menos de 60 ml por
minuto por 1,73 m2 de superficie corporal o 60 ml o más
por minuto

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 Empagliflozina en insuficiencia cardíaca con FE preservada
por 1,73 m2y fracción de eyección del ventrículo
izquierdo de menos del 50% o 50% o más, todos
medidos en el cribado. Anticipamos que la mitad de los
pacientes no tendrían diabetes en el momento de la
inscripción. Después de la aleatorización, todos los
tratamientos apropiados para la insuficiencia cardíaca u
otras afecciones médicas podrían iniciarse o modificarse
a discreción del médico.
Los pacientes fueron evaluados periódicamente en las
visitas del ensayo para detectar síntomas, estado de salud
(evaluado con el Cuestionario de miocardiopatía de Kansas
City) y eventos adversos. También se evaluaron los signos
vitales, el peso corporal, el nivel de hemoglobina
glucosilada, el nivel de NT-proBNP, la TFGe y el nivel de
ácido úrico. Todos los pacientes que se habían sometido a la
aleatorización debían ser seguidos para detectar la
aparición de resultados preespecificados durante toda la
duración del ensayo, tanto si estaban tomando los
medicamentos del estudio como si no seguían los
procedimientos especificados por el protocolo.
Resultados primarios y secundarios
El resultado primario y los dos primeros resultados
secundarios se incluyeron en un procedimiento de prueba
jerárquico, como se describe en Análisis estadístico, a
continuación. El resultado primario fue una combinación de
muerte cardiovascular adjudicada u hospitalización por
insuficiencia cardíaca, analizada como el tiempo hasta el
primer evento. El primer resultado secundario fue la
ocurrencia de todas las hospitalizaciones adjudicadas por
insuficiencia cardíaca, incluidos los primeros eventos y los
recurrentes. El segundo resultado secundario fue la tasa de
disminución de la TFGe durante el tratamiento doble ciego.
Los resultados adicionales preespecificados fuera de la
jerarquía de pruebas se describen y las definiciones de los
eventos de resultado adjudicados se proporcionan en el
Apéndice complementario.
Análisis estadístico
El resultado primario, el riesgo combinado de muerte
cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca,
se evaluó en un análisis del tiempo transcurrido hasta el
evento. De acuerdo con el principio de intención de tratar, el
análisis principal de todos los pacientes que se sometieron a
la aleatorización incluye información hasta el final del
período de tratamiento planificado. Las diferencias entre los
grupos de placebo y empagliflozina para el resultado
primario se evaluaron en cuanto a significancia estadística a
un nivel alfa de 0.0497, ajustado para un análisis intermedio,
con el uso de un modelo de riesgos proporcionales de Cox,
con ajuste
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para las covariables de referencia preespecificadas de edad,
sexo, región geográfica, estado de diabetes, fracción de
eyección del ventrículo izquierdo y TFGe. También se analizó
el efecto de la empagliflozina sobre los componentes
individuales del resultado primario. Los efectos del
tratamiento se expresaron como cocientes de riesgo con
intervalos de confianza del 95%.
Si la diferencia entre grupos en los resultados para el
resultado primario era significativa, los dos resultados
secundarios clave debían analizarse de una manera
jerárquica escalonada previamente especificada, para
preservar la tasa general de error tipo I. El primer
resultado secundario, hospitalizaciones totales
(primeras y recurrentes) por insuficiencia cardíaca, se
evaluó (nivel alfa, 0,0497) con el uso de un modelo de
fragilidad articular que incluía la muerte cardiovascular
como fuente de censura informativa. El segundo
resultado secundario, la pendiente del cambio en la
TFGe, se analizó sobre la base de los datos durante el
tratamiento con un modelo de coeficiente aleatorio que
incluía la edad, la TFGe y la fracción de eyección del
ventrículo izquierdo al inicio del estudio como
covariables lineales y sexo, región geográfica. , estado
basal de diabetes e interacciones basales por tiempo y
tratamiento por tiempo como efectos fijos; el modelo
permite variar de forma aleatoria la pendiente y la
intersección entre pacientes. Al análisis de eGFR se le
asignó un nivel alfa de 0,001. El alfa restante después de
las pruebas jerárquicas se aplicó a un análisis de datos
agrupados a nivel de paciente del ensayo actual y un
ensayo concurrente en pacientes con una fracción de
eyección reducida, que especificó eventos renales
adversos graves como la variable de resultado primaria.
10 Los análisis de seguridad se basaron en datos de
pacientes que habían recibido al menos una dosis del
medicamento del ensayo. Para todas las razones de
riesgo o diferencias de tratamiento no incluidas en la
jerarquía de pruebas, no se ha realizado ningún ajuste
para comparaciones múltiples, por lo que los intervalos
no deben usarse para inferir efectos definitivos del
tratamiento.
No se utilizó ninguna imputación para los datos faltantes.
Para los análisis del tiempo transcurrido hasta el evento, los
datos se censuraron al final del tratamiento para los pacientes
que completaron el período de tratamiento planificado o en la
última visita de seguimiento disponible para los pacientes que
interrumpieron el tratamiento temprano. Para el análisis de la
TFGe, se utilizaron todos los datos disponibles durante el
tratamiento para el cambio desde el inicio. Exploramos el
supuesto de riesgos proporcionales para el resultado primario
trazando el logaritmo del logaritmo negativo de la estimación.
1453
 Los ne w engl a nd jour na l de medicamento
función de supervivencia acoplada contra el logaritmo del
tiempo por grupo de tratamiento y comprobación del
paralelismo. Además, se incluyó una interacción del
tratamiento con el logaritmo del tiempo en el modelo de
regresión de Cox para un análisis exploratorio.
Para este estudio impulsado por eventos, determinamos
que un número objetivo de 841 eventos de resultado
primario adjudicados proporcionaría un poder del 90% para
detectar un cociente de riesgos instantáneos de 0,8 para el
resultado primario con un nivel alfa bilateral de 0,05.
Suponiendo una tasa anual de eventos del 10% en el grupo
de placebo, un período de reclutamiento de 18 meses y un
período de seguimiento de 20 meses, establecimos un
reclutamiento planificado de 4126 pacientes, con la opción
de inscribir hasta 6000 pacientes si la acumulación de los
eventos de resultado primario fue más lento de lo esperado.
En consecuencia, sobre la base de la monitorización de la
tasa de eventos de resultado primario durante el ensayo, el
número de pacientes que se sometieron a la aleatorización
se incrementó a al menos 5750, sin ningún cambio en el
número objetivo de eventos.9 El aumento en el tamaño de la
muestra se realizó sin conocimiento de los datos del ensayo
no cegados. Posteriormente, el comité de seguimiento de
datos llevó a cabo un análisis de eficacia intermedio
preespecificado después de la aparición de
aproximadamente 500 eventos de resultado primario, con la
posibilidad de recomendar la terminación anticipada del
ensayo si se alcanzaba el nivel alfa unilateral de
aproximadamente 0,001 para un beneficio de la
empagliflozina. tanto para el resultado primario como para
la muerte cardiovascular solamente. El comité no
recomendó la terminación anticipada.
R esultado s
Características de los pacientes y aleatorización
Entre el 27 de marzo de 2017 y el 13 de abril de 2020, se
evaluó la elegibilidad de un total de 11.583 pacientes, y
se asignaron al azar 5988 pacientes para recibir
empaglif lozin (2997 pacientes) o placebo (2991
pacientes) en 622 centros en 23 países ( Fig. S1 en el
Apéndice complementario). Las razones del fracaso del
cribado se describen en la Tabla S1. Las características
de los pacientes al inicio del estudio fueron similares en
los dos grupos de tratamiento (Tabla 1 y Tabla S2). Casi
la mitad de los pacientes tenían diabetes y la mitad tenía
una TFGe de menos de 60 ml por minuto por 1,73 m2.
Dos tercios de los pacientes tenían una fracción de
eyección del ventrículo izquierdo del 50% o más; la
fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediana
fue del 54%.
1454 n engl j med 385; 16 nejm.org 14 de octubre de 2021
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La última fecha de seguimiento para la recopilación
de datos fue el 26 de abril de 2021. La medicación del
ensayo se interrumpió por motivos distintos a la muerte
en 696 pacientes (23,2%) que recibieron empagliflozina y
699 pacientes (23,4%) que recibieron placebo; El 10,6%
de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a
un evento adverso. Un total de 17 pacientes (0,6%) en el
grupo de empagliflozina y 19 pacientes (0,6%) en el
grupo de placebo tenían un estado vital desconocido al
final del ensayo (Fig. S1). La mediana de duración del
seguimiento para el resultado primario fue de 26,2
meses (rango intercuartílico, 18,1 a 33,1).
Resultado primario
Un evento de resultado compuesto primario (muerte
por causas cardiovasculares u hospitalización por
insuficiencia cardíaca) ocurrió en 415 pacientes (13,8%)
en el grupo de empagliflozina y en 511 pacientes (17,1%)
en el grupo de placebo (6,9 frente a 8,7 eventos por 100
pacientes- años; razón de riesgo, 0,79; IC del 95%, 0,69 a
0,90; P <0,001) (Fig.1 y Tabla 2). Durante un período de
prueba medio de 26 meses, el número de pacientes
tratados con empagliflozina necesarios para prevenir un
evento de resultado primario fue 31 (IC del 95%, 20 a
69). Los resultados de la evaluación del supuesto de
riesgos proporcionales se muestran en el Apéndice
complementario.
La hospitalización por insuficiencia cardíaca se
produjo en 259 pacientes (8,6%) en el grupo de
empagliflozina y en 352 pacientes (11,8%) en el grupo de
placebo (índice de riesgo, 0,71; IC del 95%, 0,60 a 0,83)
(Fig. S2). La muerte por causas cardiovasculares ocurrió
en 219 pacientes (7,3%) en el grupo de empagliflozina y
en 244 pacientes (8,2%) en el grupo de placebo (razón
de riesgo, 0,91; IC del 95%, 0,76 a 1,09) (Fig. S3). Las
causas de muerte entre los pacientes de los dos grupos
de tratamiento se resumen en la Tabla S3.
El efecto de la empagliflozina sobre la incidencia de
eventos de resultado primario fue generalmente
consistente en los subgrupos preespecificados, incluidos
los pacientes con o sin diabetes al inicio del estudio (Fig.
2 y Fig. S3).
Resultados secundarios y otros análisis
preespecificados
El número total de hospitalizaciones por insuficiencia
cardíaca fue menor con empagliflozina que con placebo
(índice de riesgo, 0,73; IC del 95%, 0,61 a 0,88; P <0,001;
Fig. 3 y Tabla S4). La tasa de disminución de la TFGe fue
más lenta en el grupo de empaglif lozin que en el grupo
de placebo (–1,25 frente a –2,62 ml
 Empagliflozina en insuficiencia cardíaca con FE preservada

Tabla 1. Características de los pacientes al inicio del estudio. *

Empagliflozina Placebo
Característica (N = 2997) (N = 2991)

Edad - año 71,8 ± 9,3 71,9 ± 9,6

Sexo femenino - no. 1338 (44,6) 1338 (44,7)

(%) Raza - no. (%) †
blanco 2286 (76,3) 2256 (75,4)
Negro 133 (4,4) 125 (4,2)
asiático 413 (13,8) 411 (13,7)
Otro o faltante 165 (5,5) 199 (6,7)
Región geográfica - no. (%)
Norteamérica 360 (12,0) 359 (12,0)
America latina 758 (25,3) 757 (25,3)
Europa 1346 (44,9) 1343 (44,9)
Asia 343 (11,4) 343 (11,5)
Otro 190 (6,3) 189 (6,3)
Clasificación funcional de la NYHA - no. (%)

Clase I 3 (0,1) 1 (<0,1)

Clase II 2432 (81,1) 2451 (81,9)
Clase III 552 (18,4) 531 (17,8)
Clase IV 10 (0,3) 8 (0,3)
Índice de masa corporal‡ 29,77 ± 5,8 29,90 ± 5,9

Frecuencia cardíaca - latidos por minuto 70,4 ± 12,0 70,3 ± 11,80

Presión arterial sistólica - mm Hg Fracción 131,8 ± 15,6 131,9 ± 15,7

de eyección del ventrículo izquierdo

Fracción de eyección media del ventrículo izquierdo -% 54,3 ± 8,8 54,3 ± 8,8

Fracción de eyección del ventrículo izquierdo> 40% a <50% - no. (%) § 995 (33,2) 988 (33,0)
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50% a <60% - no. (%) Fracción 1028 (34,3) 1030 (34,4)
de eyección del ventrículo izquierdo ≥60% - no. (%) 974 (32,5) 973 (32,5)
Mediana de NT-proBNP (rango intercuartílico) - pg / ml Categoría 994 (501–1740) 946 (498-1725)
de insuficiencia cardíaca - no. (%)

Isquémico 1079 (36,0) 1038 (34,7)

No isquémico 1917 (64,0) 1953 (65,3)
Historia cardiovascular - no. (%)
Hospitalización por insuficiencia cardíaca durante los 12 meses anteriores de 699 (23,3) 670 (22,4)
fibrilación auricular 1543 (51,5) 1514 (50,6)
Diabetes mellitus 1466 (48,9) 1472 (49,2)
Hipertensión 2721 (90,8) 2703 (90,4)
TFGe media - ml / min / 1,73 m2 60,6 ± 19,8 60,6 ± 19,9

eGFR <60 ml / min / 1,73 m2 - no / no total (%) 1504/2997 (50,2) 1484/2989 (49,6)

* Los valores más-menos son medias ± DE. La abreviatura eGFR indica la tasa de filtración glomerular estimada, el péptido
natriurético pro-B tipo N-terminal NT-proBNP y la NYHA New York Heart Association.
† El paciente informó la raza; los pacientes que se identificaron con más de una raza o sin raza se clasificaron como
otro.
‡ El índice de masa corporal es el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros.
§ Dos pacientes con una fracción de eyección de exactamente el 40% fueron aleatorizados y fueron incluidos en el análisis.

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100 25
Razón de riesgo, 0,79 (IC del 95%, 0,69-0,90) P
<0,001 Placebo
90 20
80
15
Empagliflozina
70

Incidencia acumulada (%)

10
60
5
50

40 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
30

20

10

0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Meses desde la aleatorización

No. en riesgo
Placebo 2991 2888 2786 2706 2627 2424 2066 1821 1534 1278 961 681 400
Empagliflozina 2997 2928 2843 2780 2708 2491 2134 1858 1578 1332 1005 709 402

Figura 1. Resultado primario, una combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Se muestra la incidencia acumulada estimada del resultado primario en los dos grupos. El recuadro muestra los mismos datos
en un eje y expandido.

por minuto por 1,73 m2 por año; P <0,001) (Fig. S4). Un total
de 422 pacientes (14,1%) en el grupo de empagliflozina y
427 pacientes (14,3%) en el grupo de placebo murieron por
cualquier causa (razón de riesgo, 1,00; IC del 95%, 0,87 a
1,15) (Fig. S5). Los resultados fuera del procedimiento de
prueba jerárquico se muestran en la Tabla 2. La Tabla S5
muestra los cambios en el nivel de hemoglobina glucosilada,
nivel de hematocrito, NTproBNP, presión arterial sistólica,
peso corporal y nivel de ácido úrico desde el inicio hasta las
52 semanas.
La seguridad
Tres pacientes (uno en el grupo de empagliflozina y dos
en el grupo de placebo) no recibieron la medicación del
estudio y fueron excluidos de los análisis de seguridad.
Se produjeron eventos adversos graves en 1436
pacientes (47,9%) en el grupo de empaglif lozin y en
1543 pacientes (51,6%) en el grupo de placebo. Los
eventos adversos que llevaron a la interrupción del
tratamiento ocurrieron en 571 pacientes (19,1%) en el
grupo de empagliflozina y en 551 pacientes (18,4%) en el eyección reducida (EMPEROR-Reduced).11 lo que sugiere que
grupo de placebo. Los eventos adversos específicos se
enumeran en la Tabla S6. Las infecciones no
complicadas del tracto urinario y genital y la hipotensión
fueron más frecuentes en los pacientes tratados con
empagliflozina.
Discusión
En pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de
eyección conservada, la inhibición de SGLT2 con
empagliflozina condujo a un riesgo relativo 21% menor en el
compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por
insuficiencia cardíaca, que se relacionó principalmente con
un riesgo 29% menor de hospitalización por insuficiencia
cardíaca. con empagliflozina. Los efectos sobre la incidencia
de eventos de resultado primario generalmente se
observaron de manera consistente en todos los subgrupos
preespecificados, incluidos los pacientes con o sin diabetes.
La empagliflozina también provocó un menor número
total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y un
mayor tiempo hasta la primera hospitalización por
insuficiencia cardíaca. El patrón de beneficios que se
muestra en la Tabla 2 es similar al informado con
empagliflozina en un ensayo paralelo diseñado de manera
similar en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de
los efectos de la inhibición de SGLT2 sobre los eventos de
insuficiencia cardíaca no varían significativamente con el
fenotipo de insuficiencia cardíaca.
Los efectos de la empagliflozina en pacientes con
insuficiencia cardíaca y fracción de eyección conservada

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 Tabla 2. Resultados cardiovasculares primarios y secundarios. *

Empagliflozina Placebo Razón de riesgo o

Variable (N = 2997) (N = 2991) Diferencia (IC del 95%) Valor p

eventos por eventos por

100 paciente-año 100 paciente-año

Resultado compuesto primario: no. (%) 415 (13,8) 6,9 511 (17,1) 8,7 0,79 (0,69-0,90) <0,001
Hospitalización por insuficiencia 259 (8,6) 4.3 352 (11,8) 6.0 0,71 (0,60–0,83)
cardíaca Muerte cardiovascular 219 (7,3) 3.4 244 (8,2) 3.8 0,91 (0,76–1,09)
Resultados secundarios especificados en el procedimiento de prueba jerárquico

No total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca 407 - 541 - 0,73 (0,61–0,88) <0,001
Cambio de pendiente medio de eGFR (CKD-EPI) por año - ml / - 1,25 ± 0,11 - - 2,62 ± 0,11 - 1,36 (1,06–1,66) <0,001
min / 1,73 m2†

Otros análisis preespecificados

Cambio en la puntuación del resumen clínico del KCCQ a las 52 4,51 ± 0,31 - 3,18 ± 0,31 - 1,32 (0,45–2,19)
semanas ‡ Núm. Total de hospitalizaciones por cualquier causa 2566 - 2769 - 0,93 (0,85–1,01)
Resultado renal compuesto - no. (%) 108 (3,6) 2.1 112 (3,7) 2.2 0,95 (0,73–1,24)
Aparición de una nueva diabetes en pacientes con prediabetes - no. (%) 120 (12,0) 6.1 137 (14,0) 7.4 0,84 (0,65–1,07)
Muerte por cualquier causa - no. (%) 422 (14,1) 6.6 427 (14,3) 6,7 1,00 (0,87–1,15)

* Todos los efectos del tratamiento se muestran como cocientes de riesgo, excepto la pendiente del cambio en la TFGe y la puntuación de resumen clínico del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ). Para todas las razones de
riesgo o diferencias de tratamiento sin valores de P, no se ha realizado ningún ajuste para comparaciones múltiples, por lo que los intervalos no deben usarse para inferir efectos definitivos del tratamiento.

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† La pendiente de eGFR (Colaboración de Epidemiología de Enfermedades Renales Crónicas [CKD-EPI] fórmula) se analiza sobre la base de los datos del tratamiento, utilizando un modelo de pendiente aleatoria de intersección aleatoria
incluida la edad, la TFGe basal y la fracción de eyección ventricular izquierda basal como covariables lineales y el sexo, la región geográfica, el estado diabético basal y las interacciones basal por tiempo y tratamiento por
Empagliflozina en insuficiencia cardíaca con FE preservada

tiempo como efectos fijos; el modelo permite variar de forma aleatoria la pendiente y la intersección entre pacientes.
‡ Se analizó el cambio con respecto al valor inicial en la puntuación de resumen clínico del KCCQ (las puntuaciones van de 0 a 100, y las puntuaciones más altas indican menos o menos síntomas o limitaciones físicas)
con un modelo mixto para medidas repetidas, incluida la edad, la TFGe basal (fórmula CKD-EPI basada en creatinina) y la fracción de eyección ventricular izquierda basal como covariables lineales y puntuación basal

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por visita, visita por tratamiento, sexo, región geográfica , última visita proyectada basada en las fechas de aleatorización y cierre del ensayo, y el estado basal de diabetes como efectos fijos. El análisis se basa en datos
durante el tratamiento. El número de pacientes con mediciones disponibles para el KCCQ en la semana 52 en los grupos de empagliflozina y placebo es 2333 y 2335, respectivamente.

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1457
 Los ne w engl a nd jour na l de medicamento

Subgrupo Empagliflozina Placebo Razón de riesgo (IC del 95%)

no. de pacientes con eventos / total no.

En general 415/2997 511/2991 0,79 (0,69-0,90)

Diabetes al inicio del estudio

sí 239/1466 291/1472 0,79 (0,67–0,94)

No 176/1531 220/1519 0,78 (0,64–0,95)
FEVI al inicio del estudio

<50% 145/995 193/988 0,71 (0,57–0,88)

≥50% a <60% 138/1028 173/1030 0,80 (0,64-0,99)
≥60% 132/974 145/973 0,87 (0,69-1,10)
La edad

<70 años 134/1066 152/1084 0,88 (0,70–1,11)

≥70 años 281/1931 359/1907 0,75 (0,64–0,87)
Sexo
Masculino 253/1659 297/1653 0,81 (0,69-0,96)
Mujer 162/1338 214/1338 0,75 (0,61–0,92)
Raza
blanco 310/2286 370/2256 0,81 (0,69-0,94)
Negro 24/133 28/125 0,73 (0,42-1,25)
asiático 54/413 77/411 0,65 (0,46–0,92)
Otro 27/164 36/198 0,95 (0,58–1,57)
IMC al inicio
<30 223/1654 292/1642 0,74 (0,62–0,88)
≥30 192/1343 219/1349 0,85 (0,70–1,03)
TFG estimada (CKD-EPI) al inicio del estudio

≥60 ml / min / 1,73 m2 152/1493 189/1505 0,81 (0,65-1,00)

<60 ml / min / 1,73 m2 263/1504 321/1484 0,78 (0,66–0,91)
Presión arterial sistólica al inicio del estudio

<Mediana 200/1496 249/1474 0,76 (0,63–0,91)

≥Media 215/1501 262/1517 0,82 (0,68-0,98)
Historia de fibrilación auricular o aleteo auricular

No 170/1417 219/1427 0,78 (0,64–0,95)

sí 244/1576 292/1559 0,78 (0,66–0,93)
Hospitalización por insuficiencia cardíaca ≤12 meses

No 258/2298 319/2321 0,81 (0,68-0,95)

sí 157/699 192/670 0,73 (0,59–0,90)
Clase de la NYHA al inicio del estudio

II 275/2435 361/2452 0,75 (0,64–0,87)

III o IV 140/562 150/539 0,86 (0,68–1,09)
NT-proBNP al inicio (calculado por
estado de fibrilación / aleteo auricular)

<Mediana 126/1477 168/1508 0,76 (0,61–0,96)

≥Media 288/1516 341/1476 0,78 (0,67–0,91)
Ácido úrico, en tercios, al inicio
<T1 96/963 147/975 0,65 (0,50–0,84)
≥T1 a <T2 130/1032 132/966 0,92 (0,72–1,17)
≥T2 184/970 226/1018 0,81 (0,67–0,98)
Uso de inhibidor de la ECA, ARB o ARNI al inicio del estudio

No 90/569 121/587 0,75 (0,57–0,99)

sí 325/2428 390/2404 0,80 (0,69-0,93)
Uso de MRA al inicio del estudio

No 233/1878 306/1866 0,73 (0,62–0,87)

sí 182/1119 205/1125 0,87 (0,71–1,06)

0,25 0,50 1,00 2,00

Empagliflozin Mejor Placebo Mejor

1458 n engl j med 385; 16 nejm.org 14 de octubre de 2021

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 Empagliflozina en insuficiencia cardíaca con FE preservada

evento de insuficiencia cardíaca, sugirió que los pacientes

Figura 2 (página opuesta). Resultado compuesto primario en
subgrupos preespecificados. con insuficiencia cardíaca y una fracción de eyección

Los resultados para el resultado primario del ensayo, una conservada podrían haberse beneficiado del tratamiento,
combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por 7,8,12 pero estos análisis tenían una pequeña cantidad de
insuficiencia cardíaca, se muestran de acuerdo con los subgrupos eventos y datos faltantes sustanciales. El análisis actual
que fueron preespecificados en el protocolo. La raza fue informada
- basado en un gran número de eventos adjudicados -
por el paciente. El índice de masa corporal (IMC) es el peso en
muestra un beneficio significativo de empaglif lozin en los
kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros. La
clase II de la New York Heart Association (NYHA) incluye 4 resultados de insuficiencia cardíaca importante en pacientes
pacientes con clase I de la NYHA. El ácido úrico basal se calculó por con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada.
separado para pacientes masculinos y femeninos. Además, mostramos que los efectos favorables en este
ACE denota enzima convertidora de angiotensina, bloqueador del
fenotipo de insuficiencia cardíaca también se observaron en
receptor de angiotensina ARB, inhibidor de neprilisina del receptor de
pacientes sin diabetes.
angiotensina ARNI, colaboración de epidemiología de la enfermedad
renal crónica CKD-EPI, tasa de filtración glomerular de la TFG, fracción de Los ensayos previos a gran escala de intervenciones
eyección del ventrículo izquierdo FEVI, antagonista del receptor N- farmacológicas en pacientes con insuficiencia cardíaca y una
terminal de pro-mineralocorticoide MRA y NT-BN péptido natriurético de fracción de eyección conservada no han logrado demostrar los
tipo pro-B.
beneficios inequívocos del tratamiento sobre el resultado
primario de la insuficiencia cardíaca. Los ensayos de
son consistentes con los hallazgos en informes anteriores de candesartán, espironolactona y sacubitrilo-valsartán informaron
que los inhibidores de SGLT2 reducen el riesgo de efectos sobre la muerte cardiovascular y las hospitalizaciones
hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con por insuficiencia cardíaca que fueron de tamaño modesto (es
diabetes tipo 2.5 Sin embargo, en estos ensayos anteriores, decir, una reducción del riesgo del 10 al 15%) y de significación
la mayoría de los pacientes no tenían insuficiencia cardíaca estadística marginal.2,4,13 Los análisis de subgrupos sugirieron
en el momento de la inscripción. Caracterización post hoc que cualquier beneficio puede haberse observado
del fenotipo de insuficiencia cardíaca, ya sea en el momento preferentemente en pacientes con una fracción de eyección del
de la aleatorización o al inicio de una post aleatorización 40 al 49%,3,4,14 pero pacientes

0,25
Placebo
Razón de riesgo, 0,73 (IC del 95%, 0,61–0,88) P
<0,001

0,20
Número medio de eventos por paciente

Empagliflozina

0,15

0,10

0,05

0,00
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Meses desde la aleatorización

No. en riesgo
Placebo 2991 2945 2901 2855 2816 2618 2258 1998 1695 1414 1061 2997 747 448
Empagliflozina 2962 2913 2869 2817 2604 2247 1977 1684 1429 1081 765 446

Figura 3. Hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.

Se muestra el número medio de eventos por paciente para el primer resultado secundario (total [primera y recurrente] hospitalizaciones
por insuficiencia cardíaca) en los dos grupos.

n engl j med 385; 16 nejm.org 14 de octubre de 2021 1459

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 Los ne w engl a nd jour na l de medicamento

con tales fracciones de eyección de rango medio tienen
características clínicas que a menudo son más similares a las
de los pacientes con insuficiencia cardíaca y una fracción de
eyección reducida que a los pacientes con una fracción de
eyección conservada.15,16 Sobre la base de estas
observaciones previas, preespecificamos valores de fracción
de eyección de 50% y 60% como umbrales relevantes para
nuestros análisis de subgrupos. En contraste con los
hallazgos de ensayos anteriores de candesartán,
espironolactona y sacubitril-valsartán, los resultados
favorecieron a la empagliflozina, con cocientes de riesgo
menores de 1 para el resultado primario en cada uno de los
subgrupos de fracción de eyección.3,4,14
El tratamiento con empagliflozina dio lugar a una
menor incidencia de hospitalización por insuficiencia
cardíaca, pero no pareció afectar el número de muertes
por causas cardiovasculares u otras causas en el ensayo
actual. Es de destacar que el porcentaje de pacientes
que interrumpieron el tratamiento por razones distintas
a la muerte fue del 23% en general y fue similar
lar en los dos grupos de tratamiento; esta alta tasa de
interrupción puede haber llevado el tamaño del efecto
hacia la hipótesis nula. No obstante, se observó una
disociación similar entre los efectos del tratamiento
sobre las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y la
mortalidad cardiovascular en un ensayo anterior con
sacubitril-valsartán, que se realizó en una población de
pacientes similar que se siguió durante un período de
tiempo similar.4
Nuestros hallazgos muestran que empaglif lozin
redujo el riesgo de muerte cardiovascular u
hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes
con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección
conservada. Este beneficio fue constante en todos los
subgrupos de fracción de eyección preespecificados y se
observó en pacientes con o sin diabetes.
Con el apoyo de Boehringer Ingelheim y Eli Lilly. Los formularios de divulgación
proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este
artículo en NEJM.org.
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

Apéndice
Los nombres completos y títulos académicos de los autores son los siguientes: Stefan D. Anker, MD, Ph.D., Javed Butler, MD,
Gerasimos Filippatos, MD, Ph.D., João P. Ferreira, MD, Edimar Bocchi, MD , Michael Böhm, MD, Ph.D., Hans-Peter Brunner – La Rocca,
MD, Dong-Ju Choi, MD, Vijay Chopra, MD, Eduardo Chuquiure-Valenzuela, MD, Nadia Giannetti, MD, Juan Esteban Gomez-Mesa , MD,
Stefan Janssens, MD, Ph.D., James L. Januzzi, MD, Jose R. Gonzalez-Juanatey, MD, Bela Merkely, MD, Stephen J. Nicholls, MD, Sergio V.
Perrone, MD, Ileana L . Piña, MD, Piotr Ponikowski, MD, Michele Senni, MD, David Sim, MD, Jindrich Spinar, MD, Iain Squire, MD,
Stefano Taddei, MD, Hiroyuki Tsutsui, MD, Subodh Verma, MD, Dragos Vinereanu, MD, Jian Zhang, MD, Ph.D., Peter Carson, MD,
Carolyn Su Ping Lam, MD, Nikolaus Marx, MD,Cordula Zeller, Diploma en matemáticas, Naveed Sattar, MD, Waheed Jamal, MD, Sven
Schnaidt, M.Sc., Janet M. Schnee, MD, Martina Brueckmann, MD, Stuart J. Pocock, Ph.D., Faiez Zannad , MD, Ph.D. y Milton Packer, MD

Las afiliaciones de los autores son las siguientes: el Departamento de Cardiología (CVK) y el Centro de Terapias Regenerativas del Instituto de
Salud de Berlín (BCRT), el sitio asociado del Centro Alemán de Investigación Cardiovascular (DZHK) Berlín, Charité Universitätsmedizin Berlín,
Berlín (SDA), Universitätsklinikum des Saarlandes, Homberg (M. Böhm), RWTH Aachen University, Aachen (NM), Boehringer Ingelheim Pharma,
Biberach (CZ, SS), Boehringer Ingelheim International, Ingelheim (WJ, M. Brueckmann) y la Facultad de Medicina de Mannheim , Universidad de
Heidelberg, Mannheim (M. Brueckmann) - todo en Alemania; el Centro Médico de la Universidad de Mississippi, Jackson (JB); Facultad de
Medicina de la Universidad Nacional y Kapodistrian de Atenas, Atenas (GF); Université de Lorraine, INSERM, Centre d'Investigations Cliniques
Plurithématique 1433 e INSERM Unité 1116, CHRU, F-CRIN INI-CRCT (Ensayos clínicos cardiovasculares y renales) (JPF), y Université de Lorraine,
INSERM INI-CRCT, CHRU (FZ), ambos en Nancy, Francia; el Centro de Investigación y Desarrollo Cardiovascular, Departamento de Cirugía y
Fisiología, Facultad de Medicina de la Universidad de Porto, Porto, Portugal (JPF); Unidade de Insuficiência Cardíaca, Instituto do Coracao,
Hospital das Clinicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo (EB); El Centro Médico de la Universidad de
Maastricht y la Escuela de Enfermedades Cardiovasculares CARIM, ambas en Maastricht, Países Bajos (H.-PB-LR); el Departamento de Medicina
del Hospital Bundang de la Universidad Nacional de Seúl, Seúl, Corea del Sur (D.-JC); Max Superspeciality Hospital, Saket, Nueva Delhi, India (VC);
el Instituto Nacional de Cardiología, Ciudad de México (EC-V.); El Centro de Salud de la Universidad McGill, Montreal (NG) y el Hospital St.
Michael, la Universidad de Toronto, Toronto (SV), ambos en Canadá; Servicio de Cardiología, Fundación Valle del Lili, Universidad Icesi, Cali,
Colombia (JEG-M.); el Departamento de Enfermedades Cardiovasculares, Hospitales Universitarios de Lovaina, Lovaina, Bélgica (SJ); Hospital
General de Massachusetts e Instituto Baim de Investigación Clínica, Boston (JLJ); Hospital Universitario, Santiago de Compostela, España (JRG-J.);
Centro Cardíaco y Vascular, Universidad Semmelweiss, Budapest, Hungría (BM); Victorian Heart Institute, Monash University, Melbourne, VIC,
Australia (SJN); Universidad Católica Argentina, y Asesor Médico en Insuficiencia Cardíaca, Hipertensión Pulmonar y Trasplante Intratorácico en
el FLENI y el Instituto IADT, ambos en Buenos Aires (SVP); Universidad Central de Michigan, Mount Pleasant (ILP); Universidad Médica de
Wroclaw, Wroclaw, Polonia (PP); el Departamento Cardiovascular, División de Cardiología, Hospital Papa Giovanni XXIII, Bergamo (MS) y
Università di Pisa, Pisa (ST), ambos en Italia; Centro Nacional del Corazón de Singapur, Singapur (DS); el Departamento de Cardiología Interna,
St. Ann University Hospital y Masaryk University, Brno, República Checa (JS); la Universidad de Leicester, el Hospital General Glenfield, Leicester
(IS), la Universidad de Glasgow, Glasgow (NS), la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres (SJP) y el Imperial College de Londres (MP),
todos en el Reino Unido ; Universidad de Kyushu, Fukuoka, Japón (HT); la Universidad de Medicina y Farmacia, la Universidad Carol Davila y el
Hospital de Emergencias, Bucarest, Rumania (DV); el Heart Failure Center, Fuwai Hospital, Academia China de Ciencias Médicas y Facultad de
Medicina de la Unión de Pekín, Beijing (JZ); el Centro Médico de Asuntos de Veteranos, Washington, DC (PC); Centro Nacional del Corazón de
Singapur, Duke-Universidad Nacional de Singapur, Singapur (CSPL); Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, CT (JMS); y el Baylor
Heart and Vascular Institute, Dallas (MP).

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